慢性盆腔疼痛綜合征與免疫介質(zhì)關(guān)系的研究進(jìn)展

紀(jì)　濤，孫凱強(qiáng)，孫穎浩

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院泌尿外科，上?！?00433;2.第二軍醫(yī)大學(xué)海醫(yī)系學(xué)員隊(duì)，上?！?00433)

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·綜述·

慢性盆腔疼痛綜合征與免疫介質(zhì)關(guān)系的研究進(jìn)展

紀(jì)濤1，孫凱強(qiáng)2，孫穎浩1

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院泌尿外科，上海200433;2.第二軍醫(yī)大學(xué)海醫(yī)系學(xué)員隊(duì)，上海200433)

摘要：慢性盆腔疼痛綜合征(CPPS)是男科常見疾病，其發(fā)病機(jī)制未明，缺乏特性新診斷依據(jù)。CPPS的發(fā)生發(fā)展與免疫介質(zhì)息息相關(guān)。T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞趨化因子以及肥大細(xì)胞等在CPPS的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。對免疫介質(zhì)的深入研究可能對探明CPPS的病因、發(fā)病機(jī)制，開發(fā)特異性生物標(biāo)志物以及新的免疫抑制劑有重要意義。

關(guān)鍵詞:慢性盆腔疼痛綜合征；T淋巴細(xì)胞；細(xì)胞因子；細(xì)胞趨化因子；肥大細(xì)胞

慢性盆腔疼痛綜合征(chronic pelvic pain syndrome，CPPS)是常見的男科疾病，其患病率比細(xì)菌性前列腺炎高約8倍[1]。其發(fā)病機(jī)制未明，病因?qū)W復(fù)雜，缺乏客觀的、特異性的診斷依據(jù)，存在廣泛爭議。近年來，免疫學(xué)相關(guān)研究表明，多機(jī)制的免疫反應(yīng)異常在CPPS的發(fā)生發(fā)展和病程演變中發(fā)揮著重要的作用，患者的前列腺液或精漿或組織和血液中可出現(xiàn)某些免疫介質(zhì)水平變化，日益受到重視，可為CPPS的診斷和免疫抑制劑的研發(fā)提供新的方案[2]。本文就與相關(guān)免疫介質(zhì)的關(guān)系研究進(jìn)展做一綜述。

1T淋巴細(xì)胞

因此，選擇性地抑制效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞而保留調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫療法可能在對抗自身抗體產(chǎn)生和抑制炎癥方面較有希望[6]。

1.2輔助性T細(xì)胞輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)可分為Th1、Th2細(xì)胞等，Th1細(xì)胞通過分泌干擾素(interferonγ，IFN-γ)等促進(jìn)細(xì)胞免疫，Th2細(xì)胞通過分泌白細(xì)胞介素4(interleukin 4，IL-4)等調(diào)節(jié)體液免疫。Th1/Th2失衡與機(jī)體免疫反應(yīng)相關(guān)，與許多疾病發(fā)病和轉(zhuǎn)歸相關(guān)[7]。在CPPS患者前列腺按摩液、精液等中，T淋巴細(xì)胞表現(xiàn)大量浸潤[8]。MOTRICH等[9]研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞多由前列腺抗原(prostate specific antigen，PSA)呈遞產(chǎn)生，尤其IFN-γ產(chǎn)生的Th1細(xì)胞在外周血中特異性升高，并且與PSA含量相關(guān)。LIU 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CAP/CPPS患者Th1細(xì)胞數(shù)明顯升高，Th1/Th2平衡向Th1方向變化，表明Th1細(xì)胞在CAP/CPPS的發(fā)生中可能其重要作用。但是，由于體內(nèi)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)復(fù)雜，需要充分認(rèn)識細(xì)胞因子作用的多樣性和復(fù)雜性。

2細(xì)胞因子

從上世紀(jì)八十年代開始，開展了很多細(xì)胞因子與CPPS患者的相關(guān)性研究。患者前列腺按摩液和精液等標(biāo)本中促炎因子，如白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)、TNFα、IL-6、IL-8和免疫球蛋白A(immunoglobulin A, IgA)等明顯上升，而炎性調(diào)節(jié)因子如IL-2R等明顯下降。

2.1促炎因子IL-1β可以促進(jìn)粘附分子表達(dá)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等從血管滲出，從而浸潤前列腺組織。此外IL-1β還可以誘導(dǎo)IL-8的合成和環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)的基因表達(dá)，引起眾多生物學(xué)效應(yīng)[11]。THF-α多由巨噬細(xì)胞分泌，可增加粘附分子的表達(dá)，釋放白三烯、前列腺素等炎癥遞質(zhì)，在CPPS發(fā)生發(fā)展中起重要作用。NADLER等[12]發(fā)現(xiàn)，CPPS患者IL -1β檢出率為90%，且與TNF-α存在相關(guān)性。HE等[13]同樣證實(shí)TNF-α水平明顯升高，且與白細(xì)胞計(jì)數(shù)存在相關(guān)性。EUGENE等[14]對NF-kB轉(zhuǎn)基因大鼠注射IL-1β后，發(fā)現(xiàn)大鼠前列腺組織中的NF-kB上調(diào)，可能與進(jìn)一步前列腺組織的破壞有關(guān)。

