遺傳學(xué)教學(xué)中常引用的幾種易混淆的人類代謝遺傳病概述

南平 燕帥國 杜啟艷

【摘 要】苯丙酮尿癥、尿黑酸尿癥和BH4缺化癥是遺傳學(xué)教學(xué)中常引用的幾種易混淆的人類代謝遺傳性疾病。本文重點(diǎn)對(duì)上述3種疾病的臨床表現(xiàn)、遺傳分析及診斷治療進(jìn)行了論述，并對(duì)以上幾種遺傳病的區(qū)別與聯(lián)系進(jìn)行了比較分析，以加深人們對(duì)其理解和認(rèn)知。

【關(guān)鍵詞】苯丙酮尿癥；尿黑酸尿癥；BH4缺化癥；代謝遺傳病

伴隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)現(xiàn)，人們對(duì)遺傳性疾病的認(rèn)識(shí)也由細(xì)胞遺傳學(xué)水平跨入分子遺傳學(xué)水平。遺傳性疾?。菏侵競€(gè)體由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所導(dǎo)致的疾病，簡稱遺傳病。其中，人類代謝遺傳病又稱遺傳代謝異?；蛳忍齑x缺陷，是一組先天性人體生化紊亂所致的疾病。目前已知該類遺傳病有300多種，多數(shù)是酶缺陷病，少數(shù)為非酶缺陷病，它們一般屬單基因常染色體隱性遺傳病，個(gè)別為X連鎖遺傳。而遺傳學(xué)教學(xué)中常引用的人類代謝遺傳病主要有白化病、痛風(fēng)、苯丙酮尿癥、尿黑酸尿癥和BH4缺乏癥等[1]。下面，筆者結(jié)合自身的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)遺傳學(xué)教學(xué)中常引用的三種易混淆的人類代謝遺傳病——苯丙酮尿癥、尿黑酸尿癥和BH4缺乏癥病例的臨床表現(xiàn)、分子機(jī)制及診斷治療及三者的主要區(qū)別與聯(lián)系加以論述，旨在加深人們對(duì)這幾種重要遺傳病的理解和認(rèn)知，并供同行參考和批評(píng)指正。

1 苯丙酮尿癥（phenylketonuria， PKU）

苯丙酮尿癥（phenylketonuria， PKU）是由于肝臟丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydroxylase， PAH）缺乏或活性減低，不能生成酪氨酸，導(dǎo)致大量苯丙氨酸脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出所致。該病是苯丙氨酸代謝障礙的一種比較常見的遺傳性氨基酸代謝缺陷疾病。

1.1 臨床表現(xiàn)

苯丙酮尿癥患兒出生時(shí)正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在3～6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)癥狀，1周歲時(shí)癥狀明顯，不同患者癥狀不一，主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面[2]：（1）神經(jīng)系統(tǒng)：早期時(shí)可出現(xiàn)興奮不安、多動(dòng)或嗜睡、萎靡，少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、驚厥等特征，繼之則智能發(fā)育落后明顯，80%有腦電圖異常。 （2）外貌：因黑色素合成不足，患兒在出生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚及虹膜等色澤變淺。皮膚干燥，有些患者常伴有濕疹。（3）排泄系統(tǒng)：由于患者尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。

1.2 遺傳分析與診斷治療

上述病例的遺傳分子基礎(chǔ)是：患者肝臟丙氨酸羥化酶缺乏或活性減低，不能生成酪氨酸，導(dǎo)致大量苯丙氨酸脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出所致，其遺傳方式為單基因常染色體隱性遺傳。其診斷方法主要有新生兒期篩查、尿三氯化鐵試驗(yàn)、酶學(xué)診斷、DNA分析等。其治療方案主要是低苯丙氨酸飲食療法，并且，開始治療的年齡愈小，效果愈好[3]。若該病在早期得到治療，患兒智力可正常。

2. 尿黑酸癥（alcaptonuria）

尿黑酸癥（alcaptonuria）：是酪氨酸代謝中缺乏尿黑酸酶而導(dǎo)致患者尿中排出尿黑酸（2，5二羥苯醋酸）的一種代謝障礙性遺傳病。這種病人的尿中含有尿黑酸，在堿性條件下暴露于氧氣中，氧化并聚合為類似于黑色素的物質(zhì)，從而使尿成黑色。

2.1 臨床表現(xiàn)

患者在兒童時(shí)期常無癥狀，偶因發(fā)現(xiàn)嬰兒尿布染黑而引起注意，有些患者因發(fā)現(xiàn)尿放置后變?yōu)楹谏ゾ歪t(yī)，也有不少病人的尿液呈酸性或含有較多還原物質(zhì)，雖放置數(shù)小時(shí)也不變色。由于代謝的補(bǔ)償作用，尿黑酸癥不會(huì)造成對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的傷害。但尿黑酸聚合物、尿酸鹽結(jié)晶或CPPD結(jié)晶分別在基質(zhì)內(nèi)沉著而損傷軟骨細(xì)胞，直接地或通過增加基質(zhì)硬度間接地導(dǎo)致繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎。因此，成年患者由于組織內(nèi)長期黑素沉積造成褐黃病，主要引起脊柱和關(guān)節(jié)病變[4]。

