靶向性抗血栓藥物的研究進(jìn)展

孟　梅　李紀(jì)鋼　王海賀（.巴彥淖爾市醫(yī)院　巴彥淖爾　05000 .巴彥淖爾市藥品檢驗(yàn)所　巴彥淖爾　05000）

靶向性抗血栓藥物的研究進(jìn)展

孟梅1李紀(jì)鋼2王海賀1（1.巴彥淖爾市醫(yī)院巴彥淖爾015000 2.巴彥淖爾市藥品檢驗(yàn)所巴彥淖爾015000）

由于血栓栓塞性疾病高發(fā)病率和高致死率，人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究與認(rèn)識(shí)的不斷深入，大量的新型抗血栓藥物不斷涌現(xiàn)。本文通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)，對(duì)目前研究抗血栓藥物的主要靶點(diǎn)凝血酶、Xa因子、血小板GPlIb/IIIa受體和二磷酸腺苷受體及各自的代表藥物進(jìn)行論述，為開發(fā)研究靶向性抗血栓藥物提供理論依據(jù)。

血栓 血栓形成 ADP受體拮抗劑 替格瑞洛

目前，心血管疾病已成為全球死亡和殘疾的主要原因，2008年，全球約有1730萬(wàn)人死于心腦血管疾?。?］。中國(guó)衛(wèi)生部公布的第三次全國(guó)死因調(diào)查結(jié)果顯示，被心腦血管疾病奪走生命的人數(shù)已占22.5%［2］。血栓栓塞性疾病是由各種內(nèi)在和外在因素導(dǎo)致動(dòng)脈和靜脈血管內(nèi)形成血栓或栓塞，并進(jìn)一步導(dǎo)致組織和器官功能受損的病理過(guò)程。它是心腦血管疾病之一，臨床非常常見(jiàn)，也是多種其余心腦血管疾病的病因和并發(fā)癥。血栓一旦形成往往造成不可逆的嚴(yán)重后果，因此，開發(fā)價(jià)格低廉、安全有效的抗血栓藥物現(xiàn)已成為藥物工作者的首要任務(wù)。

1血栓

1.1血栓的定義及分類：血栓（thrombus）是指血液成分在血液流動(dòng)過(guò)程中，在血管或心臟內(nèi)膜表面形成的一種半凝塊狀物質(zhì)［3］。在可變的流體依賴型中，血栓由不溶性纖維蛋白，沉積的血小板，積聚的白細(xì)胞和陷入的紅細(xì)胞等成分組成。

根據(jù)部位和血栓組分的不同，血栓可分為：①白色血栓：發(fā)生于血流速度較快的部位（如動(dòng)脈、心室），主要由血小板組成，纖維素和紅細(xì)胞含量相對(duì)較少；②紅色血栓：發(fā)生在血流極度緩慢或者停止之后，由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成；③混合血栓：常表現(xiàn)為一個(gè)血栓不斷形成的過(guò)程，在二尖瓣狹窄和心房纖維顫動(dòng)時(shí)，左心房?jī)?nèi)形成的血栓就是混合血栓；④透明血栓：主要由纖維素構(gòu)成，這種血栓發(fā)生于微循環(huán)小血管內(nèi)，只能在顯微鏡下見(jiàn)到，故又稱微血栓［4］。

按血管種類可分為動(dòng)脈性、靜脈性及毛細(xì)血管性血栓［4］。

1.2血栓的形成：血栓形成（thrombosis）是指在一定條件下，循環(huán)血液中有形成分在血管內(nèi)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相應(yīng)部位供血障礙的病理過(guò)程［5～6］。

血栓形成是一個(gè)極為復(fù)雜的過(guò)程，根據(jù)其先后發(fā)生的順序，可將血栓的形成分為血管收縮、血小板血栓形成和血液凝固三個(gè)時(shí)相，如圖1所示。

