低鈉血癥糾正時誘發(fā)滲透性脫髓鞘綜合征1例

黃祺卜瑞芳程海燕朱圣煒

低鈉血癥糾正時誘發(fā)滲透性脫髓鞘綜合征1例

黃祺*卜瑞芳*程海燕*朱圣煒*

低鈉血癥滲透性脫髓鞘綜合征

滲透性脫髓鞘綜合征（osmotic demyelination syndrome，ODS）是一種少見的急性非炎性中樞脫髓鞘病變，根據(jù)其發(fā)生部位不同可分為腦橋中央髓鞘溶解癥（central pontine myelinolysis，CPM）和腦橋外髓鞘溶解癥（extrapontine myelinolysis，EPM），兩者可以單獨存在也可以同時發(fā)生。其主要特點是臨床癥狀與影像學表現(xiàn)不同步，故易漏診、誤診，導致患者遺留嚴重的永久性神經(jīng)病變甚至死亡。目前國內(nèi)關于長期服用利尿劑導致低鈉血癥在治療過程中誘發(fā)ODS的報告尚未檢索到。我科收治1例因長期服用吲達帕胺導致慢性重度低鈉血癥（血鈉＜120 mmol/L）在糾正過程中出現(xiàn)的ODS，現(xiàn)報告如下。

1　臨床資料

患者男性，65歲，因“發(fā)熱、咳嗽2周，納差、嘔吐、嗜睡3 d”于2015年3月9日入院?；颊呷朐呵?周因受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽在當?shù)蒯t(yī)院就診，予頭孢類抗生素靜滴治療3 d后體溫正常，當時神志清，無言語、活動障礙，飲食、二便正常。入院前3 d患者突然出現(xiàn)納差，進食后易惡心、嘔吐，并逐漸加重出現(xiàn)嗜睡，呼之能應，口齒不清，時有言語混亂，至我院急診，查肝腎功能示：鉀2.57 mmol/L（正常參考值范圍3.5～5.5 mmol/L），鈉102.9 mmol/L（135～155 mmol/ L），氯58.3 mmol/L（96～108 mmol/L），總膽紅素42.2μmol/L （3～25μmol/L），滲透壓213.9 mOsm/KgH2O（270～310 mOsm/ KgH2O），頭胸全腹部CT：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)及額頂葉腔隙灶，右肺下葉感染，小結(jié)節(jié)，右側(cè)胸膜增厚，左腎類圓形低密度灶，左側(cè)腎上腺稍增粗，肝右葉密度欠均勻，偽影可能。予抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂，1 d后復查電解質(zhì)：鉀2.68 mmol/ L，鈉112.8 mmol/L，氯76.4 mmol/L，收入病房?；颊?0年前在外院診斷為高血壓病，長期口服纈沙坦40 mg每天1次和吲達帕胺2.5 mg每天1次控制血壓，從未監(jiān)測電解質(zhì)，平時活動強度大時稍感乏力不適，休息后可好轉(zhuǎn)。既往體質(zhì)良好，無營養(yǎng)不良，無飲酒嗜好。

入院查體：血壓120/70 mmHg，神志清，嗜睡，呼之能應，精神軟，答題切，口齒欠清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射存在，頸軟，兩肺呼吸音粗，未及干濕啰音，心率76次/ min，律齊，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，四肢肌張力正常，肌力5級，生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞11.4×109/L（4～10×109/L），中心粒細胞百分比0.92（0.50～0.75），淋巴細胞百分比0.034 （0.2～0.4），C反應蛋白21 mg/L（0～8mg/L），血細胞比容：0.35，電解質(zhì)：鉀2.89 mmol/L，鈉122.5 mmol/L，氯87.8 mmol/L，鈣1.93 mmol/L（2.0～2.8 mmol/L），血尿素氮：3.6 mmol/L（2.5～7.1 mmol/L），血肌酐：55.2μmol/L（53～135 μmol/L），白蛋白：31.1g/L（35～53 g/L），尿滲透壓：220 mOsm/KgH2O（600～1000 mOsm/KgH2O），血滲透壓：241.8 mOsm/KgH2O，促腎上腺皮質(zhì)激素5.48 pg/mL（7.2～63.3 pg/ mL），皮質(zhì)醇62.00μg/dL（上午8.7～22.4，下午＜10μg/dL）［注：促腎上腺皮質(zhì)激素及血皮質(zhì)醇結(jié)果是使用激素后結(jié)果］，24 h尿鈉62.6 mmol/24 h，甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸1.01 nmol/L（1.34～2.73 nmol/L），游離三碘甲腺原氨酸3.10 pmol/L（3.8～6.0 pmol/L），rT3 70.25 ng/dL（20～64 ng/ dL），頭顱MRI：雙側(cè)腦室旁多發(fā)腔隙性腦梗死，老年性腦改變，甲狀腺相關抗體、肝功能、腫瘤四項、心臟彩超及腹部B超均正常。

