重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后并發(fā)急性左心衰竭患者的臨床觀察

母雪飛　趙昕　任麗麗　王麗　顧崇懷　王效增　韓雅玲

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·臨床研究·

重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后并發(fā)急性左心衰竭患者的臨床觀察

母雪飛趙昕任麗麗王麗顧崇懷王效增韓雅玲

110016遼寧沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所心內(nèi)科

【摘要】目的觀察重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)對急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)入院后24 h行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后并發(fā)急性左心衰竭(acute left heart failure, AHF)的療效。方法回顧分析2012年6月至2014年1月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院住院治療的AMI行PCI術(shù)后并發(fā)AHF患者229例，根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)條件及知情同意后分為常規(guī)藥物治療心力衰竭組122例(對照組)及常規(guī)藥物治療心力衰竭基礎(chǔ)上應(yīng)用rhBNP組107例(觀察組)。觀察兩組患 者治療前后心力衰竭癥狀的改善情況，住院和隨訪30 d及12個(gè)月的死亡率。結(jié)果兩組患者治療72 h后的心率、收縮壓、氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)均較治療前顯著下降(均P<0.05)，觀察組心率、NT-proBNP較對照組下降幅度更顯著(P<0.05)，觀察組Killip心功能Ⅱ～Ⅲ級改善情況(所占比率的降低幅度)顯著優(yōu)于對照組[78例(72.9%)比67例(54.9%)，P=0.005]。觀察組住院期間[5例(4.7%)比8例(6.6%)，P=0.539]、隨訪30 d[7例(6.5%)比14例(11.5%)，P=0.197]、12個(gè)月[7例(6.5%)比17例(13.9%)，P=0.068]的死亡率均低于對照組。多因素logistic回歸分析顯示，NT-proBNP水平(OR 0.999，95%CI 0.999～1.000，P=0.000)及應(yīng)用rhBNP治療(OR 0.084，95%CI 0.015～0.483，P=0.006)是AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)AHF遠(yuǎn)期(12個(gè)月)死亡率的獨(dú)立影響因素。結(jié)論常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用rhBNP治療AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)AHF與常規(guī)治療比較，可降低12個(gè)月的死亡率，改善患者預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】急性心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；急性左心衰竭；重組人腦利鈉肽

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)入院24 h內(nèi)給予經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)開通罪犯血管后并發(fā)急性左心衰竭(acute left heart failure，AHF)的患者病情危重，死亡率高。常規(guī)采用吸氧、擴(kuò)血管、利尿等方式進(jìn)行治療，但療效并不理想。新型重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)藥物的應(yīng)用明顯降低了心力衰竭的死亡率[1]。本中心在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhBNP治療AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)AHF，旨在探索AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)AHF的最佳治療方案，并評價(jià)rhBNP的臨床療效。

1對象與方法

1.1研究對象

回顧分析2012年6月至2014年1月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院住院治療的AMI行PCI術(shù)后并發(fā)AHF且隨訪資料完整的患者229例。根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)條件及知情同意后分為兩組:觀察組采用常規(guī)藥物治療聯(lián)合rhBNP(107例)，其中男81例，ST段抬高急性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)74例，非ST段抬高急性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)33例；對照組采用常規(guī)治療(122例)，其中男98例，STEMI 95例，NSTEMI 27例。1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)AMI的診斷至少符合以下2條[2]：(1)缺血性胸痛的臨床病史；(2)心電圖的動(dòng)態(tài)演變；(3)心肌壞死的血清標(biāo)志物濃度的動(dòng)態(tài)改變。在臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查等方面符合AHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)突發(fā)呼吸困難或突發(fā)加重的呼吸困難，雙肺聞及濕啰音，X線胸片有間質(zhì)性肺水腫或肺泡性肺水腫，Killip心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；(2)氨基末端B型腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)>1500 ng/L；(3)排除心原性休克、意識障礙、嚴(yán)重心律失常、使用無創(chuàng)機(jī)械通氣、治療反復(fù)嘔吐或上消化道出血、面部畸形、上氣道機(jī)械性梗阻和需立即氣管插管機(jī)械通氣的情況。1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)肥厚型心肌病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重瓣膜疾病、惡性腫瘤，對凍干rhBNP任一成分過敏者，應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)。

