COPD和哮喘患者血清與支氣管灌洗液中IL-8，SLPI，sCD14和　sICAM-1含量比較

楊萬勇，陳　波，阮福旺

（廣東省東莞市光華醫(yī)院檢驗科，東莞　523000）

COPD和哮喘患者血清與支氣管灌洗液中IL-8，SLPI，sCD14和sICAM-1含量比較

楊萬勇，陳波，阮福旺

（廣東省東莞市光華醫(yī)院檢驗科，東莞523000）

【摘要】目的：通過檢測支氣管灌洗（BAL）液與血清中趨化因子（IL-8），分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（SLPI），可溶性細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1）和sCD14含量，探討IL-8、SLPI，sCD14和sICAM-1作為具有相似病程的哮喘和COPD患者炎癥和免疫應(yīng)答反應(yīng)生物標(biāo)志物的潛力。方法：采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定哮喘（n=13）與COPD （n=25）患者血清和支氣管灌洗液中IL-8，SLPI，sCD14和sICAM-1含量。結(jié)果：哮喘和COPD患者BAL中IL-8和SLPI含量遠(yuǎn)高于血清中IL-8和SLPI含量，而BAL中sICAM-1和sCD14含量遠(yuǎn)低于血清中sICAM-1和sCD14含量。在測定的所有生物標(biāo)志物中，COPD患者中只有BALIL-8的濃度高于哮喘患者BALIL-8的濃度。兩組中，BALIL-8與SLPI相關(guān)。COPD患者中，BALsICAM-1和sCD14相關(guān)，而哮喘患者中BALsICAM-1與FEV1/FVC相關(guān)。此外，哮喘患者中血清中SLPI與sCD14相關(guān)，且血清中sICAM-1與FEV1/FVC負(fù)相關(guān)。結(jié)論：分析特定生物標(biāo)志物時，選擇正確的生物流體至關(guān)重要。在測定的4個生物標(biāo)志物中，COPD患者中只有BALIL-8濃度高于哮喘患者BALIL-8濃度。

【關(guān)鍵詞】哮喘；慢性阻塞性肺??；炎癥標(biāo)志物；支氣管灌洗液；血清

氣道炎癥是哮喘與慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructivepulmonarydiseases，COPD）患者基本的病理生理特征。兩種疾病均與炎癥反應(yīng)物增加和釋放相關(guān)，反應(yīng)物包括細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶及其抑制劑和粘附分子。最近研究表明，哮喘和COPD患者出現(xiàn)相似的細(xì)胞反應(yīng)，且較嚴(yán)重哮喘患者的嗜中性粒細(xì)胞增多，較嚴(yán)重COPD患者的嗜酸性粒細(xì)胞增多并激活［1，2］。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞是COPD炎細(xì)胞浸潤的重要組成部分，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞激活標(biāo)志—CD14含量在哮喘急性發(fā)作患者中上升［3］。COPD患者IL-8含量高，且為嗜中性粒細(xì)胞選擇性引誘因子。誘導(dǎo)痰中IL-8含量與嗜中性粒細(xì)胞炎癥和疾病嚴(yán)重度相關(guān)（%預(yù)計FEV1）。研究也表明IL-8在哮喘中也扮演一定的角色。IL-8參與淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的激活和至炎癥部位的遷移［4］。粘附分子在白細(xì)胞聚集和遷移至炎癥部位過程中均起到至關(guān)重要作用。哮喘氣道中細(xì)胞表面細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）增多，同時發(fā)現(xiàn)，哮喘患者痰液中可溶性ICAM-1（sICAM-1）含量增加。蛋白酶及其抑制劑與COPD和哮喘的病理生理學(xué)和氣道病理學(xué)中也有關(guān)［5］。分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（SLPI），也稱抗白細(xì)胞蛋白酶，是一種自然產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶抑制劑，由人體氣道的粘膜上皮細(xì)胞、漿液細(xì)胞和支氣管杯狀細(xì)胞產(chǎn)生。研究顯示，SLPI在哮喘病理生理學(xué)中十分重要，因為其表現(xiàn)出對與哮喘病理學(xué)相關(guān)的肥大細(xì)胞和白細(xì)胞絲氨酸蛋白酶的廣譜抑制活性［6］。

