麒麟丸聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療未破裂卵泡黃素化綜合征的療效研究

黃雪坤，馮月枝，黃永漢

（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院 生殖中心，廣東 佛山 528000）

麒麟丸聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療未破裂卵泡黃素化綜合征的療效研究

黃雪坤，馮月枝，黃永漢

（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院 生殖中心，廣東 佛山 528000）

目的觀察麒麟丸聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）治療未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）的臨床療效。方法將門診69例未破裂卵泡黃素化綜合征患者，隨機分為治療組（A組35例）和對照組（B組34例），兩組用HMG注射治療，A組加以口服麒麟丸聯(lián)合治療。觀察比較兩組治療后排卵率、妊娠率和不同時間血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）的差異。結(jié)果兩組排卵率（76.1%vs 59.8%）、妊娠率（40.0%vs 17.6%）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。A組卵泡成熟日血LH和E2值、排卵后1周血P值均顯著高于B組（P＜0.05）。結(jié)論麒麟丸聯(lián)合HMG治療LUFS可明顯提高排卵率和妊娠率。

未破裂卵泡黃素化綜合征；人絕經(jīng)期促性腺激素；麒麟丸；不孕不育

未破裂卵泡黃素化綜合征，又稱卵泡黃素化未破裂綜合征（luteinized unruptured follicle synodrome，LUFS）是指正常月經(jīng)周期或藥物促排卵周期，卵巢有卵泡發(fā)育或優(yōu)勢卵泡，但到排卵期黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）峰后48 h不破裂，卵細胞未排出而黃素化，能分泌相應的雌、孕激素，使效應器官出現(xiàn)一系列類似排卵周期的改變［1］。LUFS是無排卵月經(jīng)的一種特殊類型，屬于卵巢性不孕。正常生育年齡婦女的發(fā)病率為5%～10%，不育婦女中的發(fā)病率為25%～43%，多見于不明原因不孕患者［2］。LUFS的相關病因復雜，大致可分為中樞性內(nèi)分泌紊亂、局部組織學及分泌功能紊亂、局部機械性因素和醫(yī)源性因素，前兩種病因在臨床上最常見，迄今為止其發(fā)病機理尚不清楚［3］。治療LUFS方法眾多，如藥物治療、物理治療、手術(shù)治療和心理治療等。目前，西醫(yī)治療多主張在患者卵泡成熟時注射人絨毛膜促性腺激素（human chorinonic go nadotrophin，HCG）促進排卵［4-5］。近年研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合在LUFS治療方面具有較大優(yōu)勢［6］。本研究中麒麟丸聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）對LUFS患者進行治療，探討麒麟丸聯(lián)合HMG對LUFS患者促進排卵及妊娠率的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年1月-2014年12月在佛山第一人民醫(yī)院生殖中心就診的69例LUFS不孕患者。診斷標準：自月經(jīng)第8天陰道B超監(jiān)測卵泡生長，當卵泡直徑≥18 mm時，尿LH陽性或尿LH陰性，但肌注HCG后48 h沒出現(xiàn)排卵征象，卵泡仍然存在但內(nèi)部出現(xiàn)細小強回聲光點或繼續(xù)增大，診斷為LUFS。B超下LUFS可表現(xiàn)為：①發(fā)育正常的卵泡不破裂而持續(xù)性增大；②包膜逐漸增厚，界限模糊，張力降低；③囊泡內(nèi)由無回聲暗區(qū)逐漸變成少許細弱光點；④直到下次月經(jīng)來潮后囊泡才逐漸萎縮，未見濾泡破裂排卵現(xiàn)象，子宮直腸陷凹無積。納入標準：①臨床上曾連續(xù)≥2個自然周期B超監(jiān)測提示發(fā)生LUFS，未進行任何激素治療；②有生育要求，月經(jīng)第2～4天查血生殖激素水平提示卵巢儲備功能良好的［卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）＜8 u/L；③輸卵管至少一側(cè)通暢，丈夫精液檢查基本正常；④排除高催乳素（Prolactin，PRL）血癥、促排卵藥物、局部障礙（如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢手術(shù)后導致卵巢表面稀疏的膜樣黏連、卵巢炎造成卵巢被皮增厚）等所導致LUFS的患者。卵巢過度刺激綜合征（ovarian hypetimulation syndrome，OHSS）的診斷標準根據(jù)GOLAN等1989年提出的OHSS診斷及分度標準［7］。

1.2分組

按隨機數(shù)字表將患者隨機分成兩組。A組（麒麟丸+HMG）35例，年齡23～40歲，平均（31.1±3.5）歲；不孕年限3～10年，平均（4.0±2.6）年。B組（HMG）34例，年齡24～41歲，平均（31.6±3.4）歲；不孕年限2～10年，平均（3.9±3.0）年。兩組年齡及不孕年限比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3治療方案