1.3血栓對(duì)機(jī)體的影響［7］：血栓的形成對(duì)破損的血管有阻塞裂口和止血的作用，這是對(duì)機(jī)體有利的一面。在某些病理情況下，如肺結(jié)核空洞壁和慢性消化性潰瘍底部的血管，在病變侵蝕前已形成血栓，避免了因這些血管損傷而造成大出血的可能性。因此，在一定條件下，血栓形成可看作是機(jī)體的一種防御性措施。但多數(shù)情況下血栓形成對(duì)機(jī)體造成不利的影響，主要有：

1.3.1阻塞血管：血栓形成對(duì)機(jī)體的危害主要是阻塞血管，引起血液循環(huán)障礙。其影響的大小，取決于血栓發(fā)生的部位、阻塞血管供血的范圍、阻塞的程度以及能否有效地建立側(cè)枝循環(huán)等因素。如動(dòng)脈血栓引起腦梗死；心冠狀動(dòng)脈血栓引起心肌梗死；血栓閉塞性脈管炎引起患肢的梗死等。靜脈血栓形成易引起局部淤血、水腫、出血，甚至壞死。如腸系膜靜脈血栓可引起腸的出血性梗死等。

1.3.2栓塞：血栓的整體或部分脫落形成栓子，隨血流運(yùn)行可引起栓塞。若栓子內(nèi)含有細(xì)菌，可引起敗血性梗死或膿腫形成。

1.3.3心瓣膜變形：患有風(fēng)濕性內(nèi)膜炎和感染性內(nèi)膜炎時(shí)，心瓣膜上反復(fù)形成的血栓發(fā)生機(jī)化，可使瓣膜增厚變硬、瓣葉之間粘連，造成瓣膜口狹窄；瓣膜增厚、蜷縮，腱索增粗縮短，引起瓣膜關(guān)閉不全。

1.3.4廣泛性出血：血栓引起的出血見(jiàn)于彌漫性血管內(nèi)凝血，微循環(huán)內(nèi)廣泛性透明血栓形成，可引起全身廣泛性出血和休克。

2抗血栓藥物的主要靶點(diǎn)

理論上講，參與血栓形成過(guò)程中的任何一種酶、受體等都可作為抗血栓藥物的作用靶點(diǎn)，但目前研究較多的主要有凝血酶、Xa因子、血小板GPlIb/IIIa受體、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體等。

2.1凝血酶：凝血酶是在19世紀(jì)末期由蘇格蘭的一位生理學(xué)家發(fā)現(xiàn)并命名的，它是機(jī)體凝血系統(tǒng)中的天然成分，是參與凝血過(guò)程各個(gè)環(huán)節(jié)反應(yīng)的關(guān)鍵酶。凝血酶由308個(gè)氨基酸組成，是一個(gè)雙鏈分子，含有A鏈和B鏈，兩鏈間由二硫鍵連接，其中A鏈對(duì)凝血酶整體結(jié)構(gòu)的功能完整性起穩(wěn)定作用，B鏈?zhǔn)瞧浠钚晕稽c(diǎn)所在的部位，同時(shí)包括酶具有的功能結(jié)構(gòu)域［8］。

凝血酶在體內(nèi)以凝血酶原形式存在，在凝血過(guò)程中，凝血酶原復(fù)合物將其激活而轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂薪z氨酸蛋白酶水解活性的凝血酶。凝血酶在血液的凝結(jié)過(guò)程中起著重要作用，故對(duì)其在疾病治療中作用的研究，受到廣泛重視。