因此，呼吸道炎癥涉及上皮細(xì)胞、常駐巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等。同時，炎癥提供多種細(xì)胞釋放標(biāo)志物，利用這些標(biāo)志物可以跟蹤與疾病相關(guān)的病理生理學(xué)變化。大多數(shù)蛋白質(zhì)表達(dá)的變化與疾病病理生理學(xué)的許多層面緊密相關(guān)，包括炎癥、氣道重構(gòu)、組織損傷和修復(fù)、粘液分泌和血漿滲透等［7］。然而，目前臨床對與哮喘和COPD相關(guān)的一系列復(fù)雜細(xì)胞和炎癥介質(zhì)間的關(guān)系仍不清楚，這樣研究者很難發(fā)現(xiàn)有助于預(yù)測患者預(yù)后、反應(yīng)病變強(qiáng)度的特異性強(qiáng)，靈敏度高的生物標(biāo)志物。眾所周知，特定生物標(biāo)志物的有效性在于選擇合適的生物介質(zhì)進(jìn)行分析。本研究旨在通過比較血清和BAL液中SLPI、sICAM-1、IL-8和sCD14含量，探討其作為哮喘和COPD患者潛在炎癥標(biāo)志物的潛力。

1　資料與方法

1.1研究對象COPD（n=25）和哮喘（n=13）患者為為我院呼吸內(nèi)科門診患者，年齡均在35歲以上。COPD的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2007年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。本組患者一秒用力呼氣容積（FEV1）預(yù)計值百分比小于80%，一秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量FVC的預(yù)計值百分比小于70%，COPD患者嚴(yán)重程度屬于中度（n=13）到重度（n=12）（COPD階段Ⅱ級-Ⅲ級）。本組患者包括有吸煙史的10包年以上的病人（現(xiàn)吸煙或之前吸煙）或接觸到職業(yè)性粉塵和化學(xué)物質(zhì)的不吸煙者（n=4）。哮喘的診斷符合2008年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組制定的《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。所有患者病程半年以上，本研究前至少一個月不攝入類固醇。本次調(diào)查前至少一個月內(nèi)所有實驗對象未顯示出急性呼吸道感染癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：α1-抗胰蛋白酶缺乏癥和其他原因（心血管疾病、肺炎、間質(zhì)性肺病、胸膜疾病、上氣道阻塞、神經(jīng)肌肉疾病和貧血）導(dǎo)致的呼吸困難和支氣管癌。吸煙包年數(shù)量以煙草使用（以年為單位）和平均每天吸煙數(shù)量/20的乘積（年×平均每天吸煙數(shù)量/20）計算。

1.2肺功能測試使用德國Masterscreen肺功能儀。測定指標(biāo)：用力肺活量（forcedvitalcapacity，F(xiàn)vc）；1s用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，F(xiàn)EV1）；1s用力呼氣容積占用力肺活量的比值（FEV1/ Fvc）；最大呼氣中段流量（maximalmidexpiratoryflow curve，MMEF）25%-75%；殘氣容積（residualvolume，RV）；肺總量（totallungcapacity，TLC）；殘氣容積與肺總量的比值（RV/TLC）；CO彌散功能（diffusingcapacityof carbonmonoxide，DLCO）。所有受試者肺功能測定均給出預(yù)計值及實測值，使用實測值與預(yù)計值的比值（%）進(jìn)行分析。

1.3支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗過程支氣管鏡檢查在采血和肺功能測試后進(jìn)行。支氣管鏡檢查前至少4小時內(nèi)，實驗對象不可以進(jìn)食或飲水。檢查進(jìn)行前至少10小時內(nèi)實驗對象不允許吸煙。為進(jìn)行支氣管灌洗，局部上呼吸道使用5ml2%的利多卡因麻醉。所有支氣管鏡檢查均在早晨進(jìn)行。支氣管鏡插至中葉段支氣管，然后注入（分5次注入）37℃的20mL無菌生理鹽水。注入完成后，抽吸灌洗液，收集至無菌容器中，容器負(fù)壓為-40到50mmHg。隨后用48μm的尼龍紗布將灌洗液過濾，隨后4℃，1000r/m，離心10min。棄上清液，置于-80℃冰箱冷凍，以便于進(jìn)一步研究。所有患者均進(jìn)行支氣管鏡檢查，且未出現(xiàn)重癥并發(fā)癥。

