金天格膠囊配合依降鈣素治療膝骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥的臨床療效觀(guān)察

朱君蓮 宋鵬程

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，蘭州 730020

膝骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種常見(jiàn)的以關(guān)節(jié)軟骨的破壞為主的退行性關(guān)節(jié)疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有癥狀的KOA患者中，55～64歲占13%，65～74歲達(dá)17%以上[1]。流行病調(diào)查顯示，中國(guó)60歲以上者膝關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高達(dá)42.8%，其中女性明顯多于男性[2]，男女比例大約1:2。該病的發(fā)病原因不明確，發(fā)病機(jī)制主要是在力學(xué)和生物力學(xué)因素共同作用下導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、軟骨下骨三者降解和合成的正常偶聯(lián)失衡的結(jié)果，導(dǎo)致周?chē)能浌墙M織受到超生理的壓應(yīng)力，繼發(fā)關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)囊攣縮、關(guān)節(jié)間隙狹窄，進(jìn)而引起患者關(guān)節(jié)的疼痛及功能障礙[3-5]，因此骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究具有重要意義，而WOMAC患者結(jié)果問(wèn)卷調(diào)查是骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)治療療效評(píng)定的國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn)，其中文版本的可信度已經(jīng)證實(shí)[6]，Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分也是評(píng)定膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度的一種可行方法。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種以全身性的骨量骨密度損失及骨組織的微觀(guān)結(jié)構(gòu)退化為特征，并引起骨的脆性增加、骨的強(qiáng)度降低，骨折的危險(xiǎn)性增加的疾病。長(zhǎng)期在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，膝骨性關(guān)節(jié)炎患者往往伴有不同程度的骨質(zhì)疏松，本研究通過(guò)回顧性研究甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院宋氏正骨科自2012年12月-2013年5月門(mén)診就診的膝骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者90例，給予金天格膠囊配合依降鈣素治療，采用WOMAC量表和患者疼痛時(shí)間緩解及功能恢復(fù)情況的評(píng)估臨床療效，為中西藥結(jié)合治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥提供臨床理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組90例患者均為甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院宋氏正骨科自2012年12月-2013年5月門(mén)診就診的膝骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者，女65例，男25例，年齡50～75歲，平均68.63歲，病程最短2月，最長(zhǎng)15年，平均24.5個(gè)月，病歷按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組45例，對(duì)照組45例，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1膝骨性骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》(2007年版)[7]。(1)近1 個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；(2)X線(xiàn)片(站立或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和(或)囊性變，關(guān)節(jié)緣骨贅形成；(3)關(guān)節(jié)液(至少2次)清亮、黏稠，WBC<2000個(gè)/ml；(4)年齡≥40歲；(5)晨僵≤30 min；(6)活動(dòng)時(shí)有骨擦音(感)。綜合臨床、實(shí)驗(yàn)室及X線(xiàn)檢查，符合(1)+(2)條或(1)+(3)+(5)+(6)條或(1)+(4)+(5)+(6)條，可診斷KOA。

1.2.2骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：按劉忠厚[8]分組方法，腰椎T-score值在-2以上為輕度組，T-score值在-2～-2.99為中度組，T-score值在-3以下為重度組。按照國(guó)際骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)分組，T-score值在-1～-2.5為骨量減少組，T-score值≤-2.5為骨質(zhì)疏松組，見(jiàn)表1。