IFN-γ主要由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可以誘導(dǎo)多種組織細(xì)胞相容性復(fù)合物2類(major histocompatibility complex 2，MHC)抗原的表達(dá)，協(xié)助巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用。MOTRICH等[15]對IFN-γ信號級聯(lián)放大轉(zhuǎn)錄因子缺失的小鼠進(jìn)行前列腺甾體結(jié)合蛋白免疫注射后，IHN-γ含量較低，而且前列腺未見明顯炎性浸潤和改變。說明IFN-γ在CPPS動(dòng)物模型的免疫功能中起到重要作用。

2.2抗炎因子IL-6主要由內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能激活和誘導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞分化。PAULIS等[16]發(fā)現(xiàn)，CP患者EPS中IL-6水平較對照組高，且與國立衛(wèi)生研究所慢性前列腺炎癥狀指數(shù)(National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index，NIH-CPSI)相關(guān)。JOHN等[17]研究表明，CPPS患者精漿中IL-6水平明顯升高，并與疼痛的緩解相關(guān)。

IL-10是細(xì)胞因子合成抑制因子，為重要的抗炎性細(xì)胞因子。IL-10主要由Th2產(chǎn)生，能夠下調(diào)T細(xì)胞的增殖，抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥因子和介質(zhì)，減弱炎性反應(yīng)。MILLER等[18]發(fā)現(xiàn)CP患者前列腺按摩液(prostatic secretion，PS)中IL-10明顯增高，在IL-10 mRNA出現(xiàn)后，TNF-α和IL-1基因表達(dá)下調(diào)。HE等[13]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IL-10與NIH-CPSI評分具有相關(guān)性，可作為治療效果評估的指標(biāo)。

3細(xì)胞趨化因子

兩種細(xì)胞趨化因子與CPPS的疼痛癥狀發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。巨噬細(xì)胞趨化性和激活因子1(monocyte chemotactic protein 1，MCP1)又稱趨化因子配體2(chemokine C-C motif ligand 2，CCL2)可趨化單核細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，滲透和浸潤入組織內(nèi)，參與多種疾病的發(fā)病機(jī)制，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、主動(dòng)脈瘤、冠心病等。巨噬細(xì)胞炎性蛋白α(macrophage inflammation protein 1α，MIP1α)，又稱趨化因子配體3(chemokine C-C motif ligand 2，CCL3)，參與促炎反應(yīng)，并且在多數(shù)風(fēng)濕免疫性疾病中高表達(dá)。

DESIREDDI等[19]研究表明，兩種炎癥趨化因子在CPPS患者EPS中都明顯增高，并且MIP1α與NIH-CPSI疼痛得分相關(guān)，MCP1與白細(xì)胞計(jì)數(shù)正相關(guān)，說明兩種炎癥趨化因子在CPPS的發(fā)展中作用并不相同。近年QUICK等[20]采用CPPS的大鼠EAP模型，嘗試探索CCL2和CCL3作為生物標(biāo)記物的可能性。他們評估了趨化因子的來源、性質(zhì)、動(dòng)力學(xué)研究以及免疫浸潤的表型，發(fā)現(xiàn)第5天和第20天CCL2的mRNA水平明顯上升，第30天CCL3的mRNA水平也有所提高，而且前列腺上皮細(xì)胞CCL2和CCL3表達(dá)量最高。

4肥大細(xì)胞

研究表明，CPPS患者EPS中肥大細(xì)胞數(shù)量和肥大細(xì)胞纖維蛋白溶酶含量顯著增加[23]。然而，肥大細(xì)胞基因敲除的Kitw-sh、Kitw-shSash大鼠疼痛癥狀輕度減輕，而且炎癥浸潤沒有差異[24]，說明肥大細(xì)胞雖然在CPPS的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，但是疼痛還可能由其他炎性介質(zhì)引起。MURPHY等[25]研究表明，肥大細(xì)胞纖維蛋白溶酶可能通過蛋白酶激活受體信號通路完成對慢性炎癥和疼痛的調(diào)節(jié)。

在CPPS的疼痛機(jī)制研究中，肥大細(xì)胞可能通過神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)快速調(diào)節(jié)外周神經(jīng)的敏感性[26]。NGF可與肥大細(xì)胞表面的TrkA受體結(jié)合，使周圍組織降解，反饋性地增加了疼痛的敏感性。周圍組織以及神經(jīng)損傷后，再生過程將釋放大量NGF[27]。因此，有研究表明，在CPPS患者的精液中，NGF水平明顯上升，并且與疼痛程度線性相關(guān)[28]。

5總結(jié)與展望

CPPS是一種病因未明的綜合征，發(fā)展過程中伴隨著免疫介質(zhì)的調(diào)節(jié)。過去研究集中于細(xì)胞因子等免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，如今趨化因子、炎性因子轉(zhuǎn)錄基因以及肥大細(xì)胞的作用日益受到重視。進(jìn)一步的研究炎性細(xì)胞、因子的水平和相關(guān)基因的表達(dá)，對明確CAP/CPPS的病因和發(fā)病機(jī)制，診斷的生物標(biāo)記物以及免疫抑制劑的發(fā)展都具有重要意義。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-05-15修回日期：2015-09-14

通訊作者:孫穎浩，教授.E-mail:sunyh@medmail.com.cn

作者簡介:紀(jì)濤(1985-)，男(漢族)，學(xué)士學(xué)位，講師，泌尿外科方向.E-mail：kuailejito2010@163.com 孫凱強(qiáng)(1993-)，男(漢族)，本科在讀，海軍臨床醫(yī)學(xué)專業(yè).E-mail：15721570551@163.com.系共同第一作者。

中圖分類號:R69

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.01.019