鮭魚降鈣素聯(lián)合依帕司他對老年2型糖尿病伴骨質(zhì)疏松患者周圍神經(jīng)病變疼痛的療效觀察

包勤文 申瀟竹 龔晨 聶毛曉 董燕

連云港市第二人民醫(yī)院，222006

糖尿病病程進展過程中多伴隨糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)，它是糖尿病周圍神經(jīng)痛最常見的原因。糖尿病周圍神經(jīng)病變經(jīng)歷數(shù)月或數(shù)年[1-2],給糖尿病患者帶來極大的痛苦,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,目前尚無特效緩解藥物。同時,糖尿病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥,增加患者的疼痛[3]。本文探討聯(lián)合應用鮭魚降鈣素與依帕司他來治療2型糖尿病伴骨質(zhì)疏松的周圍神經(jīng)病變疼痛，并對治療效果進行對比分析，以便觀察2型糖尿病周圍神經(jīng)病變伴骨質(zhì)疏松患者周圍神經(jīng)痛的緩解情況，提高其生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院2012年3月至2014年5月老年醫(yī)學科、內(nèi)分泌科就診的糖尿病周圍神經(jīng)痛(PDN)患者，作為研究對象，其符合2003年美國糖尿病協(xié)會制定的ADA以及PDN診斷標準[4]，同時依據(jù)1999年中國老年學學會骨質(zhì)疏松委員會推出的骨質(zhì)疏松診斷標準[5]，對研究對象進一步篩選，以雙能X線記錄結果為依據(jù)，同時對肝腎功能、自身免疫指標、甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、性腺功能、腫瘤標志物也進行相關檢查，以便排除其他原因引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，依據(jù)排除標準最終確定研究對象78人?；颊吆Y選過程獲得本院倫理委員會批準，以及受試者同意，并且簽署了知情同意書。然后按Excel隨機數(shù)生成器將入選患者隨機分為實驗組和對照組，兩組人數(shù)分別為40例與38例。排除標準：①其他疾病引起的周圍神經(jīng)痛。②嚴重的急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒，高滲性非酮癥高血糖綜合征，乳酸性酸中毒；③有嚴重心臟、肝臟或腎臟功能異常。④一周前使用其他鎮(zhèn)痛藥；⑤甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺亢進癥、Cushing 綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、混合性結締組織病、慢性胰腺疾病、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病。⑥長期應用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、甲狀腺激素等藥物。

1.2 治療方法

由于患者伴隨高血壓、冠心病、高血脂等多種疾患，兩組均控制血糖、血脂、血壓治療(患者實驗前血糖水平見表1)，并且使用治療骨質(zhì)疏松的基礎藥物(鈣爾奇D，300 mg/d；骨化三醇，0.25 ug/d)；實驗組：采用鮭魚降鈣素(北京諾華制藥公司)50 IU/d，滅菌注射用水2 ml稀釋后肌肉注射，連用4周，同時餐前口服依帕司他(揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司)50 mg/次，每日3次，連用4周；對照組:給予甲鈷胺注射液(衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司)0.5 mg，溶于10 ml生理鹽水中靜脈推注，一天一次，共4周；同時餐前口服依帕司他(揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司)50 mg/次，每日3次，連用4周。治療4周后對所有患者進行有效性和安全性評價。

1.3 觀察指標

糖尿病周圍神經(jīng)病變檢測應用密歇根神經(jīng)病變篩查量表 (Michigan neuropathy screening instrument，MNSI)與密歇根糖尿病神經(jīng)病變評分量表 (Michigan diabetic neuropathy score，MDNS)，疼痛評分聯(lián)合采用主客觀評價法，即主訴疼痛程度分級法(VRS法)、視覺模擬法(VAS劃線法)、Wong-Banker面部表情量表法(FPS-R)。不良反應監(jiān)測包括：頭暈、頭痛、乏力、疲倦、震顫，視物模糊、嗜睡、腹痛、腹脹、腹瀉、惡心、口干、食欲不振、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組患者實驗前性別、年齡、病程、BMD、FPG、HbA1C、2hPG、BUN、Cr、CH、TG、LDL等以及應用降糖藥方面具有良好的可比性(見表1)。

表1 患者一般資料比較Table 1 Comparison general data of the patients

注：治療前實驗組與對照組比較，P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性
Before treatment, compared with the control group, the P values of the experimental group were greater than 0.05, having no significant difference and being comparable

2.2 MNSI與MDNS的評分比較

治療4周后，實驗組MNSI與MDNS評分，較對照組治療前后及實驗組治療前均明顯降低，P<0.05；對照組治療前后MNSI與MDNS評分均無明顯差異(見表2)。

2.3 周圍神經(jīng)疼痛程度評分

采用主訴疼痛程度分級法(VRS法)、 視覺模擬法(VAS劃線法)、Wong-Banker面部表情量表法(FPS-R)。治療4周后，實驗組的FPS-R評分均較對照組及實驗前明顯降低，P<0.05；對照組實驗前后的FPS-R評分均無明顯差異(見表3)。

表2 兩組患者治療前后MNSI與MDNS評分比較Table 2 Comparison of MNSI and MDSN score between the two groups before and after the treatment

