腺苷鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清同型半胱氨酸水平的影響研究

張　文，文重遠

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢　430060）

腺苷鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清同型半胱氨酸水平的影響研究

張文，文重遠

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢430060）

【摘要】目的：探討腺苷鈷胺對2型糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）患者血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的影響。方法：選擇2014年1月～2015年3月期間我院內(nèi)分泌科收治的74例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其隨機分為兩組，對照組予控制血糖等常規(guī)治療，觀察組聯(lián)合應(yīng)用腺苷鈷胺注射液肌肉注射，治療前后采用癥狀總評分法（TSS）對患者的神經(jīng)癥狀進行評分，比較兩組患者臨床癥狀及血漿Hcy水平，并對患者的雙側(cè)脛總神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）進行測定。結(jié)果：對照組患者治療后血漿Hcy水平、TSS評分及脛神經(jīng)、腓神經(jīng)MNCV、SNCV與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組患者治療后TSS評分中疼痛、感覺異常、灼熱感、麻木及總評分均較治療前明顯降低；并且觀察組患者血漿Hcy水平以及脛神經(jīng)、腓神經(jīng)MNCV、SNCV明顯增快；觀察組患者治療總有效率為86.48%，明顯高于對照組的64.86%；觀察組有2例患者出現(xiàn)胃納減退，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.41%。結(jié)論：腺苷鈷胺治療DPN可以明顯降低血漿Hcy水平，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床癥狀，提高臨床療效。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿?。惶悄虿≈車窠?jīng)病變；腺苷鈷胺；同型半胱氨酸

近年來，我國糖尿病的患病率有逐年增加的趨勢，目前糖尿病患者總數(shù)已經(jīng)高達9240萬［1］，高居世界第一位。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabeticperipheral neuropathy，DPN）作為2型糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，臨床癥狀以疼痛及感覺減退為主，嚴重者可出現(xiàn)自發(fā)性疼痛，并且DPN可導(dǎo)致患者發(fā)生足潰瘍、感染、甚至壞疽、截肢，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響。目前有超過50%的糖尿病患者合并有DPN，且病情遷延難愈，隨著病程的延長而不斷加重，治療較為棘手。糖尿病在造成患者生活質(zhì)量下降的同時，也給家庭、社會也造成了沉重的負擔(dān)，給我國醫(yī)療衛(wèi)生經(jīng)濟造成了巨大壓力。DPN病因及發(fā)病機制尚未闡明，一般認為DPN的發(fā)生和發(fā)展與高血糖等代謝障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激和自身免疫紊亂等多種因素有關(guān)，其中代謝因素和血管因素在DPN的發(fā)病機制中起主要的作用。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫非必需氨基酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物。有研究表明，糖尿病代謝異常的表現(xiàn)之一即為高Hcy血癥［2］。目前不斷有研究指出DPN的發(fā)生與高Hcy引起的氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷、神經(jīng)髓鞘蛋白代謝改變有關(guān)［3-4］。我們應(yīng)用腺苷鈷胺治療DPN取得了較好的效果，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月～2015年3月期間我院內(nèi)分泌科收治的74例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，包括男46例，女28例，年齡46-78歲，平均年齡（68.7±9.1）歲，糖尿病病程5-25年，平均病程（8.3±3.5）年，均符合2010年《中國2型糖尿病防治指南》中關(guān)于DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①患者均有明確的2型糖尿病病史；②周圍神經(jīng)病變診斷出現(xiàn)在糖尿病診斷時或診斷之后；③出現(xiàn)與DPN相符的臨床癥狀和體征；④至少出現(xiàn)下列檢查中的1項異常：踝反射、針刺痛覺、震動覺及壓力覺異常，除外其他原因引起的神經(jīng)病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病患者；②合并頸腰椎病變、腦梗死、血管病變等其他病因引起的神經(jīng)病變者，合并嚴重心臟及肝腎功能不全，惡性腫瘤患者；③近3個月使用腺苷鈷胺、甲鈷胺、葉酸等影響Hcy代謝藥物的患者。采用隨機數(shù)字表法將上述74例患者隨機分為觀察組與對照組，每組包括37例患者，兩組患者在性別、年齡、糖尿病病程等臨床資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組患者臨床資料的比較

