發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙一家系臨床與遺傳學(xué)特點(diǎn)

畢光輝　　曲星華張慧芳　　孫淑貞

發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙一家系臨床與遺傳學(xué)特點(diǎn)

畢光輝*曲星華*張慧芳*孫淑貞*

目的探討家族性發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙（paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)。方法 對1個PKD家系共14名成員進(jìn)行PRRT2基因檢測及調(diào)查隨訪，其中患病2例（1例住院治療，另1例未治療），總結(jié)分析其臨床表現(xiàn)、遺傳特點(diǎn)、藥物治療效果及預(yù)后。結(jié)果該家系2例患者均為男性，患病率14.3%，其中1例不治自愈，1例用卡馬西平療效顯著，用拉莫三嗪也有效。該家系為單純性PKD家系，PRRT2基因檢測結(jié)果顯示該家系中3例存在突變c.797G＞A（p.266R＞Q），其中1例無臨床癥狀，符合常染色體顯性遺傳，伴不全外顯，存在遺傳早現(xiàn)；該家系合并存在多囊腎家族史。結(jié)論單純家族性PKD抗癲癇藥物療效與突變類型及臨床特征有關(guān)；治療方案選擇應(yīng)以臨床特點(diǎn)及突變類型為依據(jù)。

運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙 臨床特征 遺傳學(xué) 抗癲癇藥

【Abstract】Objective To study the clinical and genetic features of familial paroxysmal kinesigenic dyskinesia （PKD）.Methods The clinical information of 14 family members in one pedigree，including 2 patients（one treated in hos?pital，the other not treated）were analyzed and the response to treatment and prediction were followed up.DNA was ex?tracted from peripheral blood samples，and then screened for PRRT2 mutations.Results There were two male patients in the pure PKD pedigree，Prevalence rate was 14.3%，One of the PKD patients showed good response to carbamazepine as well as lamotrigine whereas other patients recovered without treatment.We detected a nonsense mutation c.797G＞A （p.266R＞Q）in PRRT2 gene in three family members.One affected member harboring PRRT2 mutation resulted from the incomplete penetrance of the disease，PKD and polycystic kidney disease coexist in the pedigree which showed autoso?mal dominant inheritance with incomplete penetrance and anticipation.Conclusions The curative effect of antiepileptic drugs to purely familial PKD is related to mutations and clinical features；Treatments should be decided based upon clini?cal features and mutations.

【Key words】Paroxysmal kinesigenic dyskinesias Clinical features Hereditary Antiepileptic drugs

發(fā)作性運(yùn)動障礙（paroxysmal dyskinesias，PxDs）是一組少見的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病，目前根據(jù)誘發(fā)因素可將其分為4種類型，即發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙（paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）、發(fā)作性過度運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙、發(fā)作性非運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙及發(fā)作性夜間睡眠性運(yùn)動障礙［1-3］。PKD是最常見的發(fā)作類型，是一種高度異質(zhì)性疾病，該病的首個致病基因PRRT2（proline?rich transmembrane protein 2）于2011年被克?。?-6］。本文對一單純PKD家系進(jìn)行研究，旨在進(jìn)一步了解其臨床及其遺傳學(xué)特點(diǎn)。

表1引物序列及反應(yīng)條件

1　資料與方法

1.1臨床資料 病例1：先證者Ⅲ1現(xiàn)年18歲，中學(xué)生，學(xué)習(xí)成績優(yōu)良，13歲起病，因發(fā)作性右側(cè)肢體強(qiáng)直1年入院，站立或起跳時發(fā)作，課堂被提問或冥想時亦有發(fā)作，持續(xù)時間30 s左右，發(fā)作時及發(fā)作間期均無意識障礙，患者發(fā)作前有肢體僵硬感，常采取下蹲或左手握右手以終止發(fā)作，發(fā)作頻率約1～30次/d，發(fā)作期和間歇期動態(tài)腦電圖檢查結(jié)果均正常，血糖及電解質(zhì)正常?；颊呒韧槷a(chǎn)，無腦外傷史，無嬰兒驚厥、良性家族性嬰兒驚厥、嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥個人史，不合并偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)等發(fā)作性疾病，神經(jīng)系統(tǒng)查體正常，顱腦MRI、頭頸部MRA，腦電圖、肌電圖以及體感誘發(fā)電位檢查正常，血常規(guī)及血生化及甲功系列檢查正常，卡馬西平療效顯著，拉莫三嗪也有效。符合BRUNO等［2］提出的PKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

