中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者臨床分離菌的分布及藥敏分析

朱 駿， 周一飛， 白海濤， 萬理萍， 蔡　宇， 姜杰玲， 高彥榮， 蔡　琦， 王　椿

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論 著

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者臨床分離菌的分布及藥敏分析

朱 駿1， 周一飛2， 白海濤1， 萬理萍1， 蔡宇1， 姜杰玲1， 高彥榮1， 蔡琦1， 王椿1

摘要：目的 研究中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者致病細(xì)菌的分布及其耐藥性現(xiàn)狀。方法 回顧性分析 2005年1月—2012年12月上海市第一人民醫(yī)院血液科粒缺伴發(fā)熱患者臨床分離菌的分布及藥敏特點(diǎn)。采用紙片擴(kuò)散法（K-B）進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，并按CLSI 2014年版標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果。結(jié)果 共檢出粒缺伴發(fā)熱患者臨床分離菌355株，其中革蘭陽性菌占29.6%，革蘭陰性菌占70.4%。銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌和溶血葡萄球菌分別排在所有致病菌前6位。不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌占革蘭陰性菌的53.2%。甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）及甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）的檢出率均已達(dá)100%，未檢出對糖肽類和（或）?唑烷酮類耐藥的葡萄球菌和腸球菌。銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的敏感率較低，分別為40.8%和59.2%，對頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢吡肟等的敏感率大于70%。肺炎克雷伯菌對美羅培南和亞胺培南等碳青霉烯類抗生素敏感率達(dá)100%，對頭孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星等的敏感率大于70%。鮑曼不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類抗生素、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星及氨基糖苷類等的敏感率均大于80%。大腸埃希菌對碳青霉烯類仍保持100%敏感，對頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶等的敏感率大于70%。嗜麥芽窄食單胞菌對左氧氟沙星、米諾環(huán)素、頭孢哌酮-舒巴坦、甲氧芐啶-磺胺甲?唑的敏感率均大于90%。結(jié)論 粒缺伴發(fā)熱患者致病菌以革蘭陰性菌為主，腸桿菌科細(xì)菌和不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌常見，耐藥情況較嚴(yán)重。葡萄球菌屬100%甲氧西林耐藥。掌握本地粒缺伴發(fā)熱致病細(xì)菌的分布及藥敏現(xiàn)狀對經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案的選擇有重要的參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞：中性粒細(xì)胞缺乏； 感染； 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測

中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）的患者由于免疫力低下，極易合并細(xì)菌感染，嚴(yán)重的感染是粒缺患者最常見的致死原因。因此粒缺患者一旦出現(xiàn)發(fā)熱等感染征象，即應(yīng)留取可疑感染部位的臨床標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)后盡快予以相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。由于病種分布、治療方案、科室條件等的差異，不同年代、不同國家和地區(qū)其病原菌的分布和耐藥情況亦會(huì)有各自的特點(diǎn)。即使是血液科病房，不同的疾病和不同粒細(xì)胞水平的患者發(fā)生感染的情況也不盡相同。本研究回顧性分析血液科粒缺伴發(fā)熱患者各類臨床標(biāo)本培養(yǎng)分離的細(xì)菌及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，為經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇提供可靠依據(jù)。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1 一般資料 所有的標(biāo)本均來自于2005年1月—2012年12月上海市第一人民醫(yī)院血液科住院的粒缺伴發(fā)熱患者，共分離細(xì)菌355株。

粒缺是指外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）＜0.5×109/L；發(fā)熱指單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1 h。

1.1.2 菌株來源 從粒缺伴發(fā)熱患者的呼吸道分泌物、血液、尿液、傷口分泌物等送檢標(biāo)本中培養(yǎng)分離得到細(xì)菌菌株。剔除同一患者相同感染部位的重復(fù)菌株。

1.2方法

菌株的分離、鑒定及藥敏分析按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行［1］。分離菌株采用CLSI 2014年版推薦的紙片擴(kuò)散法（K-B）進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，質(zhì)控菌為金黃色葡萄球菌（金葡萄）ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎鏈球菌ATCC49619和流感嗜血桿菌ATCC49247，并按CLSI 2014年版標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果［2］。血培養(yǎng)采用雙側(cè)雙瓶法。無中心靜脈插管者，血樣來自不同外周靜脈穿刺部位，有中心靜脈插管者，血樣分別采自導(dǎo)管內(nèi)和外周靜脈。選取2005年1月—2012年12月血液科所有住院患者送檢標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽性的結(jié)果，查閱對應(yīng)患者留取標(biāo)本當(dāng)天外周血的粒細(xì)胞水平及當(dāng)日最高體溫，篩選出屬于粒缺伴發(fā)熱患者的菌株資料，用WHONET 5.6軟件分析菌株的分布及藥敏特點(diǎn)。

