血清CYS-C、Hcy、MMP-9水平與中老年人2型糖尿病合并腦梗死的相關(guān)性研究

劉　超，鄭桃林，戴忠友，杜萬紅，賈　巧，張勇，劉小陽，劉禮軍，萬華平

（1.湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院，解放軍第163醫(yī)院老年病科，長沙　410003；2.解放軍75210部隊(duì)醫(yī)院，惠州　516133）

血清CYS-C、Hcy、MMP-9水平與中老年人2型糖尿病合并腦梗死的相關(guān)性研究

劉超1，鄭桃林1，戴忠友2，杜萬紅1，賈巧1，張勇1，劉小陽1，劉禮軍1，萬華平1

（1.湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院，解放軍第163醫(yī)院老年病科，長沙410003；2.解放軍75210部隊(duì)醫(yī)院，惠州516133）

【摘要】目的：探討2型糖尿病合并腦梗死的中老年患者血清胱抑素-C（cystatinC，Cys-C）、同型半胱氨酸（Hcy）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的變化及臨床意義。方法：選取來我院就診的中老年2型糖尿?。―M）患者126例，其中合并腦梗死的患者30例，單純糖尿病患者96例，選擇同期來我院行健康體檢的健康對(duì)照者36例。測定所有受試者的空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、血清Cys-C、Hcy、MMP-9的水平及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。結(jié)果：2型糖尿病合并腦梗死、單純2型糖尿病的受試者的FBG、TG、TC、LDL、HDL、HbA1C、血清Cys-C、Hcy、MMP-9及CIMT與健康對(duì)照組差異有顯著差異，且2型糖尿病合并腦梗死的各指標(biāo)與單純2型糖尿病差異亦有顯著差異。血清Cys-C水平與CIMT呈正相關(guān)。血清Cys-C可能是2型糖尿病合并腦梗死發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因子。結(jié)論：聯(lián)合血清CYS-C、Hcy、MMP-9水平的測定對(duì)預(yù)測中老年人2型糖尿病合并腦梗死可能更優(yōu)。

【關(guān)鍵詞】糖尿?。荒X梗死；血清胱抑素-C；同型半胱氨酸；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

糖尿病作為全身性疾病，高血糖可以通過多種機(jī)制影響多個(gè)器官，腦梗死是2型糖尿?。═2DM）患者嚴(yán)重大血管并發(fā)癥之一。而腦卒中是目前人類三大疾病的三大死亡原因之一，存活的患者中致殘率約為50%［1］。目前已知糖尿病患者更容易發(fā)生大動(dòng)脈粥樣硬化，形成不穩(wěn)定斑塊和血管狹窄。腦梗死是糖尿病患者的大血管并發(fā)癥，常造成較高的致殘致死率，糖尿病越嚴(yán)重，腦梗死進(jìn)展概率越高，其發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。本研究旨在通過對(duì)30名2型糖尿病（T2DM）合并腦梗死患者的研究進(jìn)一步了解影響該類人群腦梗死發(fā)病率的相關(guān)指標(biāo)。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2013年12月～2015年2月來我院內(nèi)分泌科、神經(jīng)內(nèi)科及老年病科就診的中老年2型糖尿病患者126例，均符合1999年WHO2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中單純糖尿病患者96例，男50例，女46例，平均（69.1±9.1）歲，合并腦梗死的患者30例，男19例，女11例，平均（70.1±8.3）歲，均符合第四屆全國腦血管會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱核磁共振或螺旋CT確診。選擇同期來我院體檢中心進(jìn)行健康體檢的健康對(duì)照者36例，男20例，女16例；平均（69.5±8.7）歲。三組受試者年齡、性別構(gòu)成方面差異比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：1.病程為24～72小時(shí)急性腦梗死住院患者，有局限性神經(jīng)功能損害癥狀，主要表現(xiàn)為不同程度的頭痛、頭昏、偏癱及感覺障礙等，且神志清楚，均經(jīng)頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查提示缺血病灶，診斷為腦梗死，病因?qū)W分型為動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者。均符合1995年全國第4次腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；2.心、肝、腎功能正常，無感染，免疫疾病，惡性腫瘤，血栓性及出血性并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、短暫性腦缺血發(fā)作；2.發(fā)病≥7天；3.與高血糖有關(guān)的疾病，如甲狀腺和腎上腺，垂體疾患等；4.既往無發(fā)生過腦卒中、冠心病、外傷致顱腦損傷，單純血管硬化性腦卒中，不易進(jìn)行隨訪觀察、依從性差者；嚴(yán)重的肝腎功能衰竭和患有惡性腫瘤的患者；5.心源性腦梗死、不明原因的腦梗死和少見病因的腦梗死，大面積腦梗死，發(fā)病后有神志不清者，既往有結(jié)締組織病，嚴(yán)重心肺疾病，營養(yǎng)不良，血液系統(tǒng)疾病，3周內(nèi)發(fā)生過感染者，平時(shí)服用他汀類藥物者。健康對(duì)照組符合無高血壓、糖調(diào)節(jié)異常、腦梗死、冠心病、血脂代謝異常，無頸動(dòng)脈斑塊、感染、肝腎疾病等。