病例2：患者Ⅱ，現(xiàn)年43歲，非近親結(jié)婚，發(fā)病年齡17歲，發(fā)作性右側(cè)肢體強(qiáng)直，發(fā)作前無先兆，突然起立時發(fā)生，緊張及激動時可誘發(fā)發(fā)作，每日發(fā)作1～20次，持續(xù)時間10 s左右，發(fā)作時及發(fā)作間期均無意識障礙，不合并嬰兒驚厥、良性家族性嬰兒驚厥、嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥，無偏頭痛、無發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)等發(fā)作性疾??；未住院，未行任何治療，2年后自愈，至今未發(fā)病，神經(jīng)系統(tǒng)查體正常，門診顱腦MRI、頭頸部MRA、腦電圖、肌電圖以及體感誘發(fā)電位檢查正常，符合BRUNO等［2］提出的PKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前因尿毒癥在我院例行透析治療。

家族史：本家系有多囊腎家族史，患者Ⅱ及其生母、姨母以及姨表姐均為多囊腎患者。

1.2方法

1.2.1外周血基因組DNA提取 在患者知情同意的基礎(chǔ)上，依照有關(guān)法律規(guī)定并經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，除成員Ⅲ2拒絕外抽取該家系中所有患者及健康家屬的外周血各6 mL，采用標(biāo)準(zhǔn)酚-氯仿法提取基因組DNA，TE緩沖液溶解，-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2引物合成 利用Primer 3在線設(shè)計(jì)軟件進(jìn)行引物設(shè)計(jì)，涵蓋PRRT2（NM_145239）所有外顯子編碼區(qū)及內(nèi)含子-外顯子剪切區(qū)。

1.2.3聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)及Sanger測序、比對 采用標(biāo)準(zhǔn)PCR反應(yīng)體系，于相應(yīng)的退火溫度條件下進(jìn)行PCR反應(yīng)，2%瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)物的鑒定及純化，ABI3730自動測序儀進(jìn)行PRRT2測序。測序結(jié)果應(yīng)用DNAStar軟件與標(biāo)準(zhǔn)序列進(jìn)行比對分析。

圖1 PKD一家系譜圖

2　結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)本研究家系臨床特點(diǎn)：①由站立，起跳或緊張、激動、冥想等誘發(fā)；②首發(fā)癥狀為右側(cè)肢體強(qiáng)直；③發(fā)作時間短10～30 s，發(fā)作頻率1～30次/d；④發(fā)作過程無意識障礙；⑤神經(jīng)系統(tǒng)查體正常；⑥腦電圖、顱腦MRI、MRA及其他輔助檢查結(jié)果正常；⑦發(fā)病年齡13～17歲；⑧對卡馬西平療效顯著，拉莫三嗪也有效。符合BRUNO等［2］提出的PKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確誘發(fā)因素，大多由突然某一動作或運(yùn)動誘發(fā)，部分由緊張、驚嚇或其他因素誘發(fā)；臨床特點(diǎn)為肌張力障礙，有的表現(xiàn)為手足徐動、舞蹈樣動作，或偏側(cè)投擲等，可單一發(fā)作，也可幾種發(fā)作形式的組合；發(fā)作持續(xù)時間短暫，一般不超過1 min；發(fā)病年齡1～20歲，有家族史的患者可酌放寬發(fā)病年齡；抗癲癇藥治療有效，特別是卡馬西平及苯妥英鈉療效明顯；神經(jīng)電生理學(xué)檢查正常，排除其他器質(zhì)性疾病。

2.2遺傳特征 該家系連續(xù)2代發(fā)病，成員Ⅰ經(jīng)基因檢測為攜帶者，無癥狀，成員Ⅱ、Ⅲ1有臨床癥狀，符合常染色體顯性遺傳伴不全外顯，外顯率66.7%，先證者Ⅲ1與患者Ⅱ比較，發(fā)病年齡提前，病程延長，病情加重，呈遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。

2.3基因檢測結(jié)果 該家系成員Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ1的PRRT2基因2號外顯子均存在突變c.797G＞A （p.266R＞Q），突變類型為錯義突變，其余成員均未發(fā)現(xiàn)基因突變（見圖2）。

圖2基因測序圖

表2 1PKD家系臨床特點(diǎn)