表1 臨床骨質(zhì)疏松病例分組情況Table 1 Group of clinical patients with osteoporosis

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

以下各項(xiàng)全部具備者可納入本實(shí)驗(yàn)。(1)符合膝關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)對(duì)本研究意義有正確認(rèn)識(shí)，對(duì)研究人員的觀(guān)察和評(píng)價(jià)有良好的依從性；(3)根據(jù)各期臨床試驗(yàn)?zāi)康囊约氨静√攸c(diǎn)，確定臨床病人年齡在50～75歲；(4)簽署知情同意書(shū)，接受隨訪(fǎng)者；(5)就診時(shí)1周內(nèi)未服用其他相關(guān)治療藥物或采用相關(guān)治療方法者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；(2)合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病以及精神病患者；(3)有關(guān)節(jié)創(chuàng)傷史、體重指數(shù)大于30者；(4)3個(gè)月內(nèi)激素治療者；(5)正在接受可能影響本研究效應(yīng)指標(biāo)觀(guān)測(cè)的其他相關(guān)治療患者；(6)不愿加入本試驗(yàn)、中途退出或失訪(fǎng)者；(7)同時(shí)患有骨結(jié)核、骨腫瘤、以及對(duì)金天格膠囊或依降鈣素注射液過(guò)敏者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效，或資料不全影響療效或安全性判斷者；(2)由于其他疾病中斷試驗(yàn)者；(3)隨訪(fǎng)丟失病例者。

1.6 方法

1.6.1治療組：患者口服金天格膠囊(金花企業(yè)高新制藥，0.4×24粒/盒)，每日3次，每次3粒，3月為1療程。依降鈣素注射液(山東綠葉制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040338)10 IU肌注，每日1次，連續(xù)肌注7日后改為隔日1次，共肌注20支。

1.6.2對(duì)照組：醋氯芬酸片100 mg/片,每日2片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào)031101)。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1目測(cè)模擬標(biāo)尺法(VAS)：主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)價(jià)骨關(guān)節(jié)疼痛情況。視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)：在紙上劃一條10cm的橫線(xiàn)，橫線(xiàn)的一端為0，表示無(wú)痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。讓病人根據(jù)自我感覺(jué)在橫線(xiàn)上劃一記號(hào)，表示疼痛的程度。VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，患者疼痛并影響睡眠，7～9分為中度疼痛，10分為劇痛，評(píng)分下降1分及以上為有效。分別對(duì)患者治療前及治療后第1、2、3、4個(gè)月進(jìn)行VAS疼痛評(píng)分。

1.7.2WOMAC測(cè)試方法：WOMAC患者結(jié)果問(wèn)卷調(diào)查(治療0、2、4周后各做1次記錄)。觀(guān)察治療前后患者的疼痛緩解時(shí)間。膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況及治療前后的不良反應(yīng)等(治療0、4周各做次記錄)。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 骨密度(bone mineral density，BMD)測(cè)量及生化指標(biāo)

BMD測(cè)定采用雙能X線(xiàn)吸收骨密度測(cè)定儀測(cè)正位BMD(g/cm2)。治療前后測(cè)定血骨鈣素(BGP)，血鈣、血磷濃度及堿性磷酸酶。尿液中尿鈣，尿羥脯氨酸，尿肌酐的含量，并計(jì)算尿鈣/尿肌酐與羥脯氨酸/尿肌酐比值。見(jiàn)表2。

組別BGP(ug/L)血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)堿性磷酸酶(IU/L)尿鈣/尿肌酐(mmol/mmol)羥脯氨酸/尿肌酐(mg/mmol)對(duì)照組治療前7.51±3.542.34±0.271.17±0.24109.45±13.480.47±0.183.20±1.20治療后8.41±3.56▲2.06±0.401.17±0.2998.45±25.48▲0.52±0.342.71±0.16▲治療組治療前7.46±3.862.35±0.361.19±0.25119.15±16.240.52±0.413.08±1.08治療后9.95±4.16▲1.85±0.34▲1.25±0.2789.26±21.20▲0.64±0.412.04±0.81▲

Note: there is significant difference before and after treatment (P<0.05);▲there was statistical significance before and after treatment, compared with (P<0.01).