1.2方法所有受試者測量身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），并于次日清晨空腹采集肘部靜脈血，由同一名檢驗(yàn)技師測定FPG、HbA1c、血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血清高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、血清Cys-C、Hcy、MMP-9的水平。采用西門子AVD2400全自動(dòng)生化分析儀，血清Hcy水平循環(huán)酶法測定，血清Cys-C免疫比濁法測定，MMP-9酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.3頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）測定雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度使用PHILIPS公司生產(chǎn)的彩色多普勒超聲診斷儀檢測。同一名超聲科醫(yī)師行頸動(dòng)脈彩色超聲檢查，測定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。取平臥位，先從鎖骨內(nèi)側(cè)端橫向檢測頸總動(dòng)脈，然后將探頭沿其走行方向向頭部移動(dòng)，逐階段從前、側(cè)、后三個(gè)方向觀察頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段、顱外動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈分叉的橫軸及縱軸采集圖像，觀察管壁內(nèi)膜情況及有無斑塊形成。于頸總動(dòng)脈分叉下方1cm處及距此近心、遠(yuǎn)心各1cm這3點(diǎn)，左右兩側(cè)共6點(diǎn)的CIMT取其平均值。正常值：IMT＜0.9mm，且頸內(nèi)中膜光滑、完整；頸內(nèi)動(dòng)脈增厚組：無粥樣斑塊，且0.9mm≤IMT≤1.2mm；頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成組：IMT≥1.2mm。根據(jù)其檢查結(jié)果，內(nèi)膜增厚、斑塊及存在狹窄之一即認(rèn)為存在頸動(dòng)脈斑塊。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS15.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1組間生化指標(biāo)的比較2型糖尿病合并腦梗死、單純2型糖尿病的受試者的FBG、TG、TC、LDL、HDL、HbA1C、血清Cys-C、Hcy、MMP-9及CIMT與健康對(duì)照組差異有顯著差異（P＜0.01），且2型糖尿病合并腦梗死的各指標(biāo)與單純2型糖尿病差異亦有顯著差異（P＜0.05）。詳見表1。

表1　組間生化指標(biāo)的比較

2.2Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，年齡、BMI、CIMT及血清Cys-C水平與2型糖尿病合并腦梗死相關(guān)（分別為r=0.127，P=0.000；r=0.223，P=0.001；r=0.547，P=0.000；r=0.158，P=0.000）。

2.3CIMT與Cys-C的相關(guān)性在2型糖尿病合并腦梗死組中，以CIMT為因變量，血清Cys-C、Hcy及MMP-9水平為自變量，進(jìn)行多元logistic回歸進(jìn)行相關(guān)的危險(xiǎn)因素分析，剔除性別、年齡、FPG、HbA1C、LDL-C、HDL-C、TG、TC等干擾因素，結(jié)果顯示CIMT 與Cys-C呈正相關(guān)，由此推測血清Cys-C水平可能是2型糖尿病患者腦梗死發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因子，是否優(yōu)于CIMT需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

2.4血清胱抑素C水平與諸因素之間的相關(guān)性胱抑素C水平主要與年齡、收縮壓、TC、LDL-C、MMP-9呈正相關(guān)，HDL-C呈負(fù)相關(guān)。詳見表2。

表2　Cys-C與諸因素之間的相關(guān)分析

3　討論

Hcy是蛋氨酸在代謝過程中產(chǎn)生的一種重要產(chǎn)物，也是能量代謝以及需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物。其生理作用在于為合成多種重要生理活性物質(zhì)過程提供甲基，并參與蛋白質(zhì)的合成。通常情況下，Hcy由腎臟代謝，在血清中的含量較低，若機(jī)體有炎癥反應(yīng)發(fā)生，會(huì)阻滯Hcy的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，滯留在細(xì)胞內(nèi)的Hcy會(huì)直接釋放到血液中，使血清中Hcy含量升高。有研究表明，高Hcy癥是引起腦梗死等腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一［2］。糖尿病患者中Hcy含量較高，與糖尿病患者機(jī)體內(nèi)胰島素水平密切相關(guān)。對(duì)于糖尿病合并腦梗死患者，由于腦梗死區(qū)有缺氧缺血的情況，抑制了糖的氧化作用，激活炎癥細(xì)胞，此時(shí)，患者血清Hcy水平也會(huì)升高。近年來的一些研究表明血漿Hcy水平輕度升高是卒中、冠狀動(dòng)脈性疾病以及外周血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究亦證實(shí)了高水平的Hcy與2型糖尿病合并腦梗死發(fā)病的相關(guān)性。