1.2研究方法兩組患者均給予控制飲食、口服降糖藥或皮下注射胰島素控制血糖，使空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2h血糖＜11.0rnmol/L，觀察組患者聯(lián)合應(yīng)用腺苷鈷胺注射液，用法：1mg，肌肉注射，1次/d，療程4周。

1.3觀察指標(biāo)①治療前后兩組患者均采用丹麥DANTEC公司Keypoint型肌電誘發(fā)電位儀，對雙側(cè)脛總神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）進行測定。并進行療效判定，判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效指患者癥狀消失或明顯減輕，膝腱反射恢復(fù)正常或明顯改善，MNCV和（或）SNCV較治療前增加≥5m/s；有效指患者癥狀略有減輕，膝腱反射較治療前略有改善，MNCV和（或）SNCV較治療前增加＜5m/s；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?［（顯效+有效）/總例數(shù)］×100%；②采用國際通用的癥狀總評分法（TSS）［6］對患者的神經(jīng)癥狀進行評分，該評分法包括下肢及足部疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木4項癥狀，根據(jù)發(fā)生頻率和嚴重程度予0～3.66分評分；③同時測定血漿同型半胱氨酸水平，檢測方法：患者先予禁食12h，抽取清晨靜脈血2ml，采用肝素抗凝，并在1h內(nèi)分離血漿，并將其保存于-20℃條件下。使用美國Abbott公司生產(chǎn)AXSYM全自動免疫分析儀、配套試劑，采用熒光偏振免疫分析法進行檢測；④觀察記錄患者治療期間用藥相關(guān)不良反應(yīng)，同時監(jiān)測患者肝腎功能。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，率的比較采用卡方檢驗，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后TSS評分的變化對照組患者治療后TSS評分中疼痛、感覺異常、灼熱感、麻木及總評分較治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后TSS評分中疼痛、感覺異常、灼熱感、麻木及總評分均較治療前明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

2.2兩組患者治療前后血漿Hcy水平、神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化表3結(jié)果顯示，對照組患者治療后血漿Hcy水平及脛神經(jīng)、腓神經(jīng)MNCV、SNCV與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后與治療前比較，血漿Hcy水平明顯降低，而脛神經(jīng)、腓神經(jīng)MNCV、SNCV明顯增快，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2　兩組患者治療前后TSS評分的變化

2.3兩組患者臨床療效的比較治療后，觀察組患者顯效4例，有效28例，無效5例，總有效率為86.48%，觀察組患者顯效1例，有效23例，無效13例，總有效率為64.86%，觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表3　兩組患者治療前后血漿Hcy水平、神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較

表4　兩組患者臨床療效的比較

2.4不良反應(yīng)觀察組患者未見過敏、肝腎功能不全等嚴重不良反應(yīng)，僅有2例患者出現(xiàn)胃納減退，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.41%，兩例患者均未停藥，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，且無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

3　討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變在2型糖尿病患者中的患病率高達60%，臨床癥狀以疼痛及感覺減退為主，嚴重者可出現(xiàn)自發(fā)性疼痛，是引起患者發(fā)生足潰瘍、感染、甚至壞疽、截肢的重要危險因素，嚴重影響著患者的健康和生活質(zhì)量。目前DPN的發(fā)病機制尚未完全清楚，但是較多研究指出DPN的發(fā)病主要與高血糖、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、免疫功能紊亂及遺傳等多因素有關(guān)。糖尿病患者因為長期高血糖可引起：①代謝紊亂，多元醇通路的激活可造成山梨醇堆積于神經(jīng)細胞內(nèi)，引起神經(jīng)細胞的腫脹變性，減緩其傳導(dǎo)速度；②微血管病變，血管內(nèi)皮細胞增生、毛細血管基底膜增厚，管腔狹窄造成微循環(huán)障礙；③血液流變學(xué)改變，表現(xiàn)為血小板聚集增加、血液粘稠度增高、血流緩慢。以上病理生理改變可造成患者周圍神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性及神經(jīng)細胞的缺血、缺氧改變。因而，DPN治療的關(guān)鍵在于改善微循環(huán)障礙和神經(jīng)細胞的代謝。