注：*表示實驗組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；#表示對照組與實驗組在治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)
*indicates there is a statistically significant (P<0.05) difference when comparing experimental group before and after treatment;#indicates there is a statistically significant(P<0.05) difference when comparing control group with experimental group before and after the treatment

表3 兩組患者治療前后疼痛分級評分比較Table 3 Comparison of pain grade between the two groups before and after treatment

注：*治療4周后兩組VRS、VAS、FPS-R評分比較，實驗組均明顯低于對照組(均P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。參見表3
*Comparison of two groups of VRS, VAS and FPS-R scores after 4 weeks of treatment, the experimental group were significantly lower than that of the control group (P<0.05),the difference was statistically significant.See table 3

3 討論

鮭魚降鈣素是一種肽類激素,一般從鮭魚中提取，具有較好的抑制骨吸收、促進骨重建的作用。鮭魚降鈣素還能夠可能直接作用于中樞神經(jīng)，減輕患者周圍神經(jīng)疼痛，提高患者生活質(zhì)量。

作為糖尿病的常見并發(fā)癥，糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)發(fā)生率高達25%以上[6]，神經(jīng)病變通常危害感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)及植物神經(jīng)，導致疼痛、麻木以及多種自主神經(jīng)功能障礙。其病變過程緩慢，機制尚不完全清楚[7]。張家慶等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的血漿β-EP水平偏低，糖尿病并發(fā)癥患者的β-EP降低更為明顯[8]。降鈣素是人體調(diào)節(jié)骨鈣代謝的重要內(nèi)源性激素。其短期作用表現(xiàn)為迅速抑制破骨細胞的活性，防止骨鈣丟失，長期作用表現(xiàn)為降低骨鈣轉(zhuǎn)換。作為一種多肽激素，鮭魚降鈣素以往多用于治療骨質(zhì)疏松癥，能通過破骨細胞受體抑制破骨細胞的活性，減少破骨細胞的數(shù)量，從而抑制破骨細胞功能、抑制骨的吸收。鮭魚降鈣素也能調(diào)節(jié)前列腺素代謝，具有中樞性鎮(zhèn)痛作用[9]，對各種代謝性骨病疼痛有特殊的治療效果。通過抑制環(huán)氧化酶活性減少或抑制疼痛介質(zhì)前列腺素和血栓素的合成, 降低血鈣從而調(diào)節(jié)疼痛受體的敏感性而止痛。由于疼痛的控制, 病人的生活質(zhì)量也隨之提高, 由疼痛產(chǎn)生的痛苦、抑郁、焦慮等心理負擔相應減輕。近年來國外研究表明降鈣素可用來治療多種頑固性疼，其鎮(zhèn)痛機制較為復雜。鮭魚降鈣素常用于抑制骨吸收與穩(wěn)定血清鈣濃度，可抑制環(huán)磷酸腺苷(cAMP)系統(tǒng)，使cAMP水平降低，而β-EP的鎮(zhèn)痛作用與cAMP呈負相關，所以cAMP降低可使β-EP 鎮(zhèn)痛作用增強。過去治療DPN 的藥物有維生素、苯妥英鈉、654-2等療效不佳，且不良反應較多。本試驗采用鮭魚降鈣素作為一種治療DPN的方法，不僅能減輕肢體疼痛，也能改善肢體傳導，未見較大不良反應，治療期間有3例出現(xiàn)惡心、嘔吐，給予胃復安對癥處理后癥狀消失，有5例出現(xiàn)輕度惡心，無需特殊處理，11例出現(xiàn)面部潮紅，無頭暈、多尿、寒戰(zhàn)、過敏等病例發(fā)生。

到我院就診的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，經(jīng)常伴隨著不同程度的骨質(zhì)疏松癥狀。對阿托品類似鎮(zhèn)痛藥物存在抵抗，其疼痛病因復雜，尚未明確。鮭魚降鈣素有鎮(zhèn)痛、改善鈣平衡，緩解乃至阻礙破骨細胞的生長。而依帕司他是可逆性的醛糖還原酶，對醛糖還原酶有選擇性抑制作用[10]，能抑制糖尿病性外周神經(jīng)病變患者紅細胞中山梨醇的積累，顯著改善患者的自覺癥狀和神經(jīng)功能障礙，顯著提高運動神經(jīng)傳導速度和自主神經(jīng)機能[11]；另外，依帕司他也可改善坐骨神經(jīng)的血流并使其肌醇含量回升，其在治療慢性疼痛，尤其是持續(xù)性軀體及四肢形式周圍神經(jīng)疼痛方面效果肯定。

本研究將鮭魚降鈣素聯(lián)合依帕司他治療糖尿病伴隨骨質(zhì)疏松患者的周圍神經(jīng)痛取得了較好的療效?；颊咧委?周后VRS、VAS、FPS-R評分顯著低于對照組。由此推斷鮭魚降鈣素聯(lián)合依帕司他能夠改善周圍神經(jīng)痛覺，提高神經(jīng)膜穩(wěn)定性。醛糖還原酶抑制類的藥物是DPN治療的一線用藥[12]。分析數(shù)據(jù)結果顯示: 鮭魚降鈣素聯(lián)合依帕司他組治療糖尿病伴隨骨質(zhì)疏松的患者的周圍神經(jīng)痛改善情況遠較單純使用依帕司他組好, 差異具有統(tǒng)計學意義，且其副作用小, 值得推廣使用。