豬器官移植給人，漸行漸近

王曉冰

人類的捐贈器官供不應(yīng)求極大地限制了器官移植的發(fā)展和治病救人，于是人們的目光轉(zhuǎn)向了利用動物，其中，豬是最適合的動物。理論上，一頭豬的大多數(shù)器官都可以移植給人，包括角膜、皮膚、胰島、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶、腎臟、心臟、肝臟等。

現(xiàn)在，經(jīng)過長期探索，豬的器官移植給人已漸行漸近，而且在局部有所突破，也意味著豬器官移植給人部分成為現(xiàn)實。

豬眼看世界

國際愛眼日（6月6日）到來之前，英國廣播公司（BBC）以“中國的科學(xué)革命”為題，報道了中國在五大科技領(lǐng)域的最新進展，包括天文觀察（天眼看星空——FAST望遠鏡）、生命科學(xué)（豬眼看世界——豬角膜移植人體）、中微子探測（尋找奇怪的粒子——大亞灣中微子實驗）、深?？瓶迹ㄌ诫U幽深的海洋——彩虹魚無人潛水器）和航天（飛向浩瀚的太空——載人航天和探月計劃）。

豬角膜（生物工程角膜）移植成為世界頂尖的科學(xué)探索之一的原因在于，移植動物器官拯救人類生命、治療疾病和改善人的健康一直是人類的理想，而且這一理想終于在中國初步實現(xiàn)，在科技史上跨出了歷史性的第一步，因角膜受損而失明的人可以通過豬的角膜來看世界。2016年1月和2月，武漢和廣州分別報道了成功移植豬角膜——艾欣瞳的病例。艾欣瞳是由中國科學(xué)家自主研發(fā)、全球首個也是唯一完成臨床試驗的生物工程角膜。

2016年2月25日，來自江西的一名14歲少年在廣州接受生物工程角膜移植，獲得成功。生物工程角膜就是豬角膜，移植后一星期，這位少年的視力已經(jīng)達到0.1。在移植手術(shù)前，孩子的右眼僅有眼前指動，接近于盲人。在隨后的康復(fù)過程中，孩子的視力有望恢復(fù)到 0.6。

用豬眼看世界是因為人的角膜“一膜難求”。在中國，因角膜病變導(dǎo)致的失明患者約500萬人，而且仍在進一步增加，也成為中國第二大的致盲原因。但是，每年靠捐贈的人體角膜進行移植的手術(shù)不到5000例，也意味著能重見光明的人的比例是千分之一。因此，需要通過其他途徑來擴大角膜的獲取和使用，豬便成為一個最為適宜的來源。如果豬角膜能廣泛使用，意味著在中國全部500萬角膜眼盲病人中，有1/3～1/2的患者可以利用這一技術(shù)重見光明。此前，人類還打算采用豬的其他器官供移植，如豬的心、肝、肺等。

豬角膜移植成為現(xiàn)實既讓因角膜受損的人可以看清世界，也因為是用豬眼看世界而是朦朧的，因為，現(xiàn)在移植豬角膜后，最好的視力也只能達到1.2。盡管這已經(jīng)是豬角膜移植的最好效果了，但顯然還可以有更好的結(jié)果，但這需要更多的探索。

豬角膜移植給人最需要關(guān)注的是，這種異種器官（準(zhǔn)確地說是組織）移植之后受者的安全。其實，就這個問題中國研究人員已經(jīng)付出了足夠的努力，并有了充分的準(zhǔn)備。

選取的豬角膜必須通過脫細(xì)胞技術(shù)完全去除原本附帶的細(xì)胞，只保留基質(zhì)膠原本身。剩下的角膜還需要經(jīng)過鈷60的放射性輻照予以嚴(yán)格消毒，以確保一些豬源性疾病不會因為移植而感染人。同時，移植豬角膜還有著嚴(yán)格的適應(yīng)癥，如患者是患有角膜內(nèi)皮失代償或者角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良引起的角膜潰瘍患者而需要全層移植的患者并不適合應(yīng)用該技術(shù)。而且，在完成移植手術(shù)后，患者需要使用抗排異反應(yīng)的滴眼液一年以上。