同型半胱氨酸是一種含硫非必需氨基酸，于1931年由VincentduVigneaud首次從膀胱結(jié)石中分離得到。同型半胱氨酸化學(xué)名2-氨基-4-巰基丁酸，比半胱氨酸側(cè)鏈中多一個亞甲基，為反應(yīng)性血管損傷氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，在體內(nèi)的代謝有3條途徑：①依賴于FA、VitB12參與的重甲基化再合成蛋氨酸；②以VitB6為輔助因子，通過轉(zhuǎn)巰基作用生成a-酮丁酸和半胱氨酸；③直接釋放到細胞外。與Hcy合成和代謝相關(guān)的酶系統(tǒng)如果存在異常缺陷以及如葉酸、VitB6、VitB12和等營養(yǎng)因素的缺乏，均可引起血Hcy水平升高使患者并發(fā)高Hcy血癥。有關(guān)Hcy的研究，一直以來人們都把重點放在其與心腦血管疾病的關(guān)系上，其與糖尿病的關(guān)系人們關(guān)注不多，直到上世紀(jì)90年代初，Hcy在糖尿病中的作用已逐漸引起人們的重視。同時，糖尿病由于胰島素相對或絕對缺乏及胰島素抵抗引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大代謝異常，以往的研究集中在糖代謝和脂代謝異常在糖尿病中的作用，對蛋白質(zhì)異常在糖尿病中作用的研究較為少見。近幾年來，越來越多的研究表明糖尿病患者常合并高Hcy血癥，而DPN與Hcy的關(guān)系也成為研究的熱點［7］。Ambrosch等［8］研究了65例2型糖尿病患者，其中43例有神經(jīng)并發(fā)癥，在校正了病程、血肌酐、Hcy相關(guān)維生素、糖化血紅蛋白等因素后發(fā)現(xiàn)，Hcy是糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨立危險因素。孫秀麗等［9］對比2型糖尿病患者與非2型糖尿病患者的血漿Hcy水平，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的Hcy水平明顯增高，指出2型糖尿病患者普遍存在Hcy代謝異常。施曉紅等［10］通過對照研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血漿Hcy水平明顯高于健康者，并且補充B族維生素及葉酸治療可以改善DPN癥狀。國外Young等［11］的進行的研究表明，Hcy是引起DPN的危險因素。高Hcy引起DPN的機制目前尚未達成一致意見，主要包括：①過高水平的Hcy常導(dǎo)致機體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而減少NO的生成，使血管內(nèi)皮及平滑肌舒縮功能受損，并且使血管內(nèi)皮的血流減少，最終損傷神經(jīng)纖維；②高Hcy與微血管狹窄、增厚及血液高凝狀態(tài)有關(guān)，可引起血流速度減慢、神經(jīng)灌注不足，造成神經(jīng)細胞出現(xiàn)缺血、缺氧狀態(tài)，嚴重時可導(dǎo)致神經(jīng)細胞壞死；③Hcy可對神經(jīng)細胞的蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)造成直接損傷，并可介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激，引起細胞凋亡或者壞死；④Hcy可與糖尿病患者機體內(nèi)產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物起到協(xié)同作用，從而損傷患者的血管內(nèi)皮細胞；⑤Hcy可干擾機體對B族維生素的吸收、影響神經(jīng)細胞的代謝等機制［12-15］。

