唑來膦酸治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的臨床效果和生活質(zhì)量調(diào)查

王軍 李旭 邊磊 王立國 杜張珍 白希壯

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院運動醫(yī)學(xué)關(guān)節(jié)外科，沈陽 110001

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征、導(dǎo)致骨脆性增加、容易發(fā)生骨折的一種全身性代謝性骨病。主要罹患于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年男性[1]。女性絕經(jīng)后前10年骨量丟失最嚴(yán)重，尤其在絕經(jīng)后3～5年期間骨量丟失更顯著。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMO)是一種與衰老有關(guān)的常見病，臨床上主要變現(xiàn)為腰背疼痛、身長縮短、駝背、脆性骨折及呼吸功能下降等。由于絕經(jīng)后女性患者體內(nèi)雌激素缺乏導(dǎo)致骨量減少及骨微組織結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致骨的脆性增加，使患者易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼變形、出現(xiàn)的合并癥等嚴(yán)重地影響老年人的身體健康和生活質(zhì)量，甚至使患者的壽命縮短。目前治療骨質(zhì)疏松的藥物中大部分都是抑制骨吸收的藥物，雙磷酸鹽類藥物的應(yīng)用越來越廣泛[2]，唑來磷酸(密固達(dá))作為含咪唑環(huán)的第三代雙磷酸鹽藥物是臨床應(yīng)用中具有強(qiáng)效的骨組織結(jié)合能力及抗骨吸收藥物，被用于骨質(zhì)疏松癥的治療[3]。筆者對2012年9月至2015年1月在我院骨科門診診治的20例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的相關(guān)資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：選取我院骨科門診自2012年9月至2015年1月就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者共20例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷明確的絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少有一部位骨密度低于同性別峰值骨量-2.5標(biāo)準(zhǔn)差或以上，或參照中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會(Osteoporosis Committee of China Gerontological Society，OCCGS)骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，低于峰值骨量-2.0標(biāo)準(zhǔn)差或骨量下降25%。(2)至少長期接受鈣劑+維生素 D 治療。(3)不愿或不能接受口服雙磷酸鹽治療。(4)血鈣正常(2.17～2.57 mmol/L)及腎功能正常(Cr=45～84 mmol/L)。(5)患者本人及家屬知情同意。(6)臨床表現(xiàn)骨質(zhì)疏松骨痛，伴日常活動受限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對雙膦酸鹽或藥品成分中任何一種輔料過敏。(2)高鈣血癥患者(<2.1 mmol/L)。(3)患者有高血鈣，腎功能不全者。(4)除骨質(zhì)疏松外的其他代謝性骨病。(5)不提供知情同意。

1.1.2基線情況：20例患者年齡(69.1±9.032)歲，絕經(jīng)年齡(51.15±2.996)歲，身高(151.6±7.776)cm，體重(53.075±9.183)kg，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為(23.086±3.723)kg/m2。其中手腕部骨折1例，腰椎壓縮骨折3例，未見明顯異常者16例。20例患者全部獲得隨訪。

1.2 方法

藥品為唑來膦酸注射液，商品名：密固達(dá)，諾華公司生產(chǎn)，規(guī)格(100 ml∶5 mg)瓶，無色澄明液體。治療方案：(1)給藥前適當(dāng)補(bǔ)水，特別是接受利尿劑患者；(2)讓患者自備樂松；(3)唑來膦酸注射液5 mg靜脈滴注一次，流速每分鐘50滴，維持輸注速度恒定，30 min滴完；(4)每日口服碳酸鈣D3片(calcium carbonate and vitamin D3 tablets，商品名：鈣爾奇D，每片含鈣600 mg和維生素D3 125IU，惠氏制藥有限公司)，每日一片，連續(xù)一年；(5)觀察體溫、小便量；(6)治療后2周～1年隨訪。

1.3 試驗觀察

1.3.1一般情況：收集所有患者年齡、絕經(jīng)年齡、身高、體重和BMI。

1.3.2骨密度治療前后比較：采用MEDI LINK雙能 X 線骨密度儀，測量L1-4和全髖關(guān)節(jié)骨密度。測定所有的樣本治療前BMD值，并在治療后6個月、12個月再分別測定其骨密度值，分析治療前后骨密度變化情況。

1.3.3骨代謝相關(guān)指標(biāo)治療前后比較：治療前及治療后3個月、6個月、12個月血鈣(Ca)、血磷(P)、β-CTX、I型原膠原氨基端前肽(PINP)等骨代謝指標(biāo)，比較治療前后差異。