于月經(jīng)周期或撤退出血第5天開始，A組口服麒麟丸（太安堂集團，國藥準字Z10930034）6g，3次/d，和肌內(nèi)注射HMG（珠海麗珠集團）75 u/d；B組肌內(nèi)注射HMG 75 u/d。兩組在月經(jīng)周期第8天起行陰道B超監(jiān)測卵泡，根據(jù)卵泡生長調(diào)整用藥劑量，至優(yōu)勢卵泡長至直徑≥18 mm時，肌內(nèi)注射HCG 5 000～10 000 u，繼續(xù)陰道B超監(jiān)測和指導患者圍排卵期同房。如果當月未受孕，則隔1～2個月再進行該方案治療，直到治療療程次數(shù)達到3次。

1.4血激素測定

所有患者分別在月經(jīng)周期的3～5 d（days 3 to 5 of the menstrual cycle，C）、卵泡成熟日（卵泡直徑≥18 mm）（day of follicle maturity，F(xiàn)M）、排卵后1周（a week after ovulation，WO）進行性激素測定，抽空腹靜脈血5ml。采用化學發(fā)光法測定血清中黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）。所用儀器為德國羅氏e601全自動化學發(fā)光儀。

1.5妊娠檢驗

排卵2周后查血HCG＞35 u/L患者為血HCG陽性，判定生化妊娠。排卵4周后B超監(jiān)測，宮內(nèi)見胎囊及原始心管搏動者為臨床妊娠。

1.6統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1排卵率、妊娠率和OHSS發(fā)生率比較

A組排卵率為76.1%（70/92）、妊娠率為40.0% （14/35），B組排卵率為59.8%（58/97）、妊娠率為17.6%（6/34），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 5.734和4.186，P=0.017和0.041），A組排卵率、妊娠率高于B組。兩組無OHSS發(fā)生。見表1。

表1　兩組患者的排卵率、妊娠率比較

2.2血LH、FSH、E2和P水平比較

A組卵泡成熟日血LH為（25.53±9.05）mIU/ml，卵泡成熟日血E2為（341.83±112.53）pg/ml，排卵后1周血P為（15.71±3.39）ng/ml，B組卵泡成熟日血LH為（19.73±7.90）mIU/ml、卵泡成熟日血E2為（289.72±137.96）pg/ml、排卵后1周血P為（11.21± 3.76）ng/ml，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.456、 1.961和2.476，P=0.004、0.036和0.041），A組卵泡成熟日血LH和E2水平、排卵后1周血P水平高于B組。見表2。

表2　兩組患者血LH、FSH、E2和P水平比較 （±s）

表2　兩組患者血LH、FSH、E2和P水平比較 （±s）

組別LH/（mIU/ml）FSH/（mIU/ml）WO A組（n=35）　3.01±0.67　25.53±9.05　2.43±0.51　6.74±2.46　12.13±3.15　6.38±2.06 B組（n=34）　3.12±0.81　19.73±7.90　2.36±0.42　6.46±2.27　11.88±3.37　6.13±2.12 t值　0.032　3.456　1.259　1.381　1.220　0.308 P值　0.975　0.004　0.223　0.183　0.238　0.762 C FM WO C FM組別E2/（pg/ml）P/（ng/ml）WO A組（n=35）　40.18±15.61　341.83±112.53　160.42±59.87　0.36±0.21　1.21±0.62　15.71±3.39 B組（n=34）　38.74±13.20　289.72±137.96　149.39±61.43　0.34±0.16　1.18±0.54　11.21±3.76 t值　0.577　1.961　1.452　1.485　1.599　2.476 P值　0.548　0.036　0.164　0.155　0.127　0.041 C ?FM ?WO ?C ?FM