2.2 Xa因子：Xa因子是一種胰島素樣的絲氨酸蛋白酶，是其前體X因子的活性蛋白酶，由一條輕鏈和一條重鏈組成，兩條鏈通過(guò)二硫鍵連接［9］。在凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶的過(guò)程中，Xa因子處于連接內(nèi)源性和外源性激活途徑共同通路的中心位置（如圖2所示），故Xa因子抑制劑既能阻斷內(nèi)源性凝血的發(fā)生亦能抑制外源性凝血的發(fā)生。由于在這一過(guò)程中還存在生物信號(hào)的放大，估計(jì)一個(gè)Xa因子抑制劑分子能抑制138個(gè)凝血酶分子的生理效果。此外，使用Xa因子抑制劑比使用凝血酶抑制劑的出血風(fēng)險(xiǎn)小，因此，Xa因子現(xiàn)已成為開發(fā)抗凝血藥的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.3血小板GPlIb/IIIa受體：血小板GPlIb/IIIa受體是一種膜結(jié)合蛋白，是血小板含量最豐富的膜糖蛋白，配體主要是纖維蛋白原、血管性血友病因子，還有玻璃連接蛋白、纖維連接蛋白等［10］。它是纖維蛋白原受體，由α和β兩個(gè)亞單位組成的異二聚體，有激活劑的存在下，血小板活化并導(dǎo)致GPlIb/IIIa受體的空間構(gòu)象發(fā)生變化，以便與纖維蛋白原等結(jié)合，從而誘導(dǎo)血小板發(fā)生聚集［11］。通過(guò)GPIIb/IIIa受體拮抗劑阻斷血小板聚集的最后共同通路，能有效改善ACS患者的心肌缺血，降低心肌梗死發(fā)生率及死亡率，且僅在血小板以及巨噬細(xì)胞譜中發(fā)現(xiàn)GPIIb/IIIa受體，這一特點(diǎn)使其具有特異性治療，減少發(fā)生廣泛的副作用。

2.4 ADP受體：血小板表面有3種嘌呤受體：P2X1、P2Y1和P2Y12。P2X1屬于配體門控通道，它可以被ATP激活，引起細(xì)胞外Ca2+的快速內(nèi)流，使血小板的形狀發(fā)生改變，但其對(duì)血小板的聚集影響相對(duì)較小。P2Y1和P2Y12是兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體，均可被ADP激活，其中P2Y1偶聯(lián)Gq蛋白，激活后，引起血小板形態(tài)改變和可逆的聚合；P2Y12偶聯(lián)Gi蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶，引起持續(xù)的血小板聚集，但不發(fā)生形狀的改變。P2Y1和P2Y12需要同時(shí)激活才能獲得正常ADP誘導(dǎo)的血小板活化和聚集。由于P2Y12只在血小板和腦中表達(dá)，比P2Y1更具有組織選擇性，P2Y12是一個(gè)更具有吸引力的靶點(diǎn)［12］。嘌呤核苷酸受體的作用模式如圖3所示：

3靶向性抗血栓藥物

隨著血栓形成機(jī)制的進(jìn)一步闡明，針對(duì)血栓形成的生化途徑，藥物化學(xué)家開發(fā)了很多抗血栓的藥物，但在眾多的抗血栓藥物中，靶向藥物的開發(fā)是重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

3.1凝血酶抑制劑：目前使用的凝血酶抑制劑主要有間接凝血酶抑制劑和直接凝血酶抑制劑兩類。

3.1.1間接凝血酶抑制劑：間接凝血酶抑制劑主要包括肝素和硫酸軟骨素B。肝素通過(guò)與抗凝血酶結(jié)合而發(fā)揮作用，經(jīng)過(guò)修飾得到的低分子量肝素作為預(yù)防和治療靜脈血栓的藥物已被廣泛使用，由于低分子量肝素具有可預(yù)測(cè)性、不需藥后觀察，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)院外病人，在治療間歇性心絞痛方面具有獨(dú)特的療效。硫酸軟骨素B主要通過(guò)激活肝素輔因子Ⅱ發(fā)揮抗凝作用［14］。

3.1.2直接凝血酶抑制劑：新型的直接凝血酶抑制劑不依賴體內(nèi)的抗凝血酶，直接與凝血酶結(jié)合使其滅活，分為二價(jià)抑制劑和一價(jià)抑制劑。二價(jià)直接凝血酶抑制劑包括水蛭素和水蛭肽，可同時(shí)作用于凝血酶的活性部位和底物識(shí)別部位；一價(jià)直接凝血酶抑制劑為合成的小分子化合物，以阿加曲班為代表，這類藥物只作用于凝血酶的活性部位［15］。代表性的凝血酶直接抑制劑有Bivalirudin、Ximelagatran、Dabigatran Etexilate Capsules。