根據(jù)病史及輔助檢查診斷為低鈉低氯血癥，低鉀血癥，右側(cè)肺炎，腔隙性腦梗死，高血壓病3級（極高危）。

治療經(jīng)過：入院后予抗感染、改善腦供血、“氫化可的松100 mg+生理鹽水100 mL，每天1次”靜滴補鈉及預防脫髓鞘病變、補鉀，并根據(jù)患者入院時血鈉情況計算補鈉量，予靜脈補鈉治療。第一個24 h血鈉平均以0.4 mmol/L/h上升，穩(wěn)定至120 mmol/L時，患者癥狀好轉(zhuǎn)，入院第2天改予6 g/d口服補鈉治療。第3天復查血鈉125.9 mmol/L，氫化可的松開始逐步減量，患者癥狀逐日好轉(zhuǎn)。第6天再次復查血鈉達135.4 mmol/L，血鉀仍偏低，口服補鈉減量至3 g/ d，繼續(xù)補鉀治療。第8天復查血鈉135.0 mmol/L、血鉀3.91 mmol/L、血氯101 mmol/L均正常予停止補鈉、補鉀治療。但當日患者便出現(xiàn)反應遲鈍，表情淡漠，不愿言語，問之能應答，二便正常，肢體活動無障礙。第9天上述癥狀進一步加重，出現(xiàn)進食嗆咳、雙下肢肌力4-級，步行距離下降，病理征陰性，急查電解質(zhì)：血鈉136 mmol/L正常，血鉀3.37 mmol/L偏低，予補鉀，同時神經(jīng)內(nèi)科會診后復查頭顱MRI并予“地塞米松10 mg+生理鹽水100mL，ST”靜滴。第12天頭顱MRI示：雙側(cè)額頂、基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，腦橋基底部對稱性信號異常，T1信號偏低，T2及水抑制信號稍高，老年性腦改變再次請神經(jīng)內(nèi)科會診，考慮CPM，予“甲強龍200 mg+生理鹽水100 mL，每天1次”靜脈滴注治療7 d后逐步減量，并加強營養(yǎng)神經(jīng)治療。入院第25天患者仍不能言語，但病情穩(wěn)定，予停用激素，后家屬要求至康復醫(yī)院進一步治療，予以出院。出院1周后隨訪，患者仍存在構(gòu)音障礙，因進食嗆咳予置胃管鼻飼，雙下肢肌力4-級，攙扶下能行走，病理征陰性，查電解質(zhì)：血鈉137.2 mmol/L、血鉀3.33 mmol/L，予補鉀治療；出院1個月后隨訪復查電解質(zhì)：血鈉136.3 mmol/L、血鉀3.77 mmol/L，患者仍不能言語，雙下肢肌力4級，較前稍好轉(zhuǎn)，囑繼續(xù)康復治療。

圖1入院時頭顱MRI T1（A）、T2（B）、DWI（C）均未見腦橋基地部異常信號影 復查頭顱MRI T1（D）示腦橋基底部對稱性信號偏低，T2（E）、DWI（F）示腦橋基底部對稱性稍高信號。