目前臨床上DPN的治療方法主要以嚴格控制血糖為主，同時采用營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、醛糖還原酶抑制劑及運用各種藥物對癥治療。常用藥物主要作用機理為：調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞代謝、營養(yǎng)修復(fù)神經(jīng)；直接擴血管、改善微循環(huán)；清除自由基；改善神經(jīng)中山梨醇、肌醇的水平；改善神經(jīng)中血流及軸索運輸功能；阻止神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢等。雖然治療方法較多，但是總體療效并不理想。腺苷鈷胺又稱腺苷輔酶VitB12，是VitB12在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物及活性輔酶形式之一，其生物活性和生物利用度均較高，參與三羧酸循環(huán)，可使巰基酶處于活性狀態(tài)，從而參與廣泛的蛋白質(zhì)及脂肪代謝。其在由Hcy合成蛋氨酸的過程中具有重要作用，可起到促進神經(jīng)細胞鍵鞘形成及軸突生長，修復(fù)受損細胞、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用［16-17］。我們對觀察組DPN患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腺苷鈷胺治療，并與常規(guī)治療的對照組患者進行對照，兩組患者在性別、年齡、糖尿病病程等臨床資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組患者具有可比性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后與治療前比較，TSS評分中疼痛、感覺異常、灼熱感、麻木及總評分均較治療前明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；而對照組患者治療后TSS評分總分以及疼痛、感覺異常、灼熱感、麻木等各項評分均無明顯變化。同時，觀察組患者治療后其血漿Hcy水平明顯降低，而脛神經(jīng)、腓神經(jīng)MNCV、SNCV明顯增快，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組患者上述指標(biāo)與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組患者治療總有效率為86.48%，明顯高于對照組的64.86%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明腺苷鈷胺治療DPN可以明顯降低患者血清Hcy水平，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床癥狀，提高臨床療效。觀察組患者未見過敏、肝腎功能不全等嚴重不良反應(yīng)，僅有2例患者出現(xiàn)胃納減退，也說明腺苷鈷胺具有較好的用藥安全性。但是由于本研究納入的樣本量較小，此結(jié)論有待大樣本、多中心進一步驗證。

綜上所述，血漿Hcy升高是引起糖尿病周圍神經(jīng)病變的重要因素，腺苷鈷胺治療DPN可以明顯降低血漿Hcy水平，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床癥狀，提高臨床療效，值得臨床推廣。

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【中圖分類號】R587.2

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-016X（2016）03-0052-04

收稿日期：2016-02-19

通訊作者：文重遠，E-mail：wenzhongyuan@vip.sohu.com

Effect of adenosine cobalt on serum homocysteine level in patients with diabetic peripheral neuropathy

Zhang Wen, Wen Zhong-yuan
（People’s Hospital of WuHan Univesity Endocrine Department,Wuhan 430060, China）

［Abstract］Objective To investigate the effect of adenosine cobalt on serum homocysteine （Hcy） level in patients with diabetic peripheral neuropathy（DPN）. Methods 74 patients with diabetic peripheral neuropathy treated in our hospital during the period from January 2014 to March 2015 were randomly divided into two groups according to the random number table method, the control group was treated with conventional therapy,the observation group was treated with adenosine cobalt （1 mg, im, qd）. Before and after treatment,Total Symptom Score （TSS） was performed on neurological symptoms ,the clinical symptoms and plasma Hcy level were compared between the two groups,the motor nerve conduction velocity （MNCV） and sensory nerve conduction velocity （SNCV） were measured in the bilateral tibial nerve and common nerve. Results There were of no significant difference in plasma Hcy level, TSS score ,the tibial nerve, peroneal nerve MNCV and SNCV in the control group. The TSS scores of pain, paresthesia, burning sensation, numbness and total scores in observation group were significantly lower than before treatment, the differences were of statistically significant；while the level of Hcy in the observation group were significantly lower than before treatment, the tibial nerve, peroneal nerve MNCV and SNCV was increased faster, and the difference was of statistically significant. The total effective rate in the observation group was 86.48%, and it was significantly higher than that of the control group which was 64.86%, the difference was of statistically significant. In the in observation group, there were 2 cases of patients with gastric and the adverse reaction rate was 5.41%. Conclusion The treatment of adenosine cobalt can significantly reduce plasma homocysteine level and improve nerve conduction velocity and clinical symptoms in patients with DPN, and improve the clinical efficacy.

［Key words］type 2 diabetes mellitus； diabetic peripheral neuropathy ； adenosine cobalt ； homocysteine