3　討論

PKD是一種少見的運(yùn)動障礙性疾病，由KERTESZ［3］于1967年首先報(bào)告。2004年BRUNO等［2］提出其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；在已報(bào)道的PKD病例中，大部分呈家族性，家族性患者的遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，可伴不完全外顯，也有呈常染色體隱性遺傳的家系報(bào)道［7-8］。周瑾瑕等［9-10］曾報(bào)道8個PKD家系，其中6個家系為常染色體顯性遺傳，其中1個家系為不全外顯。其他國內(nèi)報(bào)道的一系列PKD家系，也以單純家系居多，本文報(bào)道家系的遺傳方式為常染色體顯性遺傳伴不全外顯，不伴發(fā)其它發(fā)作性疾病，為1單純PKD家系，而國外家族性發(fā)作性動作誘發(fā)性運(yùn)動障礙患者中，單純發(fā)作性動作誘發(fā)性運(yùn)動障礙較為少見，大多伴發(fā)其它疾病，如發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、嬰兒驚厥、嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥、良性家族性嬰兒驚厥、偏頭痛等。出現(xiàn)這種差異是否與人種有關(guān)有待進(jìn)一步研究。迄今為止，共有3個位點(diǎn)與發(fā)作性動作誘發(fā)性運(yùn)動障礙有關(guān)，即EKD1～3［8，11-14］。EKD1定位于 16p11.2～q12.1［13］；EKD2定位于 16q13 ～q22.1［8，14］；SPACEY等［15］在2002年對一個英國單純PKD家系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其位點(diǎn)與EKD1、EKD2不連鎖，在16號染色體上未發(fā)現(xiàn)相關(guān)連鎖區(qū)域，因此確定有第3個位點(diǎn)存在，命名為EKD3。并認(rèn)為第3個位點(diǎn)EKD3與單純性PKD相關(guān)［15-16］。2011年，上海瑞金醫(yī)院運(yùn)動障礙性疾病課題組及其他來自中國的研究小組率先證實(shí)了PRRT2基因?yàn)榧易逍訮KD的致病基因［4-6］。本文報(bào)道的家系，基因檢測結(jié)果PRRT2基因2號外顯子均存在突變c.797G＞A（p.266R＞Q），突變類型為錯義突變，再次證實(shí)PRRT2為家族性PKD致病基因，通過比較發(fā)現(xiàn)，本文報(bào)道的PKD家系與SPACEY等［15］報(bào)道的英國家系發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)都非常相似，致病基因位點(diǎn)不同，提示存在遺傳異質(zhì)性。

系列研究發(fā)現(xiàn)PRRT2基因突變不僅存在于PKD，也存在于其他一系列發(fā)作性疾病，如家族性嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥、熱性驚厥、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)等［17-18］，推測PKD與上述一系列發(fā)作性疾病在遺傳學(xué)方面可能屬同一疾病，只是臨床表型不同，并由此提出了“PRRT2相關(guān)疾?。≒RD）”的概念［19-20］。PRRT2基因包含4個外子，其中第2和3外顯子為主要突變部位，我們研究的PKD家系基因突變都位于PRRT2基因第2外顯子。在PRRT2相關(guān)疾病中發(fā)現(xiàn)的基因突變類型有56種，目前更有文獻(xiàn)報(bào)道增至71種，其中主要突變類型為無義突變，其他突變類型包括錯義突變、剪切突變和插入突變［11-12］。目前有研究提出，PRRT2基因突變中，c.649dupC（p.R217PfsX8）為熱點(diǎn)突變［21］，因此，對于PKD家系患者，進(jìn)行PRRT2基因檢測時，c.649dupC（p.R217PfsX8）可列為首選。我們報(bào)道的PKD家系致病基因PRRT2，突變c.797G＞A（p.266R＞Q），突變類型為錯義突變，也屬較常見的突變類型。FRIEDMAN等［31］及CAI等［32］研究表明攜帶PRRT2錯義突變的PKD患者癥狀相對較輕微且外顯率低；這一點(diǎn)與本研究有所不同，我們報(bào)道的PKD家系外顯率66.7%，臨床癥狀明顯，先證者癥狀更為突出。LI等［33］對81例PKD患者研究發(fā)現(xiàn)，攜帶PRRT2基因突變與不攜帶PRRT2基因突變臨床表現(xiàn)有很大不同，攜帶基因突變的PKD患者臨床上表現(xiàn)為舞蹈手足徐動癥，而不攜帶基因突變的患者表現(xiàn)為舞蹈手足徐動癥或肌張力障礙，這也與我們的研究差異較大；本PKD家系2例患者臨床表現(xiàn)均為典型的肌張力障礙，而且誘發(fā)因素基本相同。攜帶基因突變的患者發(fā)病年齡更早，每次發(fā)作持續(xù)時間更長，對藥物治療反應(yīng)差別較大［33］，另外，攜帶PRRT2基因純合突變的患者臨床表型更嚴(yán)重，伴有失神發(fā)作、周期性共濟(jì)失調(diào)及智力低下等。一種突變可導(dǎo)致多種表型，c.649dupC可導(dǎo)致幾乎所有的PKD表型［19-20］。因此PRRT2基因突變的基因型與表型之間的關(guān)系目前還無法確定，是突變導(dǎo)致的甲基化形式不同或引起修飾方式有差異，待進(jìn)一步研究。