3.2 Xa因子抑制劑：目前已上市或者已進(jìn)入臨床后期的Xa因子抑制劑有很多，其中具有代表性的包括Fondaparinux、Rivaroxaban、Apixaban和Otamixaban等［16］。

磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux），是賽諾菲和歐加農(nóng)公司合作開發(fā)的一種新型抗血栓藥物，2001年12月通過(guò)FDA認(rèn)證，用于降低骸骨折或骸及膝關(guān)節(jié)置換整形術(shù)后的血塊凝集危險(xiǎn)，是首個(gè)獲準(zhǔn)用于上述手術(shù)的合成抗凝藥物［17］。

利伐沙班（Rivaroxaban），是由拜耳公司和強(qiáng)生公司聯(lián)合開發(fā)的小分子口服抗凝藥，可直接抑制凝血因子X(jué)a，不需血漿輔助因子的參與就可發(fā)揮凝血調(diào)節(jié)作用，且對(duì)凝血過(guò)程中的相關(guān)絲氨酸蛋白酶不產(chǎn)生干擾［18］。2011年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥用于預(yù)防膝或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者深靜脈血栓形成，利伐沙班其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［19］。

阿哌沙班（Apixaban，）是百時(shí)美施貴寶公司和輝瑞公司聯(lián)合研制的抗栓藥，屬于氨基苯并吡唑類化合物，是一種高選擇性、可逆的凝血因子X(jué)a抑制劑，口服有效，臨床前研究和Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示該藥具有較好的抗血栓作用，安全性和耐受性良好［20］。2012年，阿哌沙班作為針對(duì)房顫引發(fā)卒中的抗凝藥物在美國(guó)批準(zhǔn)上市。

奧米沙班（Otamixaban），是由賽諾菲-安萬(wàn)特公司研制的一種直接的Xa因子抑制劑，它起效迅速，半衰期短。臨床研究顯示，與普通的低分子肝素鈉相比，本品不會(huì)增加正在接受非緊急經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者嚴(yán)重或輕度出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前，一項(xiàng)對(duì)本品治療不穩(wěn)定心絞痛療效進(jìn)行評(píng)價(jià)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行［21］。

3.3血小板GPlIb/IIIa受體拮抗劑：血小板GPlIb/IIIa受體拮抗劑目前主要有單克隆抗體Fab片段類、合成肽類和非肽仿生物類。此類藥物尚缺乏大量臨床使用經(jīng)驗(yàn)，使用中需注意最佳給藥策略、區(qū)別藥物相對(duì)效果及安全性和最佳效益監(jiān)測(cè)，還需要觀察其臨床表現(xiàn)。主要有單克隆抗體Fab片段類的阿昔單抗（Abciximab）、合成肽類的依替巴肽（Eptifibatide）及非肽仿生物類的替羅非班（Tirofiban）。

3.4二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑：ADP受體拮抗劑一直是抗血栓藥物開發(fā)的熱點(diǎn)，目前臨床上開發(fā)較多的ADP受體拮抗劑主要有P2Y1受體拮抗劑和P2Y12受體拮抗劑。

3.4.1 P2Y1受體拮抗劑：ADP類似物A2P5P和A3P5P是選擇性的P2Y1受體阻滯劑，但是抑制作用不強(qiáng)，臨床應(yīng)用價(jià)值小，其后又有藥物化學(xué)家開發(fā)了2'-脫氧核糖核苷酸衍生物（MRS系列），如MRS2179、MRS2216等，在體內(nèi)外都有很強(qiáng)的抗血小板聚集作用［22］。

3.4.2 P2Y12受體拮抗劑：根據(jù)受體與抑制劑結(jié)合方式，P2Y12受體抑制劑分為可逆性和不可逆性P2Y12受體抑制劑兩大類：

3.4.2.1不可逆的P2Y12受體拮抗劑：不可逆的P2Y12受體拮抗劑，通常又稱為噻吩吡啶類抗血栓藥，均為前體類口服藥物，對(duì)P2Y12受體起不可逆抑制作用。其代表藥物分別有Ticlopidine、Clopidogrel和Prasugrel等。