1.2治療方法

所有患者分別于用藥前及用藥后行床旁超聲心動(dòng)圖檢查測定左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，并分別于用藥前及用藥后72 h抽取靜脈血。NT-proBNP測定采用電化學(xué)發(fā)光雙抗體夾心免疫法，儀器為瑞士羅氏(Roche)公司的Elecsys 2010，采用羅氏Elecsys proBNP試劑盒，檢測范圍5～35 000 pg/ml，批內(nèi)誤差2.2%～5.8%。采用飛利浦IU22-2型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～6.0 MHz，取心尖四腔切面用單平面改良Simpson法測定LVEF。兩組患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療：絕對臥床，心率、血壓、氧飽和度監(jiān)測，吸氧，限制入液量，控制感染，治療原發(fā)病，抗血小板、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、強(qiáng)心、利尿等治療。

1.3藥物選擇

觀察組應(yīng)用凍干rhBNP(商品名：新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，每支0.5 mg)1.5 μg/kg負(fù)荷劑量靜脈推注，再以0.0075～0.015 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈輸注72 h。對照組常規(guī)應(yīng)用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管治療，然后根據(jù)患者個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)整。

1.4觀察指標(biāo)

(1)兩組患者治療前和應(yīng)用藥物后72 h血壓、心率、LVEF、Killip分級及NT-proBNP的變化情況；(2)兩組住院期間、隨訪30 d及12個(gè)月的死亡率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布資料的組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)；采用多因素logistic回歸分析患者死亡的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的基線資料比較(表1)

兩組患者的年齡，入院時(shí)LVEF、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇等指標(biāo)，以及住院期間血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)、β受體阻滯藥、洋地黃類藥物應(yīng)用情況等資料比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；性別，入院時(shí)心率、血壓，既往病史，梗死類型，左心室內(nèi)徑，NT-proBNP以及其他生化指標(biāo)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2兩組患者的冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)比較(表2)

病變血管支數(shù)的計(jì)算方法為存在≥50%狹窄的主要冠狀動(dòng)脈支數(shù)(包括左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈)。PCI術(shù)成功率100%，分別置入支架，其中觀察組共置入支架196枚，對照組215枚。兩組患者的病變血管支數(shù)、靶血管部位、靶病變類型和中度以上鈣化分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表1　兩組患者的基線資料比較

注：NT-proBNP，氨基末端B型腦鈉肽前體；LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；STEMI，ST段抬高急性心肌梗死；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥；1 mmHg=0.133 kPa

表2　兩組患者冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)的比較[例(%)]

2.3兩組患者的臨床療效比較

治療72 h后，觀察組心率(73.80±11.06)次/min、收縮壓(121.24±17.50)mmHg、LVEF(51±12)%、NT-proBNP(3004.07±4368.02)pg/ml、Killip心功能Ⅱ～Ⅲ級29例(27.1%)，對照組心率(82.37±8.88)次/min、收縮壓(123.93±7.33)mmHg、LVEF(57±9)%、NT-proBNP(4209.46±2092.71)pg/ml、Killip心功能Ⅱ～Ⅲ級55例(45.1%)。兩組治療72 h后的心率、收縮壓、NT-proBNP均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。此外，觀察組心率、NT-proBNP較對照組下降幅度更顯著(P<0.05)，收縮壓低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組LVEF均較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。觀察組患者Killip心功能Ⅱ～Ⅲ級改善情況(所占比率的降低幅度)顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[78例(72.9%)比67例(54.9%)，P=0.005]。

