嗜酸性筋膜炎

何賢松 俞 欣 周 迪 高祥福

嗜酸性筋膜炎

何賢松 俞 欣 周 迪 高祥福

嗜酸性筋膜炎；嗜酸性粒細(xì)胞增多癥；激素

嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，EF）是一種罕見的硬皮病樣疾病，由Shulman[1]在1974年首次報(bào)道，以對(duì)稱性的四肢腫痛、皮膚硬化、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、高丙種球蛋白血癥、血沉加快等為主要臨床特征。EF在各年齡段均可發(fā)病，平均發(fā)病年齡多集中在40～50歲之間[2]，男女發(fā)病率基本一致[3]。目前尚無國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，EF的診斷多建立在典型的臨床表現(xiàn)和組織活檢的基礎(chǔ)上。自Shulman首次報(bào)道以后，超過300例EF被報(bào)道，其中最大的回顧性研究包括了52例患者[4]。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

EF的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病，以及過度運(yùn)動(dòng)、實(shí)體腫瘤、藥物、物理因素等均可能成為EF的誘發(fā)因素[2-6]（見表1）。由于EF患者出現(xiàn)外周血高丙種球蛋白血癥，組織活檢可發(fā)現(xiàn)IgG和C3在筋膜沉積，因此一些學(xué)者認(rèn)為異常的免疫反應(yīng)是EF的主要發(fā)病機(jī)制[4]。Jinnin等[7]研究發(fā)現(xiàn)EF患者筋膜只有TIMP-1，而無TIMP-2聚集，且血清TIMP-1水平明顯高于正常人，并和血清γ-球蛋白和IgG水平成正相關(guān)，因此認(rèn)為TIMP-1是導(dǎo)致筋膜纖維化的因素之一。IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生、活化、黏附與脫顆粒中發(fā)揮重要作用，而EF患者外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-5、IL-10及IFN-γ的能力顯著升高[8]。EF患者筋膜和肌肉組織中浸潤(rùn)的細(xì)胞含有CD8+T淋巴細(xì)胞，而CD8+T淋巴細(xì)胞中含有的顆粒蛋白酶B，提示細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)的發(fā)生[9]。有學(xué)者報(bào)道姐弟共患病例，均表現(xiàn)為HLA-A2陽性，因此認(rèn)為遺傳因素在EF的發(fā)病中起到一定的作用[10]。

2 臨床表現(xiàn)

EF多在過度運(yùn)動(dòng)后誘發(fā)，多數(shù)為慢性起病，少數(shù)為急性起病。EF臨床表現(xiàn)多為對(duì)稱性的，但也可只出現(xiàn)在一側(cè)，Berianu等[3]發(fā)現(xiàn)1例EF患者臨床表現(xiàn)為左側(cè)肢體受累，但MRI顯示為對(duì)稱性病變。EF多累及四肢，尤其是大腿和前臂，其他部位亦有受累，如腹部、胸部、背部、面頸部[4]。Endo等[11]認(rèn)為累及軀干為難治性EF的危險(xiǎn)因素。

90%以上的EF患者均有皮膚表現(xiàn)，主要為皮膚硬結(jié)、凹陷性水腫、橘皮征。EF患者早期多表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端的僵硬感和凹陷性水腫，逐漸進(jìn)展為橘皮征和皮膚的硬結(jié)[4]。部分患者因筋膜纖維化加重，抬高患肢時(shí)出現(xiàn)明顯的靜脈凹陷，稱之為溝槽征[12]。溝槽征和橘皮征為EF特征性的臨床表現(xiàn)。30%以上的患者出現(xiàn)硬斑病樣的皮損，是由于炎癥和纖維化累及淺表皮膚組織，是發(fā)展為難治性EF的危險(xiǎn)因素[4，11]?；颊吆苌俪霈F(xiàn)雷諾現(xiàn)象，甲襞微循環(huán)檢查多為正常[4]。

皮膚外的表現(xiàn)主要為乏力、體質(zhì)量減輕、肌痛、關(guān)節(jié)攣縮、關(guān)節(jié)炎、滑膜炎和腕管綜合征。86%以上的患者出現(xiàn)肌痛[13]，血清醛縮酶可升高，而血清肌酸激酶通常正常[3]。40%以上的患者累及關(guān)節(jié)，包括關(guān)節(jié)攣縮和關(guān)節(jié)炎[4，13]。關(guān)節(jié)攣縮主要影響肘關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)炎患者中，40%以上表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎，其余為單寡關(guān)節(jié)炎，病變多累及指關(guān)節(jié)、膝關(guān)和腕關(guān)節(jié)。23%左右的患者有晨僵的癥狀，23%左右的患者出現(xiàn)腕管綜合征[4]。3%～11.5%患者出現(xiàn)滑膜炎[4，13]。