1.4血清樣本患者入院后即抽取靜脈血約5mL，以離心機(jī)常溫下3000r/min，離心15min，收集血清0.5mL，-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.5血清和支氣管灌洗液分析IL-8，sICAM-1，sCD14和SLPI的測定使用奧地利tacanGmbH5082全自動酶標(biāo)儀，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）法檢測。人IL-8，sICAM-1，sCD14和SLPI試劑盒購自美國R&D公司。檢測過程嚴(yán)格按照試劑盒的說明操作。測試須進(jìn)行兩次，測定波長為450nm，背景校正為570nm，取每個標(biāo)準(zhǔn)和樣本讀數(shù)的平均數(shù)，減去零標(biāo)準(zhǔn)的平均數(shù)。IL-8，sICAM-1，sCD14和SLPI試劑盒的檢測范圍分別是31.2，15.6，125和62.5pg/ml。

1.6支氣管灌洗液中總蛋白分析灌洗液中的蛋白質(zhì)含量采用BCA法測定。

1.7統(tǒng)計分析使用SPSS軟件18.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗測試變量的正態(tài)分布。由于非正態(tài)分布變量的對數(shù)轉(zhuǎn)換對正態(tài)分布無改善作用，本研究采用非參數(shù)檢驗。多組間進(jìn)行比較時使用了秩和檢驗。若存在顯著性差異，可使用曼-惠特尼U檢驗和多重比較校正法（邦弗朗尼檢驗法）進(jìn)行組群比較。使用斯皮爾曼等級相關(guān)檢驗研究相關(guān)性。數(shù)據(jù)顯示為均值和范圍。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者一般資料哮喘患者與 C O P D患者（P=0.026）相比相對年輕，哮喘患者中女性比男性多（男女比例分別是69.2%和8.7%），吸煙人數(shù)相對COPD患者很少。25例COPD患者中，4例不吸煙，11例曾經(jīng)吸煙。與預(yù)期相符的是，與哮喘患者相比，COPD患者FEV1（FEV1預(yù)計值58.3vs.84.1，P＜0.001）較低。哮喘與COPD患者病程時間（8.6±2.5vs.7.8±1.3年）、血清AAT含量（1.47±5.6vs.1.38±5.4mg/mL）和支氣管灌洗液總蛋白含量并無顯著差異。

2.2支氣管灌洗液和血清中IL-8，SLPI，sICAM-1，sCD14含量COPD患者組中BALIL-8的含量要遠(yuǎn)高于哮喘患者組中BALIL-8含量（0.104±0.03vs.0.03± 0.01ng/mL，P=0.04）。兩組患者血清IL-8含量無顯著性差異，盡管COPD患者比哮喘患者IL-8平均值含量稍高（0.09±0.07vs.0.016±0.01ng/mL）。兩組患者支氣管灌洗液中IL-8含量要遠(yuǎn)高于血清中IL-8含量（COPD P=0.011，哮喘P=0.034）。

表1　患者一般資料

支氣管灌洗液和血清中的SLPI，sICAM-1和sCD14含量無顯著性差異。然而，COPD（72.6vs.40.3，統(tǒng)計學(xué)上不顯著）和哮喘（64.7vs.41.95，P=0.04）組中支氣管灌洗液比血清中SLPI的含量高。相反，兩組患者血清中sICAM-1和sCD14含量高于支氣管灌洗液中sICAM-1和sCD14的含量（分別是：COPD：152.8vs. 4pg/mL，P＜0.001，哮喘：161vs.6.8，P＜0.01和COPD：1531vs.363.2pg/mL，P＜0.001，哮喘：1433vs.292，P＜0.01）。