3　討論

目前LUFS的發(fā)病的確切機制尚不清楚，有學者認為與LUFS患者下丘腦-垂體-卵巢軸的功能失調(diào)，中樞性激素分泌紊亂（如LH分泌不足或異常）、卵巢局部組織學及分泌功能紊亂、局部機械性因素（如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎癥、輸卵管梗阻等）、醫(yī)源性因素（如用CC、HMG促排卵）以及精神心理因素（精神緊張、焦慮不安、反應敏感）等有關［3］。目前，治療LUFS方法很多，但各有優(yōu)缺點。王新民［8］對23例LUFS患者進行婦科檢查機械性擠壓法治療后，只有l(wèi)1例排卵，妊娠2例，妊娠率為8.7%。此法相對安全，痛苦小，無手術(shù)操作，不損傷卵巢組織，易被患者接受。但是部分患者卵泡壁堅韌，尤其肥胖者腹部脂肪偏多，則很難擠破卵泡，所以排卵率和妊娠率低。劉新雄［9］比較不同治療方案對LUFS不孕患者的療效，B超引導下經(jīng)陰道卵泡穿刺術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的妊娠率分別為35.71%和30.0%，顯著高于針灸法的妊娠率（13.64%），認為前兩種方法受孕成功率高，是治療LUFS的有效方法之一。但有學者認為，卵泡穿刺術(shù)為侵入性操作，給患者造成痛苦，同時可能造成創(chuàng)傷感染，增加患者的治療費用［4］。同樣有學者認為，手術(shù)在解決盆腔粘連上往往效果不佳，且手術(shù)又可能引起盆腔或輸卵管粘連，加重不孕，并伴隨全身麻醉和手術(shù)相關危險性，建議對于LUFS的患者，只合并子宮內(nèi)膜異位癥等其他不孕因素時才考慮腹腔鏡治療［10］。目前對LUFS患者藥物治療主要還是以促排卵方案CC/HCG與HMG/HCG為主，而該藥物本身尚可導致LUFS的發(fā)生，促排率高而妊娠率低，容易并發(fā)OHSS等，故其有效性、安全性和應用性受到限制［11］。這可能是由于CC弱的抗雌激素效應使LH峰水平下降，引起顆粒細胞過早黃素化，致卵泡提前黃素化，孕酮過早上升反饋性引起軸調(diào)節(jié)失衡而不能排卵，或由于LH峰低下導致膠原酶及纖維蛋白溶酶活性降低，使卵泡壁溶解能力下降從而影響排卵。而HMG組成成分為FSH和LH，大劑量使用HMG致使LH峰過早出現(xiàn)而導致LUFS。王素榮等［12］研究報道，HMG治療LUFS后的排卵率為52.5%，妊娠率為40.0%。而本研究的結(jié)果顯示，HMG/HCG治療LUFS后的排卵率為59.8%，妊娠率為17.6%，與馬建新等［4］的報道（排卵率為89.29%，妊娠率為20.24%）相似，促排率高而妊娠率低。

中醫(yī)認為，LUFS的發(fā)生以腎虛為主證，同時與肝郁、血瘀、沖任失調(diào)密切相關。腎藏精，生殖發(fā)育，為先天之本；肝藏血，主疏泄，為女子先天。若腎氣（精）虧虛，肝失疏泄，血瘀氣滯，或痰濕蘊阻，沖任虛衰，則男女兩精不能適時相搏，精卵消長出納受阻［3］。李愛萍等［13］在西藥常規(guī)治療基礎上加用補腎活血方治療 LUFS后，其排卵率（92.24%vs 26.76%）及妊娠率（61.67%vs 11.76%）明顯高于單用西藥（P＜0.05）。朱長玲等［14］采用程涇教授自擬的益腎活血排卵湯，同時按不同類型配合相應的HCG 或GnRH+HMG或CC促排卵藥物，結(jié)果65例LUFS致不孕患者排卵率為80.25%，妊娠率為55.38%。甘瑾［15］以自擬補腎活血法加用針刺配合西藥HCG治療腎虛血瘀型LUFS，促排卵療效滿意，升高妊娠率，治療過程中未出現(xiàn)明顯的不良反應以及相關促排卵并發(fā)癥。麒麟丸采用補腎填精、溫和調(diào)經(jīng)、益氣養(yǎng)血之品組方，其主要成份菟絲子、枸杞子、覆盆子等能益腎填精補髓，促進生殖系統(tǒng)發(fā)育；淫羊藿多糖具有類性激素調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌腺軸的作用，可通過提高T合成酶的活性，促進激素的合成；首烏、白芍、桑椹子等有補益肝腎、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。全方溫養(yǎng)先天腎氣、舒肝健脾，并佐以調(diào)和血脈，使精血充足，沖任有養(yǎng)，胎孕有成［16］。周立軍等［17］研究顯示，麒麟丸聯(lián)合使用枸櫞酸氯米芬治療排卵功能障礙不僅可增加枸櫞酸氯米芬的藥效，而且可抑制其不良反應，彌補其高排卵，低妊娠的不足。本研究結(jié)果顯示，麒麟丸聯(lián)合HMG治療LUFS可明顯升高排卵率和妊娠率，改善垂體內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)，提高性激素水平，獲得較單用HMG促排卵更好的效果。單純西醫(yī)或中醫(yī)治療難以取得較好療效，運用中西醫(yī)結(jié)合治療，可使整體與局部調(diào)節(jié)有機結(jié)合起來，標本兼治，形成中西醫(yī)優(yōu)勢互補，防治LUFS的發(fā)生，提高LUFS不孕癥患者的排卵率及臨床妊娠率。

［1］朱娜，談勇.未破裂卵泡黃素化綜合征的中西醫(yī)研究［J］.長春中醫(yī)藥大學學報，2015，31（1）：96-99.