豬角膜移植不同于爭議很大的腫瘤免疫療法之處在于，前者經(jīng)過了安全的臨床試驗，有115名志愿者參加（男性75例、女性40例，年齡在18～75歲，平均年齡54歲）。術(shù)后隨訪復(fù)查顯示，豬角膜與原來正常角膜結(jié)構(gòu)高度融合，使用安全，最佳視力達到1.2。多中心臨床數(shù)據(jù)也顯示，角膜移植后的總有效率高達94.44%，愈后效果接近人體捐贈角膜。因此，2015年4月底，國家食品藥品監(jiān)督管理總局為艾欣瞳頒發(fā)了醫(yī)療器械注冊證書。

豬的大器官移植還有難度

現(xiàn)在能把豬的角膜移植給人是一種巨大的進步，但是，角膜不是大的器官，甚至在嚴(yán)格意義上并非器官，而是組織。豬的一些大的器官，如心臟、肝臟等的移植還一直處于試驗階段，而且只是動物試驗，沒有進入人體試驗。盡管如此，現(xiàn)在的一些研究表明，豬的大型器官移植給人也只是時間問題。最令人鼓舞的是豬心移植的試驗。

豬的器官移植給人最大的問題是排異反應(yīng)，其次是豬器官上面的一些致病原（病原微生物，包括細(xì)菌和病毒等）可能導(dǎo)致疾病。針對這些問題，美國研究人員對狒狒進行豬心移植，有了一定的成果。但是，這種移植是間接移植，因為并沒有摘除狒狒自身的心臟。

2016年4月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助和主持的一項研究表明，把豬心移植給狒狒能長時間保持狒狒的健康生存，最長可達兩年多（945天）。以穆希烏丁為首的團隊把5個豬的心臟移植到5只狒狒腹部，其中一個心臟在狒狒體內(nèi)保持了近3年的健康狀態(tài)。雖然這些數(shù)據(jù)還不足以說明臨床試驗的可行性，但是這個結(jié)果表明，把豬的大型器官移植給人又前進了一步。

把豬的大型器官移植給人首先需要解決的問題是免疫排異。當(dāng)同種異體（人的器官移植）都會發(fā)生免疫排異反應(yīng)時，異種異體（如豬的器官移植給人）更要發(fā)生強烈的免疫排異反應(yīng)，也即移植的器官會受到宿主免疫系統(tǒng)發(fā)起的猛烈攻擊。

1993年，匹茲堡大學(xué)北美器官移植中心的庫珀等人發(fā)現(xiàn)，在移植豬的器官后幾分鐘內(nèi)，人類免疫系統(tǒng)會啟動免疫排異反應(yīng)，引起人類機體產(chǎn)生抗體，進而導(dǎo)致血栓形成。引起免疫排異的抗原是一種豬器官的細(xì)胞表面抗原，即一種糖分子，稱為α-1，3-半乳糖，這是器官排異反應(yīng)的啟動因素。α-1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶是產(chǎn)生這種糖必須的酶，理論上講，如果抑制這種酶或敲除這種酶的基因就可以避免排異反應(yīng)。

2001年，研究人員研發(fā)出缺少α-1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因的基因工程豬，但是把這樣的豬器官移植給狒狒及其他非人靈長類動物仍然只能讓受者存活數(shù)月。另外，接受移植的動物需要通過藥物抑制免疫系統(tǒng)，避免排斥外源性器官，但同時也使它們易于受到感染。這些研究提示，僅僅敲除豬的某些基因以去除其細(xì)胞表面抗原還是不夠的，還需要對器官移植的受者給予藥物，進行免疫抑制（抑制體內(nèi)免疫系統(tǒng)的功能）。

此后，穆希烏丁等人進行了許多靶向藥物篩選，希望找到既可以保護移植器官，又不會將受者免疫系統(tǒng)全部破壞的藥物。其中最好的是一種能夠抗CD40的抗體。此外，研究人員對基因工程豬也做了進一步的改進，除了敲除α-1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因，還添加了兩種人類基因，可以幫助抑制血栓的形成，然后把這樣的豬心臟移植給5只狒狒。同時，研究人員讓這5只狒狒服用能夠抗CD40的抗體和血液稀釋藥物肝素。

這個試驗的另一個特殊之處是，研究人員沒有將狒狒自身的心臟摘除，而是將豬心與狒狒腹部的血管相連。這樣做的目的是，既可避免進行復(fù)雜的心臟手術(shù)，同時還可以研究免疫排異反應(yīng)。此后，為了觀察狒狒體內(nèi)的免疫排異反應(yīng)，研究人員把抗CD40抗體撤出，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一旦停止使用抗體，狒狒的免疫系統(tǒng)就開始排斥豬心。其中一只狒狒在停藥前進行了一年的免疫抑制，其體內(nèi)移植的豬心可以在低劑量的藥物作用下維持存活，這表明低劑量的免疫抑制藥物仍然是有效的，但這也意味著這種移植方法還是需要終生進行免疫抑制。