2 結(jié)果

標(biāo)本分布

粒缺伴發(fā)熱患者送檢標(biāo)本中所分離的菌株分布為：呼吸道分泌物215株（60.6%）（痰液193株、咽拭子22株），血液91株（25.6%），尿液7株2.0%），傷口分泌物7株（2.0%），體液（胸腹水等）2株（3.4%），其他23株（6.5%）。

2在血液科住院患者細(xì)菌培養(yǎng)陽性送檢標(biāo)本數(shù)據(jù)中，篩選出分離自328例粒缺伴發(fā)熱患者的菌株355株，其特點(diǎn)如下。

2.1臨床分離菌種類

粒缺伴發(fā)熱患者所分離的病原菌株以革蘭陰性菌多見，共250株，占70.4%，革蘭陽性菌共105株占29.6 %。355株細(xì)菌中，排在前6位的分別是銅綠假單胞菌（13.8%）、肺炎克雷伯菌（13.2%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（9.3%）、大腸埃希菌（9.3%）、嗜麥芽窄食單胞菌（7.9%）和溶血葡萄球菌（7.3%）。革蘭陽性菌以凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌屬為主，分別占革蘭陽性菌的45.7%和37.1%。革蘭陰性菌以不發(fā)酵革蘭陰性桿菌及腸桿菌科細(xì)菌為主，分別占革蘭陰性菌的53.2%和43.2%。致病菌株的具體分布見表1。

在開展社會(huì)保險(xiǎn)登記戶和稅務(wù)登記戶的戶籍對應(yīng)關(guān)聯(lián)過程中，一些困難企業(yè)、破產(chǎn)企業(yè)和已注銷企業(yè)仍有職工繳交社會(huì)保險(xiǎn)費(fèi)，在社保戶籍中作為有效戶籍，而稅務(wù)機(jī)關(guān)在“金稅三期”系統(tǒng)已作非正常戶或注銷戶處理。同時(shí)，存在同一個(gè)單位有多個(gè)社保繳交戶名的情況，如機(jī)關(guān)單位有公務(wù)員、事業(yè)編、聘用人員3個(gè)戶名，企業(yè)有職工、退休及內(nèi)退職工2個(gè)戶名，必須把稅務(wù)戶籍進(jìn)行分拆才能滿足征收要求。由于戶籍定義的不同，稅務(wù)戶籍與社保戶籍無法對應(yīng)或一一關(guān)聯(lián)，戶籍管理難度加大。

表1　粒缺伴發(fā)熱患者中分離的主要革蘭陽性菌和革蘭陰性菌Table 1 The main bacterial species isolated from febrile neutropenic patients

2.3臨床分離菌的分布

從粒缺伴發(fā)熱患者呼吸道分泌物標(biāo)本中分離的215株菌株以革蘭陰性菌為主，最常見的依次為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、糞腸球菌等。血液標(biāo)本中分離的91株菌株亦以革蘭陰性菌多見，最常見的為凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等，見表2。

2.4常見分離菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率

2.4.1 常見革蘭陽性菌 粒缺伴發(fā)熱患者所分離出的6株金葡菌和48株凝固酶陰性葡萄球菌均為甲氧西林耐藥菌株。葡萄球菌屬對青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗菌藥物均100%耐藥，見表3。腸球菌屬亦為多藥耐藥，糞腸球菌對青霉素類、利福平、左氧氟沙星、慶大霉素等抗菌藥物的耐藥率在33.3%～71.4%，屎腸球菌耐藥率更高，對青霉素類、利福平、左氧氟沙星等抗菌藥物的耐藥率已達(dá)100%，見表3。本研究中未發(fā)現(xiàn)耐糖肽類和唑烷酮類抗菌藥物的革蘭陽性菌株。

2.4.2 常見革蘭陰性菌 所分離的銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的敏感率較低，分別為40.8%和59.2%，對阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等的敏感率在75%以上；肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南保持100%敏感率，對阿米卡星和頭孢哌酮-舒巴坦的敏感率在85%以上，對喹諾酮類、頭孢菌素等抗菌藥物敏感率多在43%～73%。鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南、美羅培南、慶大霉素、阿米卡星、頭孢他啶、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮-舒巴坦、氨芐西林-舒巴坦等抗菌藥物敏感率較高，達(dá)80%以上。大腸埃希菌對亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類藥物保持100%敏感率，對頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶較敏感，敏感率在70%以上。嗜麥芽窄食單胞菌對米諾環(huán)素、左氧氟沙星、頭孢哌酮-舒巴坦、甲氧芐啶-磺胺甲唑等藥物的敏感率＞90%。常見革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的敏感率和耐藥率見表4。