PKD治療首選卡馬西平，突變攜帶者對小劑量卡馬西平反應(yīng)完全［33］，這與本研究結(jié)果基本一致；約94%非基因突變攜帶者對相同劑量卡馬西平反應(yīng)不完全［33］。本家系患者Ⅲ1對小劑量卡馬西平療效顯著，后因年齡較小改為拉莫三嗪，療效明顯弱于卡馬西平，這與國內(nèi)鄭乃智等［34］報(bào)道有所不同，除了基因突變因素外，首發(fā)癥狀及臨床特點(diǎn)決定了療效的差異性，與PKD家族性或散發(fā)是否也有關(guān)，有待進(jìn)一步研究，提示PKD治療在藥物選擇上要有針對性。

目前PKD的發(fā)病機(jī)制仍未明確，有報(bào)道PKD患者雙側(cè)尾狀核存在異常灌注，靜息態(tài)功能磁共振掃描發(fā)現(xiàn)雙側(cè)殼核低頻振蕩，振幅與正常對照相比明顯增加，提示PKD發(fā)作可能與殼核的異?；顒佑嘘P(guān)；因條件限制本研究未行這兩方面檢查。在大腦皮質(zhì)以及小腦、小腦腳、蒼白球、尾狀核、丘腦底核等結(jié)構(gòu)中可檢測到高表達(dá)的PRRT2 mRNA［3］。無義突變是PRRT2基因突變主要類型，引起肽鏈截短，介導(dǎo)mRNA降解，導(dǎo)致PRRT2蛋白功能喪失［23］，引起細(xì)胞膜定位功能異常，引發(fā)PKD［4］。系列研究發(fā)現(xiàn)，PRRT2蛋白與突觸相關(guān)蛋白25（SNAP25）是兩種相互作用蛋白［25］。SNAP25參與神經(jīng)突觸囊泡胞吐過程［26］。在電壓門控性鈣離子通道（VGCC）的調(diào)控以及突觸前膜鈣離子介導(dǎo)的胞吐過程中發(fā)揮重要作用。PRRT2蛋白發(fā)生功能缺失后，SNAP25功能受到影響，導(dǎo)致電壓門控性鈣離子通道調(diào)控失常，影響突觸囊泡胞吐過程誘發(fā)疾病的發(fā)生。因此推測突觸功能異常及神經(jīng)遞質(zhì)釋放可能為PKD的發(fā)病機(jī)制。

我們報(bào)道的PKD家系還存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。表現(xiàn)為發(fā)病年齡提前，先證者Ⅲ1較患者Ⅱ發(fā)病年齡提前4歲，且病程延長，病情加重。周瑾瑕等在2006年報(bào)道的6個家系中，有4個家系存在遺傳早現(xiàn)，其中3個家系為完全外顯，1個家系不完全外顯［9］。遺傳早現(xiàn)臨床特點(diǎn)為隨代數(shù)延續(xù)，逐代發(fā)病年齡前移，且伴有病情隨代加重，病程延長等，孟德爾遺傳定律無法解釋這一現(xiàn)象，致病基因內(nèi)三核苷酸重復(fù)序列拷貝數(shù)不穩(wěn)定異常擴(kuò)展可能與遺傳早現(xiàn)有關(guān)［28］，主要表現(xiàn)在顯性神經(jīng)遺傳病，如脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)（SCA）、亨廷頓病、面肩肱型肌營養(yǎng)不良等，在PKD遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象報(bào)道較少，可能與PKD發(fā)病率低有關(guān)，單純PKD家系發(fā)病率更低，再者PKD具臨床及遺傳異質(zhì)性合并癥多。此外我們報(bào)道的PKD家系，成員Ⅰ為基因攜帶者，成員Ⅱ既是PKD患者，同時又是多囊腎患者，且有多囊腎家族史，調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者Ⅱ生母及姨母以及姨表姐均為多囊腎患者，目前患者Ⅱ因尿毒癥在本院例行透析治療。研究表明多囊腎也是常染色體顯性遺傳性疾病，具有明顯家族史，研究證實(shí)85%的患者致病基因在16號染色體［29，31］，這一點(diǎn)與PKD有共同之處，因此患者Ⅱ出現(xiàn)PKD臨床癥狀是否與多囊腎也有關(guān)系，或者多囊腎促發(fā)了PKD癥狀，另外二者之間在致病基因方面有無關(guān)聯(lián)性，有待于進(jìn)一步探討。

致謝：上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科曹立教授、黃嘯君博士、劉曉黎博士、陳生弟教授給予的指導(dǎo)和幫助深表感謝。

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（責(zé)任編輯：李立）

Analysis of clinical and genetic features of one family with paroxysmal kinesigenic dyskinesia.

BI Guanghui，QU Xinghua，ZHANG Huifang，SUN Shuzhen，Department of Neurology，Dong ying people's Hospital，Dongying 257091，China.Tel：0546-8901185.

R748

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.04.005
*東營市人民醫(yī)院（山東東營257091）

（E-mail：BGHU66@163.com）

2015-12-14）