2.2 膝骨性關(guān)節(jié)炎

膝關(guān)節(jié)Lequesne指數(shù)評(píng)分見(jiàn)表3。

治愈：癥狀改善率>90%。好轉(zhuǎn)：癥狀改善率31%～90%。未愈：癥狀改善率<30%(包括30%)。

表3 兩組膝關(guān)節(jié)Lequesne指數(shù)評(píng)分Table 3 The Lequesne score of the knee joint in the two groups

Note: Compared with the control group△P<0.05，▲P<0.01

2.3 WOMAC觀(guān)察指標(biāo)

WOMAC量表主要觀(guān)察患者疼痛、晨僵及活動(dòng)困難的分?jǐn)?shù)，記錄治療前后患者的疼痛緩解時(shí)間、膝關(guān)節(jié)功能護(hù)膚的情況。兩組治療前后WOMAC觀(guān)察指標(biāo)見(jiàn)表4。

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎又稱(chēng)為骨關(guān)節(jié)病，對(duì)其表現(xiàn)與是否存在炎癥改變?nèi)杂袪?zhēng)論[9]。在老年人群多屬退性關(guān)節(jié)病變，也有人稱(chēng)之為增生性關(guān)節(jié)炎。在絕經(jīng)期后的女性及老年人群中是最常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松癥合并關(guān)節(jié)炎。KOA是臨床上的常見(jiàn)病與多發(fā)病，隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。國(guó)外調(diào)查顯示，美國(guó)膝關(guān)節(jié)KOA患者中，55歲～64歲占13%，65歲～74歲達(dá)17%以上[10]。國(guó)內(nèi)調(diào)查結(jié)果顯示，臨床KOA患病率女性為15.0%，男性為56%，女性膝關(guān)節(jié)X線(xiàn)和臨床KOA患病率均高于美國(guó)白種人[11]，KOA的發(fā)病原因較復(fù)雜，機(jī)制尚未完全闡明。KOA發(fā)病可能與關(guān)節(jié)受力不均勻，長(zhǎng)時(shí)間受力引起的退行性軟骨病變有關(guān)，一旦基質(zhì)成分發(fā)生改變或細(xì)胞功能受損后，軟骨會(huì)破損[12]，而且站立、行走、勞動(dòng)、活動(dòng)、鍛煉都使人的關(guān)節(jié)軟骨每天都在承受著各種機(jī)械力的作用，中年后肌肉力量與功能逐漸減退，就容易引起關(guān)節(jié)損傷、軟骨破壞，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、進(jìn)展與加重?，F(xiàn)代研究表明，骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥好發(fā)于中老年人，尤其是絕經(jīng)后婦女多見(jiàn)，發(fā)病率與年齡成正相關(guān)[13]。有研究認(rèn)為年齡增大，尤其是絕經(jīng)后的婦女，由于體重、營(yíng)養(yǎng)、遺傳、代謝、損害等多種因素的綜合作用，導(dǎo)致了這兩種老年性退行性病變發(fā)病率上升。而絕經(jīng)后婦女膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎與其伴發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生率與增齡有密切的關(guān)系[14]。骨密度與KOA的發(fā)生也有一定關(guān)系，骨密度低的患者患有KOA的幾率明顯增加，骨密度增加則KOA發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[15]。就骨質(zhì)疏松癥而言，內(nèi)分泌代謝紊亂所致破骨過(guò)度或成骨不全，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要基礎(chǔ)[16]。絕經(jīng)后的婦女膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎與伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥隨年齡增高呈不斷增高趨勢(shì)，在診治絕經(jīng)后婦女膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，尤其是年齡偏大者應(yīng)注重骨質(zhì)疏松與骨關(guān)節(jié)炎同時(shí)發(fā)生的可能，使其得到同時(shí)診治。目前越來(lái)越多觀(guān)點(diǎn)都傾向于認(rèn)為骨質(zhì)疏松是骨關(guān)節(jié)炎的病因之一，由于軟骨下骨發(fā)生骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)面塌陷導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨受力不均，從而繼發(fā)軟骨損害和骨贅增生，因此，臨床上大都主張伴發(fā)骨質(zhì)疏松的骨關(guān)節(jié)炎患者在治療骨關(guān)節(jié)炎時(shí)也應(yīng)同時(shí)治療骨質(zhì)疏松。

表4 兩組治療前后WOMAC觀(guān)察指標(biāo)Table 4 WOMAC observation index in the two groups before and after the treatment

Note:△Delta compared before and after treatment was statistically significant difference (P<0.01);▲B(niǎo)ring compared before and after treatment was statistically significant difference (P<0.05);☆Being compared between groups was statistically significant difference (P<0.05);★compared differences between groups was statistically significant (P<0.01).