表2　粒缺伴發(fā)熱患者常見標(biāo)本中分離的主要細(xì)菌Table 2 The main bacterial species in febrile neutropenic patients by specimen

表3　常見革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 3 Susceptibility of common gram-positive cocci to antimicrobial agents

表4　常見革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 4 Susceptibility of common gram-negative bacilli to antimicrobial agents

表4?。ɡm(xù)）Table 4 （continued）

3　討論

造血系統(tǒng)疾病的患者，由于疾病本身或化療等原因，常會(huì)出現(xiàn)粒缺相關(guān)的感染，這類感染常發(fā)生快，進(jìn)展迅速，其相關(guān)病死率可達(dá)到11%［3］。粒缺患者感染的初期多為細(xì)菌感染，感染的癥狀和體征常無特異性，發(fā)熱常是唯一的感染征象，但由于這類感染一旦不能得到有效控制，治療將會(huì)非常棘手。因此，血液科醫(yī)師越來越重視感染的防治，已有諸多報(bào)道總結(jié)血液科住院患者或血液腫瘤患者伴發(fā)感染時(shí)的致病菌分布及耐藥情況。目前，我國的粒缺伴發(fā)熱的抗感染指南多參照國內(nèi)血液科病房（包括粒缺和非粒缺患者）的病原菌流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)和歐美國家的相關(guān)指南、文獻(xiàn)，而缺乏本地區(qū)粒缺伴發(fā)熱患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究在血液科病房住院患者伴發(fā)感染時(shí)的病原微生物學(xué)資料中篩選出粒缺伴發(fā)熱患者的結(jié)果，能更真實(shí)地反映這部分患者中分離細(xì)菌的流行病學(xué)現(xiàn)狀。

本研究顯示，粒缺伴發(fā)熱患者中分離細(xì)菌主要來自呼吸道分泌物和血液，細(xì)菌的分布以革蘭陰性菌較為多見，占70.4%。國外各研究報(bào)道中粒缺伴發(fā)熱患者革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的構(gòu)成比不一，革蘭陽性菌所占比例22.0%～53.2%［4-8］，本次研究結(jié)果與我們之前報(bào)道的血液科病房革蘭陽性菌超過50%的情況也不盡相同［9］。本研究提示，在粒缺伴發(fā)熱患者中革蘭陰性菌仍然是主要的分離菌。

革蘭陰性菌中常見的是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌等，不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌占53.2%，其中銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌分別占革蘭陰性菌的19.6%、13.2%、11.2%。CHINET監(jiān)測網(wǎng)2013年度耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)主要地區(qū)16所教學(xué)醫(yī)院臨床分離菌中不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌占革蘭陰性菌的36.6%，其中銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌分別占革蘭陰性菌的13.4%、16.4%、4.0%［10］。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（Mohnarin）2011—2012年耐藥監(jiān)測報(bào)告中不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌占革蘭陰性菌的36.8%，銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌分別占革蘭陰性菌的15.9%、15.4%、3.8%［11］?？梢姡Ｈ被颊咧蟹蛛x的不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的比例，尤其是嗜麥芽窄食單胞菌的比例，高于普通感染患者，其原因可能為粒缺患者細(xì)胞免疫功能低下、黏膜屏障破壞、碳青霉烯類抗生素的壓力性篩選作用等，使得不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌成為了重要的病原菌。

銅綠假單胞菌是粒缺患者最常見的感染病原菌，主要來自于呼吸道分泌物。藥敏分析顯示其對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為59.2%和33.3%，明顯高于CHINET 2013年度耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)中27.1%和25.1%的耐藥率［10］，阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等可以作為經(jīng)驗(yàn)性用藥的選擇。鮑曼不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類、氨基糖苷類、頭孢他啶、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮-舒巴坦、氨芐西林-舒巴坦等抗菌藥物敏感率較高，達(dá)80%以上，與普通感染患者的整體監(jiān)測相比，其對大多抗菌藥物的耐藥率更低［11-12］。嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類天然耐藥，但對米諾環(huán)素、左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦、甲氧芐啶-磺胺甲唑等有較高的敏感率與整體藥敏監(jiān)測結(jié)果類似［10-11］。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌對碳青霉烯類藥物保持高度敏感。大腸埃希菌是血流感染最常見革蘭陰性病原菌，有學(xué)者認(rèn)為，免疫缺陷患者胃腸道黏膜的損傷是導(dǎo)致腸桿菌科細(xì)菌血流感染的重要因素［12-13［10-11］。-，］。

