先天與后天

曾潔

科學(xué)家們近年來一直在研究飲食習(xí)慣、生活方式和外界環(huán)境是怎樣對我們的基因造成影響的。這一研究也許會顛覆迄今為止我們對于進(jìn)化論的理解。

1953年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)使弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森這兩個(gè)名字變得家喻戶曉，同時(shí)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)還奠定了我們對生物特性是如何代代相傳的了解。但DNA或者說是基因組，并不是故事的全部。

從20世紀(jì)70年代開始，“表觀基因組”這個(gè)角色得到了前所未有的關(guān)注。表觀基因組是指由環(huán)境和飲食等因素所引起的、對DNA和其周圍蛋白質(zhì)所進(jìn)行的微小化學(xué)修飾。通過對這些修飾的研究，我們得到了一些非常驚人的結(jié)論：你從你母親的DNA那里繼承到的綠眼睛或者是黑皮膚，可能跟當(dāng)初你外婆撫養(yǎng)她的方式有直接的關(guān)系。

DNA 是環(huán)繞在一種名為組蛋白的蛋白質(zhì)四周的螺旋形結(jié)構(gòu)。

表觀遺傳修飾

表觀遺傳修飾是如何在我們的DNA結(jié)構(gòu)中起作用，并將其遺傳給我們的后代的呢？

我們細(xì)胞中的DNA并非是一個(gè)又長又直的分子，相反的是，它是環(huán)繞在一種名為組蛋白的蛋白質(zhì)四周的螺旋形結(jié)構(gòu)。DNA包繞著一個(gè)由八個(gè)組蛋白組成的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，續(xù)行一段之后又包繞另一個(gè)組蛋白團(tuán)體。這樣的進(jìn)程在一個(gè)細(xì)胞中要重復(fù)數(shù)百萬次，通過這種方式，才將我們近2米長的DNA全部疊裝在直徑只有零點(diǎn)幾微米的細(xì)胞核中。

當(dāng)一個(gè)細(xì)胞接收到了來自環(huán)境的信號后，DNA和組蛋白同時(shí)也會受到微小的化學(xué)修飾，這種能夠調(diào)節(jié)DNA表達(dá)的行為就是表觀遺傳修飾。自然界中存在著種類巨多的修飾作用，尤其是針對組蛋白的修飾。而這些修飾的作用和位置，其排列和組合往往復(fù)雜到讓人眼花繚亂，因此也造成了基因表達(dá)擁有極高的靈活性。又因?yàn)榧?xì)胞在分裂時(shí)會將這種表觀遺傳修飾傳遞給它的子細(xì)胞，所以這種對基因表達(dá)的影響也會一直延續(xù)下去。

生長發(fā)育的奇妙之旅始于一個(gè)擁有無限潛能和無限結(jié)局的細(xì)胞，而對人類而言，大量的這種細(xì)胞都將分化成某種特定的形態(tài)。幾十年前，還沒人知道細(xì)胞分化和DNA之間有什么聯(lián)系。曾經(jīng)有那么一個(gè)假說：細(xì)胞分化時(shí)會將它們不需要的DNA給“扔掉”。舉個(gè)例子來說，神經(jīng)細(xì)胞會“丟掉”編碼血紅蛋白的基因，因?yàn)檠t蛋白是存在于血液中攜帶氧氣的組織;又例如肝細(xì)胞會“丟掉”編碼角蛋白的基因，因?yàn)楦渭?xì)胞并不需要角蛋白。

直到20世紀(jì)70年代，曾經(jīng)在英國牛津大學(xué)后來又到劍橋大學(xué)工作的約翰·格登教授才通過實(shí)驗(yàn)否定了這一猜想。他將蛙卵的細(xì)胞核替換為成年青蛙的細(xì)胞核，再對蛙卵進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果蛙卵變成了蝌蚪，并最終變成了一只完整的青蛙。這說明個(gè)體不同部位的細(xì)胞所含的DNA并沒有任何不同。1996年，蘇格蘭羅斯林研究所的伊恩·威爾穆特和基思·坎貝爾與他們的同事一起利用一只綿羊的乳腺細(xì)胞克隆出了綿羊多利，證明了格登教授的發(fā)現(xiàn)在哺乳動物身上也同樣適用。