1.3.4評估VAS疼痛指數(shù)：治療前、治療后2周、2個月、7個月、1年評估VAS疼痛指數(shù)評價骨痛改善情況。

1.3.5FRAX系統(tǒng)：FRAX聯(lián)合骨密度可對老年患者的骨折風(fēng)險進(jìn)行個體化評估，計算出未來10年內(nèi)主要部位骨折概率[4-7]。采用FRAX評分工具來評估治療前未來10年內(nèi)全身部位及髖部骨折概率值。

1.3.6健康狀況問卷調(diào)查(SF-36)：包括8個領(lǐng)域，36個項目，分別為生理功能(physical functioning，PF)、生理職能(role physical，RP)、軀體疼痛(bodily pain，BP)、總體健康(general health，GH)、精力(vitality，VT)、社會職能(social functioning，SF)、情感職能(role emotional，RE)、心理健康(mental health，MH)。其中BP、RP、PF主要針對體力方面，MH、RE、SF的研究內(nèi)容主要針對精神方面，而VT和GH同時包括精神和體力方面。依據(jù)Hays的科學(xué)計分法對不同領(lǐng)域進(jìn)行評分及計算[8]。患者依據(jù)自身情況填寫，最終計算出每位患者治療前后各維度得分值及生理總評分(physical component summary，PCS)和心理總評分(mental component summary，MCS)。比較用藥前后各維度變化以及PCS、MCS的差異。

1.4 統(tǒng)計處理

用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對結(jié)果進(jìn)行處理，計量資料以平均值標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療前后采用配對t檢驗比較，以P<0.05為差異有顯著意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者BMD的比較

治療后6個月，腰椎和左側(cè)全髖部位的BMD均較治療前有所提高，但P>0.05，治療12個月后，腰椎和左側(cè)全髖部位的BMD均較治療前有顯著性提高(P<0.05)。且有2名已注射2年的患者24個月后，腰椎、髖關(guān)節(jié)BMD仍有所提高?？傮w上，治療1年后各部位BMD均較治療前顯著提高(P<0.05)，見表1。

表1 不同部位治療前后骨密度T值的變化(n=20)Table 1 Comparison of BMD T value in different parts before and after the treatment (n=20)

注：與治療前相比，經(jīng)t檢驗，治療后6個月P>0.05，治療后12個月P<0.05

2.2 治療前后患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)的比較

治療后3個月，骨代謝相關(guān)指標(biāo)較治療前顯著下降，治療后6個月、12個月骨代謝相關(guān)指標(biāo)均保持在較低水平，與治療前相比無明顯下降，見表2。

表2 不同用藥時間患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of the bone metabolism related indexes in patients with different medication time

注：與治療前相比，治療后3個月、6個月、12個月，β-CTX、T-PINP的P值<0.05；Ca、Cr無明顯變化

2.3 治療前后患者VAS疼痛指數(shù)的變化比較

VAS疼痛評分標(biāo)準(zhǔn)(0～10)，0分：無痛；<3分，患者可忍受的輕微疼痛；4～6分患者疼痛并且患者睡眠受到影響，但尚可忍受；7～10分：患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍。治療后評分，評分減少≥4分為效果顯著；評分結(jié)果減少2～3分為有效；減少<2分甚至出現(xiàn)增加為無效；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。20例患者經(jīng)治療后VAS疼痛指數(shù)均得到改善，在第2周時患者VAS疼痛指數(shù)較前有明顯降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 治療前后FRAX評分的變化比較(表4)

2.5 治療前后SF-36生活質(zhì)量調(diào)查(見表5)

表3 治療前后患者VAS疼痛指數(shù)變化Table 3 The changes of VAS index in patients before and after the treatment

注：與治療前比較，△P<0.05

表4 不同年齡段FRAX數(shù)據(jù)分析結(jié)果Table 4 The analysis of FRAX in different age division

表5 治療前后SF-36得分情況Table 5 Comparison of the SF-36 scores before and after the treatment

注：與治療前相比，經(jīng)t檢驗，P<0.05

3 討論

骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重危害老年人健康，影響患者生活質(zhì)量，其嚴(yán)重性僅次于心血管疾病，在我國老年人群中發(fā)病率與日俱增[9]，據(jù)估算我國在50歲以上人群中約有6900萬患有OP，尤其是絕經(jīng)后女性，由于雌激素降低而導(dǎo)致的骨折嚴(yán)重威脅著PMO的生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥是一種長期的慢性疾病，需要長期治療[10]，通過長期治療可以增強(qiáng)骨密度，降低全身骨折風(fēng)險概率。第三代唑來膦酸鹽具有強(qiáng)大的抗骨吸收作用[11]，唑來膦酸主要適應(yīng)癥是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，2012年法國國家衛(wèi)生管理局制定的藥物治療骨質(zhì)疏松癥指南中將唑來膦酸鹽作為骨質(zhì)疏松的首選藥物[12]，它可迅速降低骨重建標(biāo)志物，提高骨密度，并能降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨折和輕微暴力所致的髖部骨折的風(fēng)險[13]，從而提高PMO患者的生活質(zhì)量。