而且，這次的移植豬心也是間接的，因為沒有摘除狒狒原來的心臟，因此不能確定移植給狒狒的豬心是否有正常功能，以及能否代替狒狒原來的心臟。

豬器官移植的其他安全問題

實際上，在豬的器官入選前，人們也考慮過人類的近親——猴子、黑猩猩或狒狒的器官。但是，盡管與人類是近親，猴子或狒狒的器官對于人來說也是異種異體器官，此前的移植試驗無一例外都失敗了。

1963～1964年，蘇聯(lián)圖拉大學(xué)的科研小組稱，他們將13個黑猩猩的腎移植給了人類。一名23歲的女子接受移植后生存了9個月，這是已知接受異種器官移植存活最長的人類病例。1984年，美國洛馬林達大學(xué)醫(yī)學(xué)院將一個狒狒的心臟移植給了一個患有嚴(yán)重心臟病的新生兒，后者只存活了20天。

即便靈長類動物的器官能移植給人，安全問題也讓人擔(dān)心。例如，猴子體內(nèi)潛藏著諸如埃博拉、馬堡猴病毒和猴免疫缺陷病毒（SIV），人的艾滋病病毒就來源于猴免疫缺陷病毒，將猴子的器官移植給人也可能引發(fā)額外的疾病。

把豬的器官移植給人也有這種擔(dān)憂，因為豬身上的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）就可能讓人致病，這種病毒是嵌在豬細(xì)胞內(nèi)基因組中的病毒，在豬身體里不會有毒性。但當(dāng)豬的細(xì)胞和人的細(xì)胞接觸時，這種病毒會從豬的基因組轉(zhuǎn)移到人的基因組中。因此，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒成為人體移植利用豬器官面臨的一個重大醫(yī)療風(fēng)險。

為了解決這個問題，美國哈佛大學(xué)的楊璐菡帶領(lǐng)10個人的科研團隊，利用新的基因剪刀CRISPR-Cas9，剔除了豬基因組中可能的致病基因。

大多數(shù)的基因改造都是在一個基因?qū)用嫔系男薷?，而一個豬細(xì)胞內(nèi)有62個拷貝的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因需要修改，并且必須保持基因組的完整性。采用CRISPR-Cas9基因剪刀剪除豬細(xì)胞基因組中的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因后，再把改造后的豬細(xì)胞和人細(xì)胞一起培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)豬病毒侵染率下降到了以前的千分之一。

雖然利用基因剪刀還不能完全切除豬的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因，但已經(jīng)能剪除絕大部分內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因了。這也意味著，采用安全的豬器官供人類移植又向前邁出了一步。

當(dāng)然，對于豬器官的利用還有其他的探索方向。2014年，美國的聯(lián)合治療公司與一家生物技術(shù)公司合作成立了一個5000萬美元的合成基因組學(xué)（SGI）項目，SGI不是簡單地敲除抗原基因，而是結(jié)合組織工程學(xué)，以特別的方式回避免疫排斥，如以豬細(xì)胞產(chǎn)生的表面受體作為分子海綿，吸收會攻擊器官的人類免疫信號分子。同時，該公司的研究人員還計劃在豬的胚胎上改變細(xì)胞表面抗原的20多個基因，孕育不能誘發(fā)人的免疫反應(yīng)的豬，并用這樣的豬器官來進行移植。但是，這些嘗試都還需要時間。

另一方面，即便現(xiàn)在的豬角膜可以移植給人使用，也面臨著質(zhì)量和安全問題。由于不是人的角膜，對人移植的豬角膜質(zhì)量當(dāng)然達不到捐贈的人角膜的效果，而且，由于有適應(yīng)癥，并非所有因角膜損壞的人都可以移植豬角膜，最多只有一半的因角膜病變而失明的人可以移植豬角膜。

用豬角膜移植的安全性和倫理問題還需要完善，因為目前中國在豬角膜移植為代表的動物器官移植方面動作太快，沒有足夠的風(fēng)險和倫理評估，涉及倫理問題的還有干細(xì)胞研究、克隆、編輯人類胚胎基因等重大和頂尖科研項目。

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