在Lakhanpal和Lebeaux的兩項(xiàng)較大的回顧性研究中，并未有臟器受累[4，13]。然而，仍有些個(gè)例報(bào)道EF有內(nèi)臟的受累。Kirschstein[14]報(bào)道了一例17歲EF患者因出現(xiàn)蛋白尿，腎活檢提示腎小球受累。Killen等[15]報(bào)道了1例EF伴肺和胸膜的受累。Doyle等[16]指出EF不僅可累及筋膜，而且骨髓、肺、肌肉、食道和甲狀腺等也可受累。當(dāng)有臟器受累的時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮是否伴有其他疾病。10%左右的EF患者合并血液系統(tǒng)疾病，包括再生障礙性貧血、慢性淋巴細(xì)胞白血病、血小板減少癥等[4]。

表1 與嗜酸性筋膜炎相關(guān)的誘發(fā)因素

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多最常見，但不是診斷EF的必要條件，和EF的嚴(yán)重程度無關(guān)[4，11]。50%以上的患者可出現(xiàn)血沉加快，C反應(yīng)蛋白增高及高丙種球蛋白血癥[4]。30%左右的患者抗核抗體陽性，但抗DNA抗體和抗ENA抗體為陰性[4，13]。血清肌酸激酶通常正常，血清醛縮酶可增高，與血沉、C反應(yīng)蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞等被認(rèn)為EF活動(dòng)的指標(biāo)[17-18]。Jinnin等[19]指出45%患者血清人可溶性CD40配體（sCD40L）升高，被認(rèn)為標(biāo)志EF活動(dòng)的指標(biāo)之一，同時(shí)也可作為評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)。肝腎功能、尿常規(guī)均為正常。

4 影像學(xué)檢查

EF的影像學(xué)檢查主要包括超聲和核磁共振成像（MRI）。MRI被認(rèn)為是輔助診斷EF最好的影響學(xué)手段，F(xiàn)ritz等[20]認(rèn)為MRI不但可助監(jiān)測(cè)療效和病情變化，還是指導(dǎo)活檢的最好方法。典型的MRI表現(xiàn)為受累筋膜的高信號(hào)，在T2WI抑脂序列上顯示為相對(duì)高信號(hào)，而非病變筋膜為正常的低信號(hào)。Desvignes-Engelbert等[21]報(bào)道1例EF患者，MRI上主要表現(xiàn)為伸肌深筋膜的高信號(hào)，而多肌炎和皮肌炎患者主要表現(xiàn)為展肌深筋膜的高信號(hào)，認(rèn)為MRI可以幫助排除肌炎的診斷。Ronneberger等[22]甚至認(rèn)為MRI可替代活檢診斷EF?；颊呓?jīng)過激素治療后，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有巨大的差異，而MRI可以監(jiān)測(cè)療效和病情變化[20]。因此MRI在EF的診斷、評(píng)估治療等方面具有重要的意義。此外超聲也可可發(fā)現(xiàn)筋膜增厚、密度增高等。Schiener等[23]利用超聲評(píng)估EF患者的病情變化。

5 病理學(xué)檢查

組織病理學(xué)檢查為診斷EF的必備條件，典型的病理改變包括深筋膜的增厚和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。95%以上的患者肌肉筋膜活檢可見到淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)[4]，主要為CD8+淋巴細(xì)胞（CD4/CD8＜1）[9]。并不是所有患者可見到嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，在EF的慢性期或激素治療后可無嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[4]。＜50%的患者可見到巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，＜10%的患者可見到中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[4]。炎癥擴(kuò)散至表皮與真皮組織時(shí)，具有硬斑病樣的皮損。亦侵犯肌外膜、肌束膜、肌內(nèi)膜甚肌纖維[24]。

6 診斷和鑒別診斷

目前尚無全球廣泛認(rèn)可的EF診斷標(biāo)準(zhǔn)。該病主要依靠典型的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查，影像學(xué)表現(xiàn)和特征性的病理學(xué)活檢才可做出診斷。有學(xué)者[25]提出當(dāng)以皮膚和皮下組織出現(xiàn)腫脹、硬化、增厚等臨床表現(xiàn)，及筋膜增厚和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的病理學(xué)特征為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，而外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、高丙種球蛋白血癥、乏力、血清醛縮酶增高、橘皮征、溝槽征、影像學(xué)表現(xiàn)等當(dāng)為次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。