本研究采用DXA檢測骨密度，DXA不僅可用于骨質(zhì)疏松的診斷，還可用于疾病的隨訪及療效的評價，故用唑來膦酸干擾治療后建議患者半年復(fù)查一次，骨代謝生化指標(biāo)3個月復(fù)查一次。

本研究中，治療6個月后腰椎和全髖關(guān)節(jié)骨密度值有所增加，但P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12個月后腰椎和全髖關(guān)節(jié)骨密度值顯著增加，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而且有2名已注射2年的患者其腰椎、髖關(guān)節(jié)骨密度仍有所增高，這可能與骨代謝周期時間較長，需要藥物長期治療才能發(fā)揮更強(qiáng)的藥物作用有關(guān)[14]。

骨標(biāo)志物可反映全身性的骨代謝變化，國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)推薦使用骨標(biāo)志物作為監(jiān)測和隨訪的指標(biāo)，且目前被IOF PINP檢測適用于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的患者和Paget’s骨病患者的療效評估，β-ctx檢測適用于絕經(jīng)后婦女和骨量減少個體抗骨重吸收治療。本研究中，β-ctx、PINP均在治療后3個月明顯下降，隨后在治療6個月和12個月后均穩(wěn)定在降低水平，這一結(jié)果與婁振凱等人的研究結(jié)果一致[15]。這些均說明唑來膦酸鈉在3～6個月能反映療效和患者治療依從性，并在降低骨轉(zhuǎn)化作用較快且持續(xù)穩(wěn)定，并能使骨轉(zhuǎn)換維持在絕經(jīng)后正常范圍內(nèi)[15]。用藥前后血鈣、肌酐均無明顯變化，提示一年一次注射唑來膦酸5mg可完全耐受，且無長期毒性[15]。

因DXA檢查采用T值進(jìn)行診斷，而國內(nèi)目前使用的DXA儀以進(jìn)口產(chǎn)品為主，故因為每個廠家所設(shè)定的參考數(shù)據(jù)庫不同，得出的T值也有所不同。再者，因被測部位骨折、骨外組織鈣化、位置旋轉(zhuǎn)和骨質(zhì)增生，DXA所測量的面積骨密度也有所不同，尤其是老年骨質(zhì)疏松患者。因FRAX將骨密度、年齡、身高、體重和骨質(zhì)疏松危險因子等系數(shù)綜合考慮在內(nèi)，又鑒于上述DXA的局限性，國際專家提出了骨折風(fēng)險評價(FRAX)方法。

本研究引用FRAX聯(lián)合應(yīng)用骨密度一起評估，能有效評估哪些患者真正需要進(jìn)行骨質(zhì)疏松干預(yù)治療。該評價軟件能夠有效預(yù)測未來10年發(fā)生主要部位骨質(zhì)疏松骨折概率，本研究隨訪期間沒有患者再次發(fā)生骨折，值得臨床推廣。

SF-36量表是目前國際上最為常用的生活質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化測量工具之一，包括8個維度，36項條目，對精神健康和軀體健康兩方面進(jìn)行綜合測量[16]，國際通用的研究生存質(zhì)量的SF-36量表全面概括了生理、心理、功能及主觀感受等方面的健康概念。早在2000年邵敏等[17]應(yīng)用SF-36量表調(diào)查研究后就認(rèn)為，SF-36量表用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者生存質(zhì)量的調(diào)查研究有一定可信度。因此，SF-36量表可用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的生存質(zhì)量評估。

SF-36量表顯示，用藥后各維度得分及PCS和MCS較用藥前均有所提高，尤其是用藥后12個月得分顯著提高。因部分患者對疾病的認(rèn)識水平較低，且因骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)給患者帶來了巨大的生理和心理壓力，包括抑郁、憂郁、焦慮、恐懼等，一年一次注射唑來膦酸5 mg，患者軀體、心理、經(jīng)濟(jì)和社會功能多方面都明顯改善，顯著提高了PMO患者生活質(zhì)量。

本研究證明，唑來膦酸治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥，能有效改善患者的疼痛，增加骨密度,改善骨代謝相關(guān)指標(biāo)。用FRAX評分聯(lián)合應(yīng)用骨密度一起評估骨質(zhì)疏松癥干預(yù)治療，且有效預(yù)測未來10年發(fā)生主要部位骨質(zhì)疏松骨折概率，有效改善PMO患者的生活質(zhì)量。唑來膦酸5 mg一年一次靜脈注射，治療PMO是一種很好的方法，但長期臨床療效有待進(jìn)一步研究。