MMP-9（matixmetalloproteinase-9）是機(jī)體免疫功能的重要組成部分，還能夠降解多種細(xì)胞外基質(zhì)，其降解細(xì)胞外基質(zhì)的重要酶，它的高表達(dá)常常提示著更加明顯的動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊，更加明顯的炎癥反應(yīng)和更加明顯的神經(jīng)功能缺失［3］。兩者在動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死患者中有著重要作用。腦梗死（cerebral infaration，CI）是糖尿病患者重要的血管并發(fā)癥，常造成較高的致殘致死率，其發(fā)生與頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。同時(shí)糖尿?。―M，diabetesmellitus）作為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍。

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層的厚度（CIMT）是評(píng)價(jià)外周動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)，通過頸內(nèi)動(dòng)脈彩色超聲檢測，可以觀察頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是否存在，并評(píng)價(jià)其形態(tài)、數(shù)目、性質(zhì)等，具有簡便、快捷、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，是早期評(píng)價(jià)腦血管風(fēng)險(xiǎn)性的重要方法。CIMT增加是糖尿病大血管病變的早期標(biāo)志之一，與大血管病變的發(fā)生具有較高的相關(guān)性［4］。2型糖尿病并腦梗死的患者Hcy隨著CIMT的嚴(yán)重程度增加而升高。

胱抑素C是由管家基因CST3基因編碼，是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛分布于各個(gè)組織、器官，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控。既往的研究認(rèn)為胱抑素C與腎臟血漿清除率有良好的相關(guān)性，但胱抑素C與糖尿病患者合并腦梗死發(fā)病率相關(guān)性尚不清楚。近年來的一些研究表明血清胱抑素C參與了動(dòng)脈粥樣硬化過程［5］。本研究結(jié)果提示血清胱抑素C的水平與腦梗死危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，進(jìn)而推測其可能作為重要的疾病預(yù)測因子參與了腦梗死的發(fā)生。所以臨床注重檢監(jiān)測血清CysC并實(shí)施針對(duì)性治療有利于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早預(yù)防該類疾病。

總之，糖尿病合并腦梗死患者較單純糖尿病患者的頸動(dòng)脈血管粥樣硬化情況更為嚴(yán)重，因此在治療中應(yīng)強(qiáng)調(diào)多因素干預(yù)，聯(lián)合血清CYS-C、Hcy、MMP-9水平的測定對(duì)預(yù)測中老年人2型糖尿病合并腦梗死可能更優(yōu)。同時(shí)加強(qiáng)Cys-C調(diào)控控制，以降低腦梗死發(fā)病率，改善長期預(yù)后。但關(guān)于胱抑素C與腦梗死發(fā)病、預(yù)后之間的關(guān)系需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來明確其的預(yù)測價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

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【中圖分類號(hào)】R587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-016X（2016）03-0028-03

收稿日期：2016-03-08

通訊作者：劉超，E-mail：hanshi163007@163.com

Association between serum levels of cystatin-C，homocysteine and MMP-9 in elderly type 2 diabetes patients with cerebral infaration

Liu Chao1, Zheng Tao-lin1, Dai Zhong-you2, Du Wan-hong1, JIA Qiao1, Zhang Yong1, Liu Xiao-yang1, Liu Li-jun1, Wan Hua-ping
（1. Department of Geriatrics，the Second Affiliated Hospital of Hunan Normal University，163 Hospital of PLA，Changsha 410003，China；2. 75210 Hospital of PLA，Huizhou 410003，China）

［Abstract］Objective To analyze serum levels of cystatin C，homocysteine and MMP-9 in elderly type 2 diabetes patients with cerebral infaration and their clinical significances. Methods One hundred and twenty-six elderly diabetes patients were divided into DM group（n=96）and diabetes combined cerebral infaration group（DCI，n=30）.30 healthy persons during the same period were selected as healthy control group. Their general clinical data were collected，meanwhile their serum cystatin C，homocysteine and MMP-9 levels and their bilateral carotid intima media thickness（CIMT）were measured. Results The concentrations of fasting blood sugar，HbA1C，total cholesterol，triaoylglycerol，low density lipoprotein cholesterol and the serum levels of cystatin C，homocysteine and MMP-9 and CIMT in DCI group and DM group were significantly higher than those in control group，which were obviously higher in DCI group than those in DM group，the concentrations of high density lipoprotein cholesterol were markedly lower than those in control group，which were obviously lower in DCI group than those in DM group. The cartid intima-media thickness（CIMT）was positively correlated with serum levels of cystatin-C. The serum cystatin C level may be an independent risk factor for elderly type 2 diabetes patients with cerebral infaration. Conclusion Combined determination of serum levels of cystatin-C，homocysteine and MMP-9 in elderly type 2 diabetes patients with might be better factors for predicting .

［Key words］diabetes mellituse；cerebral infaration；cystatin C，homocysteine，MMP-9.