表2　血清與支氣管灌洗液中所測變量的含量

2.3哮喘和COPD組生物標(biāo)志物間關(guān)系哮喘患者血清中SLPI含量與血清中sCD14含量存在顯著性相關(guān)關(guān)系，而BAL中SLPI含量與BAL中IL-8含量相關(guān)（P＜0.05）。FEV1/FVC與血清中sICAM-1含量存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），但與支氣管灌洗液中sICAM-1的含量成正相關(guān)（P＜0.05）。

COPD患者BAL中IL-8含量與BAL中SLPI含量顯著性相關(guān)，且BAL中sICAM-1含量與BAL中sCD14相關(guān)。此外，BAL中sCD14含量與血清中SLPI含量負(fù)相關(guān)（P＜0.05），血清中SLPI含量與FEV1/FVC正相關(guān)（P＜0.05）。所測定的生物標(biāo)志物與吸煙習(xí)慣間無關(guān)聯(lián)。

3　討論

以往研究表明COPD患者IL-8含量增加，且痰液樣本中IL-8含量增加與氣道細(xì)菌負(fù)荷和激活嗜中性粒細(xì)胞釋放的蛋白酶相關(guān)［8，9］。近來Schulz等研究表明，COPD患者構(gòu)成性的和刺激性IL-8釋放要遠(yuǎn)高于“健康”吸煙者和對照組［10］。與此一致的是，本研究也發(fā)現(xiàn)COPD患者支氣管灌洗液中IL-8含量高于哮喘患者支氣管灌洗液中IL-8含量。值得注意的是，本組患者年齡、性別和吸煙習(xí)慣方面差異較大；即哮喘組大多是不吸煙女性，而COPD組主要是吸煙男性。因此，COPD患者IL-8含量高可能與上述兩組間差異相關(guān)，而兩組患者構(gòu)成一直存在差異。目前已證實吸煙會引起培養(yǎng)人支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-8，且非哮喘吸煙者要比不吸煙的BAL樣本中嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和許多細(xì)胞因子含量高，包括IL-1β、IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1。至今為止，吸煙對COPD患者病變的影響尚不清楚。需要指出的是，本組25例COPD患者包括4例從不吸煙和11例曾經(jīng)吸煙。然而，COPD組中支氣管灌洗液或血清中IL-8含量與吸煙史并無相關(guān)性，提示IL-8釋放機(jī)制可能取決于多個因素，而不僅僅是吸煙。再者，BAL中IL-8含量與年齡和性別無相關(guān)關(guān)系。引發(fā)、維持和調(diào)控IL-8表達(dá)與釋放的分子機(jī)制還沒有完全闡明。例如，細(xì)菌內(nèi)毒素和腫瘤壞死因子-α （TNF-α）可以促進(jìn)上皮細(xì)胞分泌IL-8［11］。還有人認(rèn)為嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶也可能促進(jìn)上皮細(xì)胞分泌更多的IL-8［12］。研究顯示，嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可提高人類原代氣道上皮細(xì)胞SLPI轉(zhuǎn)錄［13］，同時，COPD和哮喘組中支氣管灌洗液中IL-8和SLPI含量間存在直接相關(guān)關(guān)系。然而，與IL-8作用類似額是，SLPI可能由于細(xì)胞內(nèi)毒素和細(xì)胞因子如IL-1和TNFa而上調(diào)。