［2］DAL J，VURAL B，CALISKAN E，et al.Power doppler ultrasound studies of ovarian，uterine，and endometrial blood flow in regularly menstruating women with respect to luteal phase defects［J］. Fertil Steril，2005，84（1）：224-227.

［3］王鷺霞，柯毅鳳，林雅菁，等.未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)病機理研究進展［J］.光明中醫(yī)，2013，28（3）：643-645.

［4］馬建新，王旭初，張平，等.電針結(jié)合尿激酶治療未破裂卵泡黃素化綜合征療效研究［J］.河北醫(yī)藥，2013，35（8）：1191-1193.

［5］李婷婷，汪翔，岳超敏，等.宮腔內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素對反復體外受精-胚胎移植失敗患者的治療作用［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7（9）：3862-3865.

［6］林麗娜，常惠，袁杰.中西醫(yī)治療黃素化未破裂卵泡綜合征研究進展［J］.實用中醫(yī)藥雜志，2011，27（9）：640-642.

［7］文仲勇，黃浩，黃懿，等.腹腔鏡全子宮切除兩種術(shù)式的臨床比較［J］.中國微創(chuàng)外科雜志，2008，8（6）：515-516.

［8］王新民.卵泡未破裂黃素化綜合征58例臨床治療［J］.中國生育健康雜志，2010，2l（3）：155-160.

［9］劉新雄.不同治療方案在卵泡未破裂黃素化綜合征患者中的臨床觀察［J］.國學創(chuàng)新，2010，7（3l）：30-31.

［10］陳子江.多囊卵巢綜合征相關病因及臨床研究［J］.生殖醫(yī)學雜志，2007，16（4）：233-234.

［11］王玲，刁軍成，羅娟珍，等.未破裂卵泡黃素化綜合征的中西醫(yī)治療進展［J］.中國中醫(yī)藥咨訊，2011，3（1）：27-28.

［12］王素榮，李輝杰.尿促性素治療未破裂卵泡黃素化綜合征80例療效分析［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（4）：560.

［13］李愛萍，俞淵.中西醫(yī)結(jié)合治療未破裂卵泡黃素化綜合征60例觀察［J］.浙江中醫(yī)雜志，2006，41（9）：539.

［14］朱長玲，程涇，程蕾.未破裂卵泡黃素化綜合征致不孕中西醫(yī)結(jié)合治療臨床觀察［J］.浙江中醫(yī)學院學報，2000，24（6）：23-24.

［15］甘瑾.中西醫(yī)結(jié)合治療未破裂卵泡黃素化綜合征40例 ［J］.湖北中醫(yī)雜志，2011，33（12）：47-48.

［16］周蓉.麒麟丸聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征臨床觀察［J］.中國臨床醫(yī)生雜志，2015，43（3）：75-76.

［17］周立軍，霍素芬，聶艷麗，等.麒麟丸聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療排卵功能障礙30例療效觀察［J］.河北中醫(yī)，2012，34（8）：1183-1184.

（童穎丹 編輯）

Clinical effects of Qilin pills combined with HMG on patients with luteinized unruptured follicle synodrome

Xue-kun Huang，Yue-zhi Feng，Yong-han Huang
（Reproductive Medicine Center，the First People's Hospital of Foshan，F(xiàn)oshan，Guangdong 528000，China）

Objective To study the clinical effects of Qilin pills combined with HMG on patients with luteinized unruptured follicle synodrome（LUFS）.Methods Sixty-nine patients with LUFS were assigned into a trial group（group A，35 cases）and a control group（group B，34 cases）who were treated with Qilin pills combined with HMG and HMG alone，respectively.The ovulation rate，natural pregnancy rate and the levels of serum sex hormones（LH，F(xiàn)SH，E2 and P）of the two groups were compared after treatment.Results The ovulation rates（76.1%vs 59.8%）and natural pregnancy rates（40.0%vs 17.6%）were significant different between the groups A and B after treatment（P＜0.05）.In additional，the levels of LH and E2 on the follicle maturity day，and the level of P in one week after induced ovulation in the group A were obviously higher than those in the group B（P＜0.05）.Conclusions Qilin pills combined with HMG can significantly enhance the ovulation and natural pregnancy rate in patients with LUFS.

luteinized unruptured follicle synodrome；human menopausal gonadotropin；Qilin pill；infertility

R711.6

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.025

1005-8982（2016）09-0114-04

2015-10-26