2　討論

1959年ADAMS等［1］首先提出CPM的概念，隨著研究的進一步深入于1962年發(fā)現(xiàn)脫髓鞘病變也可累及腦橋外組織，如基底節(jié)、丘腦等部位，稱之為EPM，約占ODS的10%［2］。目前研究發(fā)現(xiàn)［3］引起ODS比較肯定的病因是慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良（39%），其次為低鈉血癥糾正過快（21.5%）。研究發(fā)現(xiàn)CPM有17%發(fā)生于肝移植術(shù)后，尤其是在術(shù)后30天內(nèi)，其他與之相關的原因還有腦外傷、垂體瘤、產(chǎn)后出血導致的垂體機能不全、高滲狀態(tài)、肝功能受損、腎衰竭透析及妊娠劇吐等。ODS的病理特征為對稱性非炎性的少突膠質(zhì)細胞凋亡及髓鞘缺失，而神經(jīng)元細胞和軸突相對完整，同時有大量巨噬細胞的浸潤［4］。

ODS的發(fā)病機制尚未明確，一般認為與顱內(nèi)滲透壓失衡導致血腦屏障破壞、腦脫水、髓鞘內(nèi)水腫及少突膠質(zhì)細胞減少等有關［5］。由于ODS的臨床表現(xiàn)與影像學不同步，易誤診、漏診，故目前在臨床診療中更重視各種原因?qū)е碌拈L期低鈉血癥及其糾正速度對腦組織的影響。利尿劑是導致低鈉血癥的重要原因之一。NORENBERG［6］指出在急性低鈉血癥時細胞水腫，鈉、鉀、氯等無機離子從腦細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細胞外間隙減輕水腫，當滲透壓恢復時，這些無機離子便迅速再轉(zhuǎn)移至細胞內(nèi)。而在慢性低鈉血癥時，不僅有無機離子的缺失，同時丙氨酸、谷氨酸、?；撬帷⒏拾彼峒凹〈嫉扔袡C滲透物也發(fā)生了改變，在快速糾正低鈉時細胞內(nèi)電解質(zhì)很快恢復正常，但丟失的有機滲透物卻無法很快糾正（一般需5～7 d），導致細胞受損和髓鞘脫失。與此同時，血管內(nèi)皮細胞發(fā)生滲透性損傷，導致血管性水腫，髓鞘脂毒因子釋放，進一步加重神經(jīng)髓鞘的缺失。

發(fā)生ODS時可有行為異常，認知、情感障礙，出現(xiàn)緊張、興奮、妄想、緘默等臨床表現(xiàn)，可與CPM相似首先累及皮質(zhì)延髓束表現(xiàn)為構(gòu)音障礙及吞咽困難，進一步波及皮質(zhì)脊髓束及基底部出現(xiàn)四肢遲緩性癱和痙攣性癱，也可表現(xiàn)為眼震及凝視障礙，可呈緘默、完全或不完全閉鎖綜合征，也能與EPM一樣表現(xiàn)為錐體外系癥狀，出現(xiàn)共濟失調(diào)，運動及肌張力障礙等。ODS的診斷最初只能通過尸檢結(jié)果，目前隨著影像學的發(fā)展，頭顱MRI的應用，使得臨床醫(yī)師能夠觀察到ODS的進展演變。ODS早期MRI可無異常，發(fā)病后1周左右DWI顯示病變部位高信號，故DWI對早期脫髓鞘病變更敏感［7］。該患者存在嚴重低鈉血癥，在補液糾正低鈉過程中出現(xiàn)反應遲鈍，緘默，逐漸發(fā)展為吞咽困難、言語及運動障礙，符合ODS的表現(xiàn)，且復查頭顱MRI提示腦橋基底部對稱性病灶，T1呈低密度影，T2、DWI呈高密度，也符合ODS影像學表現(xiàn)。