2.4兩組患者出院后接受冠心病二級預(yù)防及心力衰竭的藥物治療情況

觀察組(102例)和對照組(114例)出院后阿司匹林[100例(98.0%)比110例(96.5%)，P=0.489]、β受體阻滯藥[69例(67.6%)比82例(71.9%)，P=0.493]、他汀類藥物[90例(88.2%)比98例(86.0%)，P=0.620]、ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)[68例(66.7%)比85例(74.6%)，P=0.203]、醛固酮類藥物[44例(43.1%)比56例(49.1%)，P=0.378]、洋地黃類藥物[34例(33.3%)比41例(36.0%)，P=0.685]等使用比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5兩組患者的死亡情況比較

觀察組患者住院期間[5例(4.7%)比8例(6.6%)，P=0.539]、隨訪30 d[7例(6.5%)比14例(11.5%)，P=0.197]、12個(gè)月[7例(6.5%)比17例(13.9%)，P=0.068]的死亡率均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6多因素logistic回歸分析(表3)

將rhBNP、年齡、心率、收縮壓、NT-proBNP、LVEF、STEMI、ACEI類藥物、β受體阻滯藥、洋地黃類藥物、總膽固醇、高密度脂蛋白等納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示，NT-proBNP水平(OR0.999，95%CI0.999～1.000，P=0.000)及應(yīng)用rhBNP治療(OR0.084，95%CI0.015～0.483，P=0.006)是AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)AHF 12個(gè)月死亡率的獨(dú)立影響因素。

表3　多因素logistic回歸分析

注：rhBNP，重組人腦利鈉肽；NT-proBNP，氨基末端B型腦鈉肽；LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；STEMI，ST段抬高急性心肌梗死；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

3討論

AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)的AHF是心內(nèi)科常見的高危疾病之一，診療不及時(shí)容易導(dǎo)致死亡。到目前為止，心力衰竭的常規(guī)治療包括吸氧、利尿、擴(kuò)血管等，有一定的療效。人腦利鈉肽是由正常心室細(xì)胞分泌的具有排鈉、利尿、擴(kuò)張血管及拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性作用的內(nèi)源性多肽[4-5]。rhBNP是凍干人腦利鈉肽，是一種人工合成的內(nèi)源性腦鈉肽，具有與心室細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性腦鈉肽相同的氨基酸序列，與腦鈉肽生理作用相似，可以有效緩解心力衰竭患者的臨床癥狀[1]。2010年美國心肺血液研究所公布了推薦急診科使用腦鈉肽和NT-proBNP治療急性心力衰竭的科學(xué)聲明[6]。國內(nèi)亦有多篇文獻(xiàn)報(bào)道rhBNP的有效性[1,7-8]。

Hamada等[9]對急性失代償性心力衰竭患者隨訪12個(gè)月的結(jié)果表明，應(yīng)用rhBNP靜脈注射與常規(guī)抗心力衰竭治療相比，患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯改善，癥狀緩解。一項(xiàng)入選126例AMI行PCI術(shù)患者的研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，自入院至PCI術(shù)后24 h聯(lián)合應(yīng)用rhBNP與聯(lián)合應(yīng)用硝酸甘油相比，可有效改善患者PCI圍術(shù)期心功能，并降低隨訪30 d的主要不良心血管事件(包括再發(fā)心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、心原性死亡)發(fā)生率[10]。

本研究中，觀察組患者較對照組年齡偏大，心功能差(LVEF值低)，病情重。治療72 h后，觀察組心率、NT-proBNP較對照組下降幅度更顯著(均P<0.05)，且患者Killip心功能Ⅱ～Ⅲ級改善情況(所占比率的降低幅度)顯著優(yōu)于對照組[78例(72.9%)比67例(54.9%)，P=0.005]。但是，住院期間觀察組應(yīng)用ACEI、β受體阻滯藥及洋地黃類藥物的患者占比不僅未增加，反而低于未應(yīng)用rhBNP的對照組。說明rhBNP能有效改善AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)的失代償性心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)異常和臨床癥狀，這與VMAC試驗(yàn)[11]結(jié)果一致。并且，觀察組患者住院期間[5例(4.7%)比8例(6.6%)，P=0.539]、隨訪30 d[7例(6.5%)比14例(11.5%)，P=0.197]、12個(gè)月[7例(6.5%)比17例(13.9%)，P=0.068]的死亡率均低于對照組。

logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者NT-proBNP水平及是否在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用rhBNP為AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)AHF遠(yuǎn)期(隨訪12個(gè)月)死亡率的獨(dú)立影響因素。分析可能與以下因素有關(guān)：NT-proBNP水平較高的患者，起始心功能較差，病情較重，預(yù)后則較差。rhBNP具有擴(kuò)張血管、利鈉、排尿、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用，可顯著改善AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)AHF的預(yù)后。

目前，rhBNP在臨床上的應(yīng)用已較廣泛，尤其在AMI患者PCI術(shù)后并發(fā)AHF的治療中發(fā)揮著重要作用。本研究認(rèn)為，與常規(guī)抗心力衰竭治療比較，rhBNP可以提高住院患者心功能，對于改善危重AMI患者的長期預(yù)后有益。但本研究僅為單中心、小樣本研究，有待于多中心的大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.01.008

基金項(xiàng)目：遼寧省自然科學(xué)基金(201102241)

通信作者：趙昕，Email：zhaoxin81830@sina.com

【中圖分類號】R542.22

(收稿日期:2015-10-06)

Clinical observation of recombinant human brain natriuretic peptide in patients with acute left heart failure complicated with acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

MU Xue-fei, ZHAO Xin, REN Li-li, WANG Li, GU Chong-huai, WANG Xiao-zeng，HAN Ya-ling.

DepartmentofCardiology,CardiovascularInstituteofPLA,GeneralHospitalofShenyangMilitaryCommand,Shenyang110016,ChinaCorrespondingauthor:ZHAOXin,Email：zhaoxin81830@sina.com

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and prognosis of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) and conventional treatment in acute myocardial infarction patients undergoing percutaneous coronary intervention therapy complicated by acute of left heart failure. MethodsRetrospective analysis of 229 cases of hospitalized patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention therapy in 24 hours after admission, complicating with acute left ventricular failure in Shenyang Military General Hospital from June 2012 to January 2014 were enrolled and devided into: the conventional heart failure therapy group (the control group, n=122) and the rhBNP plus conventional treatment group (the treatment group, n=107), according to the patient′s economic conditions and wishes. Observed improvement in heart failure symptoms before and after treatment during hospitalization and follow-up and also the 30 days and 12 months mortality. ResultsAfter 72 hrs of treatment of heart failure, both groups had decrease in heart rates, systolic blood pressure and NT-proBNP levels as compared to pre-treatment levels (all P<0.05). The NT-proBNP levels and heart rate of the treatment group decreased more significantly compared to the control group (both P<0.05). Compared with the control group, rhBNP which to be used 72 hrs, can improve the cardiac function of AMI patients with the ratio of Killip Ⅱ-Ⅲ (72.9% vs. 54.9%, P=0.005). There was no significant differences between two groups in in-hospital mortality and early follow-up period (30 days ) (P>0.05). After 12 months of follow-up, the mortality of the treatment group was lower than the control group (6.5% vs.13.9%, P=0.068). Through logistic regression analysis, the value of NT-proBNP and whether patients were treated with rhBNP on the basis of the routine drug were independent influencing factors for mortality of 12 months. ConclusionsAdditional to standard conventional therapy for acute left heart failure in patients with acute myocardial infarction undergoing PCI, rhBNP can lower the 12 months mortality and improve prognosis.

【Key words】Acute myocardial infarction;Percutaneous coronary intervention;Acute left ventricular failure;Recombinant human brain natriuretic peptide