由于COPD和哮喘患者的炎癥發(fā)生不僅局限于氣道，因此反應(yīng)全身系統(tǒng)性炎癥的生物標(biāo)志物的診斷價值應(yīng)該高于僅反應(yīng)肺臟局部炎癥的系標(biāo)志物。Little等研究發(fā)現(xiàn)血漿細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1，CD54）和支氣管灌洗液中IL-8含量與慢性肺病發(fā)展和嚴(yán)重程度相關(guān)［14］。COPD患者血漿和支氣管灌洗液中sICAM-1含量上升，急性哮喘患者血漿中sICAM-1含量也上升［15，16］。本文實驗結(jié)果顯示COPD和哮喘組中，血漿和支氣管灌洗液中sICAM-1含量無顯著性差異。然而，需要注意的是哮喘患者FEV1/FVC比值與支氣管灌洗液中sICAM-1正相關(guān)，但與血漿sICAM-1負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果較難以理解。但有研究顯示未經(jīng)治療哮喘患者支氣管上皮細(xì)胞ICAM-1過度表達(dá)［17］。本組哮喘患者樣本采集前至少一個月未經(jīng)治療，患者病情穩(wěn)定，這可能是哮喘患者sICAM-1與肺功能具有相關(guān)性的原因。COPD組，支氣管灌洗液中sICAM-1與可溶性sCD14存在相關(guān)關(guān)系。sCD14是急性期蛋白，主要由激活的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞釋放。CD14可溶形式由膜相關(guān)CD14（mCD14）在細(xì)胞活化時蛋白質(zhì)水解脫落產(chǎn)生，且可在支氣管灌洗液中按比例檢測到可溶性CD14。與支氣管灌洗液相比，本研究結(jié)果表明血清中sCD14和sICAM-1含量更高。

一般來說，相同炎癥標(biāo)志物在支氣管灌洗液中的信號強(qiáng)度強(qiáng)于在血液中的信號強(qiáng)度，但是本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘和COPD組患者支氣管灌洗液中IL-8和SLPI含量遠(yuǎn)高于血清中含量，而支氣管灌洗液中sICAM-1和sCD14含量卻遠(yuǎn)低于血清中含量。眾所周知，合成SLPI的主要部位是表面上皮的克拉拉細(xì)胞和杯狀細(xì)胞及粘膜下腺體漿液細(xì)胞［18，19］。因此，筆者大膽推測血漿中SLPI含量僅能部分反應(yīng)氣道進(jìn)行性病變，因此用此來監(jiān)測實際病情并不靈敏。COPD和哮喘患者中，IL-8、sICAM-1和sCD14間循環(huán)相關(guān)性和及其與局部分泌的關(guān)系仍不清楚。還有一點重要的是為避免得出生物標(biāo)志物間的錯誤關(guān)聯(lián)，選定的生物標(biāo)志物必須符合該病癥生化基礎(chǔ)的現(xiàn)有知識。

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【中圖分類號】R563.9

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-016X（2016）03-0116-05

收稿日期：2016-01-10

通訊作者：楊萬勇，E-mail：yangwanyong_dg@163.com

Serum and bronchial lavage fluid concentrations of IL-8, SLPI, sCD14 and sICAM-1 in patients with COPD and asthma

Yang Wan-yong, Chen Bo, Ruan Fu-wang
（Department of Laboratory , Guanghua Hospital of Dongguan, Dongguan 523000, China）

［Abstract］Objectvie To quantify bronchial lavage （BAL） fluid and serum levels of chemokine （IL-8）, secretory leukocyte protease inhibitor （SLPI）, soluble intracellular adhesion molecules-1 （sICAM-1） and sCD14, as surrogate markers of inflammatory and immune response in asthma and chronic obstructive pulmonary disease （COPD） patients with similar disease duration time. Methods Biomarkers in serum and BAL fluid from asthma （n =13） and COPD （n=25） patients were detected by ELISA . Results We found that in asthma and COPD groups the concentrations of IL-8 and SLPI are significantly higher in BAL fluid than in serum, while levels of sICAM-1 and sCD14 in BAL fluid are significantly lower than in serum. Of these 4 measured biomarkers, only the BAL IL-8 was higher in COPD patients when compared to asthma. In both groups, BAL IL-8 correlated with SLPI. In patients with COPD the BAL sICAM-1 correlated with sCD14, while in asthma patients BAL sICAM-1 correlated with FEV1/FVC. Moreover, in asthma patients the serum SLPI correlated with sCD14 and serum sICAM-1 negatively correlatedwith FEV1/FVC. Conclusion Our findings point to the importance of selecting a correct biological fluid when analyzing specific biomarkers, and also show that of 4 measured biomarkers, only the BAL IL-8 was higher in COPD patients when compared to asthma.

［Key words］asthma； COPD； inflammatory biomarkers； bronchial lavage fluid； serum