噻氯匹定（Ticlopidine），是第一代噻吩吡啶類抗血栓藥，于1978年由法國(guó)賽諾菲（Sanofi）公司開發(fā)，1991年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，商品名為抵克力得，是一種強(qiáng)效的血小板抑制劑，主要用于不能耐受阿司匹林的患者。但近幾年由于其存在明顯的骨髓抑制等副作用，現(xiàn)已基本被其他藥物代替［23］。

氯吡格雷（Clopidogrel），是第二代噻吩吡啶類抗血栓藥，由賽諾菲-安萬(wàn)特公司開發(fā)，1998年率先在美國(guó)上市，商品名為波利維，是全球總銷售額過(guò)百億美元的藥物。但是隨著其市場(chǎng)的擴(kuò)大，氯吡格雷的副作用也逐漸凸顯出來(lái)，氯吡格雷體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化率低，大概只有15%的吸收藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物，個(gè)體用藥差異明顯，起效時(shí)間晚，且可增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)［24］。

普拉格雷（Prasugrel），是第三代噻吩吡啶類抗血栓藥，由日本第一三共制藥公司和禮來(lái)公司聯(lián)合開發(fā)，2009年上市。與噻氯匹定和氯吡格雷相似，它需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性形式才能發(fā)揮作用，但與氯吡格雷相比，活性代謝物產(chǎn)生更快，濃度更高［25］。

3.4.2.2可逆的P2Y12受體拮抗劑：與噻吩吡啶類抗血栓藥相比，可逆的P2Y12受體拮抗劑不需體內(nèi)代謝便可產(chǎn)生活性，它們直接與P2Y12受體可逆性鍵合，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，副作用較?。?6］。代表藥物有替卡格雷（Ticagrelor）、坎格雷洛（Cangrelor）和依諾格雷（Elinogrel）等。

替格瑞洛（Ticagrelor），又名替卡格雷，屬于環(huán)戊三唑并嘧啶類化合物，是由美國(guó)阿斯利康公司研發(fā)并于2011年上市的一種具有選擇性的小分子抗凝血藥，能可逆性地作用于P2Y12受體，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用［27］。它可直接競(jìng)爭(zhēng)抑制P2Y12受體，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝為活性代謝物，可快速發(fā)揮可逆性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板凝集作用。臨床前及二期臨床研究證明與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷相比，替格瑞洛的血小板抑制水平更高［25］。

坎格雷洛（Cangrelor），是一種ATP類似物，由Medicines公司開發(fā)，第一個(gè)通過(guò)靜脈給藥，無(wú)需代謝即可迅速地與P2Y12受體結(jié)合發(fā)揮藥效。STEP-AMI［24］研究發(fā)現(xiàn)，該藥還可以增強(qiáng)組織型纖溶蛋白酶原活化劑的纖溶療效，對(duì)于急性心肌梗死，坎格雷洛與t-PA連用，可以增加血管再通率。

依諾格雷（Elinogrel），屬于喹唑啉酮苯磺酰脲類化合物，由美國(guó)生物技術(shù)公司Portola開發(fā)，2009年授權(quán)諾華公司做該藥的全球市場(chǎng)開發(fā)，是第一個(gè)既可口服又可靜脈給藥的ADP受體拮抗劑，臨床I期和II期試驗(yàn)均顯示依諾格雷口服和靜脈給藥具有良好的耐受性和強(qiáng)大的抗血栓活性［26］。

4展望

目前，由于傳統(tǒng)上的抗血栓藥如阿司匹林存在的突發(fā)血栓事件和出血等不良反應(yīng)，促使人們對(duì)新型抗血栓藥物的研發(fā)，目前研究較多的靶點(diǎn)為凝血酶、Xa因子、血小板GPⅡb/IIIa受體、二磷酸腺苷受體。在臨床治療中，我們應(yīng)當(dāng)針對(duì)患者的具體情況，實(shí)施個(gè)體化的治療方案，選擇適合患者的藥物、隨時(shí)監(jiān)測(cè)藥物療效、觀察對(duì)不同患者不良反應(yīng)、及時(shí)調(diào)整治療方案等。隨著人們對(duì)抗血栓藥物作用機(jī)制靶點(diǎn)的研究，靶向性抗血栓藥物的研究越來(lái)越多，我們期待有更優(yōu)秀的抗血栓藥物涌現(xiàn)，以期在顯著提高抗血栓療效的同時(shí)，顯著減少、減輕或推遲心腦血管疾病和外周血管病變導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

［1］趙鴻萍，蔣宏民，相秉仁.近5年全球在研心血管藥物研發(fā)熱點(diǎn)靶標(biāo)及趨勢(shì)分析［J］.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，43（6）：573-576.