金天格膠囊是天然虎骨粉的代用品，屬?lài)?guó)家一類(lèi)新藥，其原料藥來(lái)自動(dòng)物骨骼，含豐富的骨膠原蛋白，是參與骨形成的重要有機(jī)基質(zhì)?；⒐鞘腔⒌墓趋?，有著千年的用藥歷史，《本草綱目》和《中華人民共和國(guó)藥典》(1963版和1977版)中對(duì)其追風(fēng)、定痛、健骨的功效都有記載，可以很好緩解骨質(zhì)疏松癥(骨痿)所出現(xiàn)的腰酸背痛，膝軟無(wú)力及步履艱難等癥狀。人工虎骨粉不但能增加血鈣水平，增加骨密度，提高骨強(qiáng)度及韌性，也能減少骨吸收，其抗骨質(zhì)疏松機(jī)制可能與其含有高量鈣，具有直接補(bǔ)鈣的作用有關(guān)[17]，金天格膠囊可改善骨質(zhì)疏松大鼠骨小梁結(jié)構(gòu)，提高堿性磷酸酶活性，降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，增加骨密度，具有促進(jìn)骨形成抑制骨吸收的功效，且與天然虎骨的作用相近[18]。同時(shí)治療組疼痛程度緩解時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組，能較快緩解患者的疼痛程度，其原因考慮為金天格膠囊具有一定的鎮(zhèn)痛和抗炎作用[19]，能使患者的痛閾提高，一定程度上減輕了老年骨質(zhì)疏松患者的疼痛程度。因此對(duì)改善老年骨質(zhì)疏松癥患者的癥狀有較明顯作用。金天格膠囊是天然虎骨禁入藥后，原衛(wèi)生部牽頭研發(fā)的天然虎骨的仿生替代品，療效與天然虎骨具有一致性?；⒐呛腥梭w必需的微量元素和氨基酸達(dá)20多種，而且鈣磷比例(2:1)適合人體、吸收。此外還含有多種有機(jī)成分如膠原蛋、鎖痛肽、骨形態(tài)蛋白、各種骨生長(zhǎng)因子及多糖類(lèi)等，這些成分均可促進(jìn)骨形成，抑制竹吸收，使骨密度及強(qiáng)度消加?；⒐菍?duì)于骨質(zhì)疏松癥骨痛有明顯的緩解作用，其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制周?chē)窠?jīng)來(lái)發(fā)揮的[20]，其治療的效果與臨床常用的治療骨質(zhì)疏松癥骨痛藥物降鈣素療效相似。

結(jié)果證明金天格膠囊具有明顯緩解骨質(zhì)疏松癥骨痛的作用，改善功能，提高患者生活質(zhì)量，金天格膠囊作為口服治療藥物，其治療的順應(yīng)性及安全性具有明顯的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。金天格膠囊將成為全面提高骨質(zhì)疏松癥患者骨強(qiáng)度較理想的治療藥物，人工虎骨粉今后有望成為天然虎骨的替代品。

依降鈣素能抑制多種疼痛介質(zhì)的釋放，阻滯其受體，并刺激垂體釋放ACTH與β-內(nèi)啡肽，直接作用于下丘腦，發(fā)揮中樞性止痛作用[21]。因此依降鈣素是改善骨質(zhì)疏松癥腰背疼痛的有效藥物，并有使用簡(jiǎn)便、安全性高的特點(diǎn)，適宜于臨床廣泛應(yīng)用。

在臨床治療遠(yuǎn)期臨床觀(guān)察中發(fā)現(xiàn)，治療組明顯高于對(duì)照組，且療效鞏固。治療組明顯由于對(duì)照組，這可能與金天格膠囊膠囊配合依降鈣素注射液更能改善患者骨質(zhì)疏松情況，因此，金天格膠囊治療退行性膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥既能治標(biāo)又治本，能夠緩解患者的疼痛癥狀，改善膝關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，其治療的順應(yīng)性及安全性具有明顯的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。