革蘭陽性菌占分離細(xì)菌的29.6%，分布以凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌屬為主，是粒缺患者血流感染較常見的病原菌。腸球菌屬占呼吸道分泌物分離菌的6.5%，一般認(rèn)為痰液及咽拭子中分離的腸球菌屬于污染菌或定植菌。但在免疫缺陷患者中，即使呼吸道定植的腸球菌仍有導(dǎo)致肺部感染的可能性，因此本文仍將這部分腸球菌納入分析。藥敏分析提示粒缺伴發(fā)熱患者M(jìn)RSA和MRCNS的檢出率已高達(dá)100%，明顯高于國內(nèi)普通感染患者45.2%和73.5% 的檢出率［10］。腸球菌屬亦表現(xiàn)為多藥耐藥，但未檢測出對糖肽類和唑烷酮類抗菌藥物耐藥的革蘭陽性菌。

由上分析可見，粒缺伴發(fā)熱患者初始的經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)重點(diǎn)覆蓋銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌等常見革蘭陰性菌，碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭孢他啶、頭孢吡肟等可以作為首選。當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類藥物的患者感染仍進(jìn)展，但又未獲得病原學(xué)證據(jù)時(shí)，需考慮到銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌等不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌感染的可能，可將抗感染藥物調(diào)整為頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦，或聯(lián)用氨基糖苷類、氟喹諾酮類等對不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌較敏感的藥物。若初始經(jīng)驗(yàn)性選擇β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭孢他啶、頭孢吡肟等藥物療效欠佳，需考慮多藥耐藥的腸桿菌科細(xì)菌感染的可能，可調(diào)整抗感染藥物為碳青霉烯類。粒缺伴發(fā)熱患者有革蘭陽性菌用藥指征時(shí)，可將萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物之一。

粒缺伴感染患者病原菌的分布和耐藥性有其自身的特點(diǎn)，監(jiān)測細(xì)菌流行病學(xué)的資料對合理應(yīng)用抗生素、降低患者的病死率、改善患者預(yù)后有著重要的意義。

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2.蘇州市立醫(yī)院血液科。

中圖分類號：R378

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1009-7708（2016）03-0241-06

DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.03.001

收稿日期：2015-04-24 修回日期：2015-11-30

作者單位：1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科，上海200080；

作者簡介：朱駿（1978—），男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事惡性血液病的臨床診治。

通信作者：王椿，E-mail：wangchun2@medmail.com.cn。

Bacterial species and antimicrobial susceptibility profle of pathogens in febrile neutropenic patients

ZHU Jun， ZHOU Yifei， BAI Haitao， WAN Liping， CAI Yu， JIANG Jieling， GAO Yanrong， CAI Qi， WANG Chun.
（Department of Hematology， Shanghai General Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080，China）

Abstract:Objective To examine the distribution of bacterial species and antimicrobial susceptibility profile of pathogens in febrile neutropenic patients. Methods A total of 355 bacterial strains were isolated from febrile neutropenic patients in Shanghai General Hospital from January 2005 to December 2012. Antimicrobial susceptibility testing was done by Kirby-Bauer method. The susceptibility testing results were analyzed according to CLSI 2014 breakpoints. Results Gram-negative bacteria accounted for 70.4% of the 355 isolates， while gram-positive organisms accounted for 29.6%. The most common bacterial species were Pseudomonas aeruginosa， Klebsiella pneumoniae，Acinetobacter baumannii， Escherichia coli， Stenotrophomonas maltophilia and Staphylococcus haemolyticus. Nonfermentative bacteria accounted for 53.2% of all the gramnegative bacterial isolates. All the Enterococcus andStaphylococcus isolates were susceptible to linezolid， vancomycin and teicoplanin. All the Staphylococcus strains were resistant to methicillin. P. aeruginosa isolates were relatively more susceptible to cefoperazone-sulbactam， piperacillin-tazobactam and cefepime （＞70%） than imipenem （40.8%） and meropenem （59.2%）. All the K. pneumoniae isolates were susceptible to imipenem and meropenem and more than 70% of the isolates were susceptible to cefoperazone-sulbactam， amikacin. More than 80% of the A. baumannii isolates were susceptible to carbapenems， cefoperazone-sulbactam， amikacin， ciprofoxacin and aminoglycosides. All the E. coli isolates were susceptible to carbapenems and more than 70% were susceptible to cefoperazone-sulbactam and ceftazidime. More than 90% of the S. maltophilia strains were sensitive to levofoxacin， minocycline， cefoperazone-sulbactam and trimethoprimsulfamethoxazole. Conclusions Our data suggest that gram-negative bacteria， especially Enterobacteriaceae and non-fermentative bacteria， are still the primary pathogens in febrile neutropenic patients. Antimicrobial resistant strains are prevalent. Such data of bacterial species and antimicrobial susceptibility profle of pathogens in febrile neutropenic patients are useful for empirical antimicrobial therapy of such infections.

Key words:febrile neutropenia； infection； bacterial resistance