EF當(dāng)與嗜酸性粒細(xì)胞-肌痛綜合征、嗜酸性細(xì)胞增多綜合征、硬皮病、多發(fā)性肌炎等疾病相鑒別。嗜酸性粒細(xì)胞-肌痛綜合征多有L-色氨酸過量攝入史，常有彌漫性的肌痛、皮疹、瘙癢及多臟器的受累。硬皮病和EF都有皮膚增厚變硬的臨床表現(xiàn)。但EF幾乎無雷諾現(xiàn)象，累及內(nèi)臟者少，多數(shù)患者可檢測(cè)到外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，甲襞微循環(huán)檢查正常，而硬皮病則相反，且多見于女性，對(duì)激素治療多不敏感，組織活檢少累及筋膜。多發(fā)性性肌炎以侵犯肌肉為主，少見筋膜受累，CK值常增高。

7 治療

在Lebeaux[13]的回顧性研究中，將治療效果分為治愈：癥狀得到完全緩解。緩解：癥狀得到緩解，但仍有纖維化存在。無效：隨訪中纖維化持續(xù)進(jìn)展，癥狀未改善。極少數(shù)患者無需治療可自行緩解，多數(shù)患者需要藥物治療[4]。

目前糖皮質(zhì)激素仍是EF的主要治療手段。大多數(shù)患者對(duì)激素的治療較好?？诜瞧べ|(zhì)激素的起始劑量多為0.5～1mg/（kg·d），需要根據(jù)癥狀調(diào)整劑量。但對(duì)糖皮質(zhì)激素的平均使用時(shí)間目前尚無定論，可從數(shù)周到數(shù)年。Lebeaux等[13]認(rèn)為口服糖皮質(zhì)激素以前，連續(xù)3天使用甲強(qiáng)龍0.5～1g/d靜脈注射，可提高療效，減少免疫抑制劑的使用。

對(duì)激素反應(yīng)不佳或需要大劑量使用時(shí)，可使用免疫抑制劑[4，13]，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素。有學(xué)者認(rèn)為難治性及有系統(tǒng)損害時(shí)應(yīng)盡早加用免疫抑制劑治療[26]，Lebeaux等[13]認(rèn)為伴有硬斑病樣皮損的患者，需要甲氨喋呤的概率是不伴有此皮損的5倍，在病人單獨(dú)使用激素療效不佳時(shí)，聯(lián)合免疫抑制劑臨床治愈率達(dá)36%。此外Khanna等[27]報(bào)道3例對(duì)激素抵抗的EF患者，應(yīng)用英夫利昔單抗（infliximab），所有患者的癥狀在8周內(nèi)都得到改善，隨訪1～3年，無復(fù)發(fā)。Scheinberg[28]報(bào)道1例難治性EF患者，在應(yīng)用利妥昔單抗（Rituximab）后局部皮膚病灶迅速的改善。PUVA療法也是一種有效手段。Schiener等[23]報(bào)道了1例激素及氯喹治療無效的患者，應(yīng)用PUVA療法在6周內(nèi)癥狀得以改善。Romano等[29]認(rèn)為體外光化學(xué)療法是一種安全且有效的治療措施，對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)差或有禁忌者可應(yīng)用。另外，在疾病的早期就應(yīng)該進(jìn)行物理治療，可減少關(guān)節(jié)攣縮發(fā)生，但是并沒有關(guān)于這種療法的療效評(píng)估的研究[2]。此外尚需注意的是，有學(xué)者[11，13]指出具有硬斑病樣的皮損、累及軀干、年齡在12歲以下、病理提示累及真皮層等均提示預(yù)后較差，診斷延誤6個(gè)月以上及未予甲強(qiáng)龍靜脈給藥者，臨床治愈率下降。

綜上所述，EF是以四肢腫痛、皮膚增厚硬化為表現(xiàn)的罕見結(jié)締組織疾病，在診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)綜合考慮，應(yīng)用激素治療可取得較為滿意的療效，必要時(shí)可結(jié)合免疫抑制劑、特異性單抗、PUVA療法等治療手段，但由于EF的罕見性，缺乏大樣本、多中心的研究，對(duì)EF認(rèn)識(shí)仍有局限。

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浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）

何賢松，Tel：18768795174；E-mail：305494460@qq.com