本例患者因嚴重低鈉血癥入院，入院時雖然存在肺部感染，但無感染性休克的表現(xiàn)，腫瘤相關檢查也排除腫瘤源性抗利尿激素分泌異常綜合征。頭顱CT及MRI提示腔梗，排除腦部病變；患者在整個病程中也沒有出現(xiàn)劇烈嘔吐、大汗等癥狀，未進行大量補液治療，排除急性失鈉及稀釋性低鈉血癥的可能?；颊哂虚L期聯(lián)合使用纈沙坦和吲達帕胺降壓史。吲達帕胺是噻嗪類磺胺利尿劑，生物半衰期長，它主要通過抑制腎遠曲小管對鈉的重吸收作用導致低鈉，進一步引起鈉鈣交換減少，鉀鈣交換增多導致低鉀。而當噻嗪類或袢利尿劑聯(lián)合保鉀利尿劑時可能由于后者抑制腎遠曲小管和集合管Na+-K+交換，使Na+重吸收減少，進一步增加了低鈉血癥發(fā)生的風險［8］，本患者聯(lián)合使用纈沙坦和吲達帕胺，而纈沙坦可能通過抑制醛固酮的分泌，影響腎遠曲小管和集合管Na+-K+交換，起到類似保鉀利尿劑作用，故更易發(fā)生低鈉血癥?；颊呷朐翰?4 h尿鈉＞20 mmol/L，提示存在腎性失鈉，且入院前常感乏力不適，考慮可能存在長期慢性低鈉血癥，綜合上述分析考慮本例患者的嚴重低鈉低鉀血癥與藥物相關的可能性大，單純停用吲達帕胺不能使血鈉恢復正常。王文悅等［9］對幾個大型數(shù)據(jù)庫中關于利尿劑引起低鈉血癥的文章進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，在藥理學推薦范圍內(nèi)服用利尿劑時有6.5%的低鈉血癥可因吲達帕胺引起。還有文獻報告［10］長期服用吲達帕胺有引起嚴重低鈉血癥的風險，且在其糾正過程中會出現(xiàn)ODS。該例患者在糾正電解質(zhì)紊亂的過程中病情先趨于穩(wěn)定，但在血鈉正常后卻出現(xiàn)了神經(jīng)癥狀，語言障礙等表現(xiàn)，復查頭顱MRI示腦橋基底部對稱性信號異常，T1W1信號偏低，T2W2及水抑制信號稍高，診斷ODS明確。

ODS目前尚無有效的治療方法，主要通過激素穩(wěn)定血腦屏障，減輕水腫及少突膠質(zhì)細胞的凋亡，減少巨噬細胞的浸潤［10］。ODS患者的預后也不盡相同，多數(shù)患者在數(shù)周內(nèi)死亡，少數(shù)存活患者遺留不同程度的不可逆性神經(jīng)損害。故在臨床診療過程中應重視ODS的預防，尤其是慢性低鈉血癥的患者在糾正低鈉的過程中必須足夠謹慎，補鈉的速度應緩慢，不得超過0.5 mmol/（L·h），每天不應超過8 mmol/L［11］。本例患者在糾正低鈉血癥過程中考慮到發(fā)生ODS的風險，預防性使用糖皮質(zhì)激素，但還是不可避免的發(fā)生了CPM，這可能與患者聯(lián)合服用纈沙坦及吲達帕胺降壓，血鈉丟失更為嚴重，長期處于嚴重低鈉狀態(tài)，糾鈉速度可能需控制得為嚴格，另外激素的使用劑量、維持的時間等目前并沒有統(tǒng)一的標準，故仍需進一步探究。

綜上，ODS較為罕見，由利尿劑導致嚴重低鈉血癥在糾正過程中誘發(fā)引起ODS的相關報告更是屈指可數(shù)。吲達帕胺引起低鉀血癥已經(jīng)眾所周知，但其導致的低鈉血癥尚未得到足夠的重視，在治療過程中極易誘發(fā)ODS，后者會造成較高的致殘、致死率，故在臨床實踐中應以預防為主。對于究竟如何才能有效的防治ODS需進一步的研究，明確其病因機制，為將來更好的臨床診治提供最佳方案。

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（責任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.015
*南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院（無錫 214023）

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2015-08-03）