2.2 遺傳分析與診斷治療

該病的遺傳分子基礎(chǔ)是：由于肝臟缺乏尿黑酸氧化酶——2，5-二羥苯乙酸1， 2-二氧化酶（2，5-homogentisatel，2-dioxygenase），因而由酪氨酸分解而來的尿黑酸不能進(jìn)一步分解為乙酰乙酸，致使過多的尿黑酸伴隨尿液而排出，并在空氣中氧化為黑色。其遺傳方式也屬單基因常染色體隱性遺傳。診斷方法[5]： 幼兒患者早期往往是尿布上染有黑褐色，晚期時(shí)鞏膜及耳鼻頰等色素沉著變?yōu)楹稚?，可?jù)此診斷之；成人患者可根據(jù)新鮮尿色正常反面放置空氣中即變成黑色（加入堿性物質(zhì)可加速變黑尿液），或加入斑氏試劑（尿黑酸還原試劑）而產(chǎn)生橘黃色沉淀（尿黑酸變成棕褐色）而診斷之。治療方案：①限制富含苯丙氨酸和酪氨酸食品以控制尿黑酸的產(chǎn)生；②維生素C療法。

3 .BH4缺乏癥（tetrahydrobiopterin，BH4）

BH4缺乏癥全稱是四氫生物嘌呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏癥，是迄今得以確認(rèn)的5000～6000種人類罕見病之一?；純河捎谌狈Ρ奖彼崃u化酶輔助因子BH4 ，可導(dǎo)致血苯丙氨酸濃度異常增高，出現(xiàn)智能落后及嚴(yán)重的肌張力低下等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其與苯丙酮尿癥同屬于高苯丙氨酸血癥，因早期臨床表現(xiàn)與苯丙酮尿癥 （PKU）相似而容易誤診。但此病屬于少數(shù)的幾種可以使用藥物控制的遺傳代謝病之一，若早期發(fā)現(xiàn)與診治，患兒的智力水平與健康兒童無顯著差異[6]。

3.1 臨床表現(xiàn)

BH4缺乏癥個(gè)體差異也很大，主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)損害：如智力低下、癲癇、運(yùn)動(dòng)功能障礙及精神行為異常（如多動(dòng)，自殘）等；另外，患者還表現(xiàn)為膚色變淺、毛發(fā)稀黃、濕疹、鼠尿味等癥狀與體征，并多伴有角弓反張、松軟、肌張力不全等肌張力異常現(xiàn)象，重癥患兒可自新生兒期發(fā)病，輕癥患兒發(fā)病較晚，可僅有周圍神經(jīng)損害。

3.2 遺傳分析與診斷治療

該病的遺傳分子基礎(chǔ)是：由于BH4基因的缺失或功能突變，患兒體內(nèi)缺乏苯丙氨酸羥化酶輔助因子BH4 ，從而使血苯丙氨酸濃度異常增高， 導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)損害及濕疹、鼠尿味等癥狀。它也是一種常染色體隱性遺傳病，其診斷方法為新生兒篩查、尿喋呤分析、BH4口服負(fù)荷試驗(yàn)和干血紙片法DHPR活性測定等。治療方法：BH4 缺乏癥患兒只能通過補(bǔ)充BH4及神經(jīng)遞質(zhì)前體進(jìn)行治療，單純的特殊飲食控制療法對(duì)這類患兒無效。

4 .三者的區(qū)別與聯(lián)系

尿黑酸尿癥、苯丙酮尿癥和BH4缺乏癥都是最常見的氨基酸代謝遺傳性疾病之一，均為常染色體單基因隱性遺傳病，其癥狀表現(xiàn)均與尿液有關(guān)，但病因和危害則有所不同[7-8]。概括而言，其主要區(qū)別在于：①致病遺傳機(jī)制不同：尿黑酸尿癥病因是缺乏降解途徑的尿黑酸氧化酶而導(dǎo)致尿中尿黑酸的積累所致；苯丙酮尿癥患者病因是因合成途徑的丙氨酸羥化酶缺乏或活性減低，導(dǎo)致大量苯丙氨酸因不能正常生成酪氨酸而脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出所致；而BH4缺乏癥患兒由于缺乏苯丙氨酸羥化酶輔助因子BH4 ，導(dǎo)致血苯丙氨酸濃度異常增高而致。②主要危害不同：尿黑酸尿癥主要引起脊柱和關(guān)節(jié)病變，不會(huì)造成對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的傷害；BH4缺乏癥主要導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)損害，并伴隨濕疹、鼠尿味等癥狀。而苯丙酮尿癥癥狀遍及神經(jīng)系統(tǒng)、外貌及排泄系統(tǒng)等（詳情見本文1.1），且不同患者癥狀不一。③尿液表現(xiàn)不同：尿黑酸尿癥患者尿液癥狀為黑色而無異味，而苯丙酮尿癥和BH4缺乏癥尿液癥狀均表現(xiàn)為鼠尿味而顏色正常。結(jié)合以上所列知識(shí)，我們一定要會(huì)區(qū)別之，尤其是苯丙酮尿癥和BH4缺乏癥兩種極易混淆的代謝遺傳病。

參考文獻(xiàn) ：

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[3] 徐發(fā)亮，黃素霞.2008.飲食治療對(duì)苯丙酮尿癥患兒的影響[J].青海醫(yī)藥雜志， 38（12）：2 4-26.

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[8] 作者（無）.2011.BH4缺乏癥和苯丙酮尿癥的區(qū)別[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)（電子版），7（2）：2.

基金項(xiàng)目：河南高等教育教學(xué)改革研究項(xiàng)目（2014SJGLX024），河南師范大學(xué)教學(xué)改革研究基金項(xiàng)目（01045200036）。

作者簡介：南平（1979-），河南淮陽人，女，副教授，博士，研究方向：分子遺傳毒理學(xué)。