2012年，格登教授因?yàn)樗陌l(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾獎。在他那項(xiàng)發(fā)現(xiàn)之后的幾十年間，研究者們在對表觀遺傳現(xiàn)象背后機(jī)制的研究上取得了巨大的進(jìn)步。這些機(jī)制的實(shí)現(xiàn)有賴于DNA的微小化學(xué)修飾，此外，一種特定的蛋白——組蛋白也跟我們的遺傳物質(zhì)息息相關(guān)。這些化學(xué)修飾被稱為表觀遺傳修飾。

數(shù)百種不同的酶能增加或去除基因組在不同位置上發(fā)生的表觀遺傳修飾作用，而數(shù)百種不同的蛋白質(zhì)又能將這些修飾組合進(jìn)行綁定，并最終改變原來的基因組。這些表觀遺傳修飾會受環(huán)境刺激影響，還可以讓我們的細(xì)胞去適應(yīng)那些基因表達(dá)所發(fā)生的改變。因此表觀遺傳為我們提供了溝通起先天（基因組）與后天（環(huán)境）之間的橋梁。

對于哺乳動物來說，一次成功的繁殖必須要有適當(dāng)?shù)膩碜愿改鸽p方的表觀遺傳修飾。

一些表觀遺傳與生物幼年時(shí)候的環(huán)境有關(guān)，例如早期妊娠期。這一具體例子發(fā)生在第二次世界大戰(zhàn)末期的荷蘭。這個(gè)國家的某些地方遭受了災(zāi)難性的食物短缺，有好幾個(gè)月的時(shí)間，人們每天的卡路里攝入量還不到正常水平的40%，這段時(shí)間后來被稱為“饑餓嚴(yán)冬”。在這段時(shí)間內(nèi)懷孕的嬰兒出生時(shí)都表現(xiàn)得很正常，但隨著年齡逐漸增大，他們開始呈現(xiàn)出高于常人的患成人肥胖和2型糖尿病的概率。這是由于他們的基因在懷孕早期就被表觀地修改了，這樣才能保證他們在當(dāng)時(shí)匱乏的物資水平下盡可能多地利用所有的資源活下去。如果饑荒持續(xù)下去，這樣的改變倒不失為一個(gè)好處，但在物資充沛的現(xiàn)今社會，這樣的表觀遺傳改變就成了一個(gè)非常棘手的問題。

表觀遺傳學(xué)提供了研究成人疾病在胚胎時(shí)期或幼年起源的一個(gè)新方法，例如從20世紀(jì)90年代初就開始展開的，現(xiàn)在規(guī)模達(dá)到約1.5萬個(gè)家庭的埃文親子縱向研究發(fā)現(xiàn)，童年時(shí)遭到虐待的孩子在長大后心理健康都會受到不同程度的負(fù)面影響。

我們都知道遺傳信息通過父母傳遞給他們的子女，但表觀遺傳信息是否也是如此傳遞的呢？20世紀(jì)80年代，劍橋大學(xué)的阿奇姆·蘇尼拉教授的研究證明了這個(gè)猜想。事實(shí)上，對于哺乳動物來說，一次成功的繁殖必須要有適當(dāng)?shù)膩碜愿改鸽p方的表觀遺傳修飾。通過對大鼠進(jìn)行的體外受精實(shí)驗(yàn)，蘇尼拉發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)一個(gè)卵細(xì)胞和一個(gè)精子的細(xì)胞核融合之后，動物才可能被生出來。沒有動物能在兩個(gè)卵細(xì)胞核融合或者兩個(gè)精子細(xì)胞核融合的情況下出生并存活，雖然從基因水平上來說以上三種情況并沒有任何差別。

后代總是傾向于看起來更像它們的父母，以此來說明它們繼承了父母的表觀遺傳信息，但現(xiàn)實(shí)并不總是恰如人意：一些幼鼠跟它們的父母長得很不一樣，這說明我們對于表觀遺傳信息傳遞方法的了解還是很模糊。后代外貌發(fā)生變化的比重跟環(huán)境刺激也有很大關(guān)系，例如給雌鼠飲酒等。