［2］任玉杰，杜成，劉世夢(mèng).新型抗凝血藥合成及應(yīng)用研究［J］.上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，12（4）：274-281.

［3］孫曉慶.抗血栓藥物研究進(jìn)展［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010（26）：241-242.

［4］羅瓊，金紅，譚學(xué)瑞.血栓形成機(jī)制及治療進(jìn)展［J］.J ClinInvest，1996，97（10）：2283-2288.

［5］羅瓊，金紅，譚學(xué)瑞.血栓形成機(jī)制及治療進(jìn)展［J］.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2008（1）：83-85.

［6］武忠弼，楊光華.中華外科病理學(xué)［M］.人民衛(wèi)生出版社，2002.

［7］李甘地，來(lái)茂德.病理學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001.

［8］張智明.凝血酶的研究進(jìn)展［J］.海峽藥學(xué)，2006，18（6）：1-3.

［9］陳鑫，張惠斌，黃文龍，等.Xa因子抑制劑的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010（2）：104-111.

［10］尹晴.血小板糖蛋白Iib/raa受體拮抗劑用于急性冠脈綜合征經(jīng)皮介入治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析［D］.南方醫(yī)科大學(xué)，2010：2-7.

［11］Haas TA，Plow EF．The cytoplasmic domain of a IIbp3，A ternary complex of the integrin a and B subunitsand a divalent cation［J］．J Biol em，1996，271（11）：6017-6026．

［12］楊宏艷，王曉良.抗血小板藥物研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2012，47（4）：250-254.

［13］HECHLER B，GACHET C.P2 receptors and platelet function ［J］.Purinergic signalling，2011，7（3）：293-303.

［14］趙榮樂(lè)，李保衛(wèi).抗凝血藥物研究進(jìn)展［J］.喀什師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，26（3）：45-48.

［15］荊凡波，李祥鵬，孫術(shù)紅，等.直接凝血酶抑制劑的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥業(yè)，2012，21（19）：111-112.

［16］KUBITZA D，HAAS S.Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thromboembolic diseases［J］.2006，451-455.

［17］陳旭華，梁巖，楊艷敏，等.新一代抗血栓藥物——Fondaparinux璜達(dá)肝癸鈉［J］.中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志，2007，7（5）：300-303.

［18］趙焱磊，楊臻崢.抗凝藥Rivaroxaban［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2009，33 （8）：379-382.

［19］楊銀萍，王紅波，馬慶文.利伐沙班的合成工藝改進(jìn)［J］.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2013（1）：26-29.

［20］張浪.抗栓藥Apixaban［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2009（1）：42-44.

［21］楊臻崢.抗凝藥奧米沙班［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2011，8（9）：324-328.

［22］HECHLER B，ECKLY A，OHLMANN P，et al.The P2Y1receptor，necessary but not sufficient to support full ADP-induced platelet aggregation，is not the target of the drug clopidogrel［J］. British journal of haematology，1998，103（3）：858-866.

［23］趙永斌，趙玉林.抗血小板藥物的臨床應(yīng)用［J］.山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，（01）：77-80.

［24］張麗華，杜雪，何培源，等.P2Y12受體拮抗劑最新研究進(jìn)展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（19）：6001-6003.

［25］ANGIOLILLO D J.ADP Receptor Antagonism［J］.American journal of cardiovascular drugs，2007，7（6）：423-432.

［26］GROSS P L，WEITZ J I.New antithrombotic drugs［J］.Clinical Pharmacology&Therapeutics，2009，86（2）：139-146.

［27］周瑩，馮明聲，姚其正.抗血小板藥物研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2012（5）：9-12.

R973

A

1672-8351（2016）08-0104-04