我們的遺傳信息來自父母，但外界對其影響不容忽視，包括貌、行為和疾病等。

通過對這些老鼠的研究表明，表觀遺傳信息既能通過父母遺傳給子女，又會受到環(huán)境因素的影響。這就引出了下一個(gè)問題：受到環(huán)境因素影響而產(chǎn)生的表觀調(diào)節(jié)是否能通過父母遺傳給子女呢？

經(jīng)典的達(dá)爾文進(jìn)化論也許會說當(dāng)然不行。事實(shí)上這個(gè)問題更像是達(dá)爾文的主要競爭對手，19世紀(jì)法國博物學(xué)家讓-巴蒂斯特·拉馬克提出的“生物能把后天獲得的特征遺傳給子女”理論?？扇缃?，原來那套達(dá)爾文進(jìn)化論經(jīng)典的理論越來越面臨著威脅了：荷蘭饑餓嚴(yán)冬的受試者們出現(xiàn)了一系列的適應(yīng)癥，例如，經(jīng)歷了童年饑荒而產(chǎn)生的代謝缺陷問題現(xiàn)在被發(fā)現(xiàn)也會遺傳給后代。

不幸的是，要想把遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素在人類身上產(chǎn)生的影響完全區(qū)分開來是非常困難的。為了取得更加確信的證據(jù)，研究者們又一次將目光投向了嚙齒動物。

許多研究都表明，當(dāng)雄性嚙齒動物出現(xiàn)營養(yǎng)不良時(shí)，它們的后代也會出現(xiàn)新陳代謝障礙。但另一項(xiàng)利用恐懼適應(yīng)原理來進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)更是讓研究者們大吃一驚。雄性小鼠通過一些特定的訓(xùn)練后會將特定的味道和電擊聯(lián)系到一起，當(dāng)再次把它的后代小鼠暴露在只有這種氣味的環(huán)境下，也足夠使這些小鼠“聞味喪膽”。通過對這些小鼠的后代進(jìn)行試驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)它們也跟自己的父輩一樣害怕這種味道，即使這些小鼠從未受過電擊。這些小鼠同它們倍受精神創(chuàng)傷的父輩們一樣，腦子里的某些關(guān)鍵基因也受到了同樣的表觀遺傳修飾。

這是否意味著達(dá)爾文生物進(jìn)化論模型就完全錯(cuò)誤了呢？當(dāng)然不是，即使現(xiàn)在很多表觀遺傳學(xué)家都喜歡把自己比作是新時(shí)代的拉馬克，但達(dá)爾文的進(jìn)化論模型依然是生物進(jìn)化學(xué)中不可或缺的理論。大多數(shù)情況下，精子和卵細(xì)胞都能抵御由環(huán)境影響帶來的表觀遺傳變異，但相對地一些已經(jīng)建立起來的修飾作用也很有可能會傳遞給下一代。即使是這樣，這些修飾和它們所產(chǎn)生的影響也基本上會在幾代之后消失掉。這就是我們所推測的，表觀遺傳性改變從本質(zhì)上來說是非常不穩(wěn)定的。

這種表觀遺傳信息的逐代傳遞可能會給生物帶來一些短期的適應(yīng)性效益：既能讓它們以此來抵御暫時(shí)的環(huán)境變化，又不會改變它們傳承了數(shù)千年的潛在基因序列。這種后天獲得性遺傳在某些情況下的確會發(fā)生，但卻不太可能在長期的自然選擇中占主要的作用。

盡管如此，仍存在著越來越多的順理成章的趨勢來“責(zé)怪”表觀遺傳，因?yàn)樗鶐淼囊恍┈F(xiàn)存問題，尤其是對它所帶來的人類肥胖癥的流行。盡管這個(gè)研究結(jié)果聽起來那么娓娓動聽，但它卻決不是我們逃避問題的借口。對你的身體健康來說最重要的因素還是此時(shí)此刻你的生活習(xí)慣：不會有人在2016年的今天長胖而只是因?yàn)樗臓敔斣?960年喜歡吃糖！