老年患者椎體脆性壓縮性骨折、爆裂性骨折、多發(fā)性骨折骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的早期變化

李新萍　李曉玉　范　斌　劉曉艷　孫宇慶　張　萍

(北京積水潭醫(yī)院干部科內(nèi)分泌專業(yè)組，北京　100035)

?

·外科與麻醉·

老年患者椎體脆性壓縮性骨折、爆裂性骨折、多發(fā)性骨折骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的早期變化

李新萍李曉玉范斌劉曉艷孫宇慶1張萍

(北京積水潭醫(yī)院干部科內(nèi)分泌專業(yè)組，北京100035)

〔摘要〕目的探討老年患者原發(fā)性骨質(zhì)疏松椎體脆性壓縮性骨折以及非骨質(zhì)疏松患者椎體暴力作用下爆裂性骨折、暴力作用下含椎體骨折的多發(fā)性骨折之間骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物早期的變化規(guī)律及異同。方法收集在北京積水潭醫(yī)院骨科住院的原發(fā)性骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折患者，暴力作用下非骨質(zhì)疏松的椎體爆裂性骨折以及暴力作用下含有椎體骨折的多發(fā)性骨折患者，明確骨折日期，檢測血清1型前膠原氰基末端前肽(P1NP)、1型膠原交聯(lián)羧基末端肽(CTX)、25羥維生素D〔25(OH)D〕水平以及定量計算機(jī)斷層掃描(QCT)檢查。結(jié)果單純椎體骨折后，P1NP在第2周即達(dá)到高峰，升高幅度為基線值1.5倍，之后基本維持在該水平，直至5 w仍未下降；CTX在椎體壓縮性骨折后第2周、在椎體爆裂性骨折第3周達(dá)到高峰，升高幅度為基線值1.5倍左右，之后并未下降；多發(fā)性骨折組則似有持續(xù)的上升，在5 w內(nèi)仍未觀察到峰值。C反應(yīng)蛋白(CRP)在各種骨折后1 w內(nèi)迅速升高，壓縮組和爆裂組升高幅度至基線值1～2倍左右，多發(fā)性骨折組有近10倍左右升高；但基本在第2周可降至正常范圍。椎體壓縮性骨折組和椎體爆裂性骨折組在P1NP、CTX、CRP的變化上并未見有明顯差別。結(jié)論椎體骨折后骨代謝標(biāo)記物的變化有一定規(guī)律，該指標(biāo)對評估椎體骨愈合的進(jìn)程、延遲愈合或不愈合的風(fēng)險，干預(yù)骨愈合的措施方面的作用均值得期待。

〔關(guān)鍵詞〕骨質(zhì)疏松；椎體壓縮性骨折；椎體爆裂性骨折；骨代謝標(biāo)記物；椎體定量CT

骨折時，骨折斷端的骨細(xì)胞、破損的骨膜和周圍細(xì)胞發(fā)生壞死，破骨細(xì)胞清除殘留死骨，成骨細(xì)胞形成新骨，骨不斷溶解和形成新骨，二者緊密耦聯(lián)構(gòu)成骨重建或稱骨轉(zhuǎn)換。骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物可反映骨折愈合過程中的骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)并且對骨愈合的進(jìn)程、不同手術(shù)方式干預(yù)的療效以及預(yù)測骨不愈合的風(fēng)險有重要的參考價值。

骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物反映了整個骨框架的代謝活動而不是單個細(xì)胞或礦化的過程。目前臨床上常用的骨吸收標(biāo)志物為1型膠原交聯(lián)羧基末端肽(CTX)，骨形成標(biāo)記物為1型前膠原氨基末端前肽(P1NP)。但骨折后骨吸收和骨形成的水平在何時達(dá)到高峰，何時骨形成從總體水平上開始超過骨吸收，受什么因素影響，骨質(zhì)疏松患者是否不同于骨健康患者等問題均不確定。本文對骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折、非骨質(zhì)疏松性爆裂骨折、多發(fā)性骨折患者進(jìn)行上述指標(biāo)的檢測及總結(jié)，以期發(fā)現(xiàn)規(guī)律。

1對象與方法

1.1對象300例患者均為2013年12月至2015年10月在北京積水潭醫(yī)院骨科住院的椎體骨折患者。為避免疾病交叉情況下界限模糊，去除骨量正常的脆性骨折患者，以及骨質(zhì)疏松的暴力型骨折患者后共入組283例。其中188例為低能量造成的椎體壓縮性骨折患者，74例為暴力因素如墜落、車禍造成的椎體爆裂性骨折患者，21例為含有椎體骨折的多發(fā)性骨折患者(除外脊髓損傷、內(nèi)臟損傷等)；監(jiān)測指標(biāo)包括血清鈣、磷、25羥維生素D〔25(OH)D〕、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺激素(PTH)、P1NP及CTX、定量計算機(jī)斷層掃描(QCT)骨密度。上述指標(biāo)均為患者保守治療期間所得，未受椎體成形術(shù)等手術(shù)影響。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾接受雙膦酸鹽、活性維生素D、降鈣素、雌激素和雌激素受體調(diào)節(jié)劑等影響骨代謝的藥物治療；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，包括甲狀旁腺功能減退或亢進(jìn)、庫欣綜合征、糖尿病患者；慢性肝病、慢性阻塞性肺疾病患者和血肌酐>177 mmol/L的慢性腎病患者，血鈣磷異?；颊?；風(fēng)濕或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；近2年患胃潰瘍、克羅恩病、節(jié)段性小腸炎和慢性痢疾等患者；非遺傳性影響骨密度的神經(jīng)或肌肉疾病患者；心腦疾病后遺癥影響四肢活動者；所有惡性腫瘤患者；過早絕經(jīng)(<40歲)者；患有皮膚疾病無法接受陽光照射者。

1.2方法所有患者登記骨折以及標(biāo)本采集、QCT檢查時間。所有受試者晨起采集空腹血3 ml，血清經(jīng)低溫離心分離后置于-20℃保存，避免樣品反復(fù)凍融。采用電化學(xué)發(fā)光免疫(Roche公司 COBAS)試劑盒測定血清P1NP、CTX、骨鈣素(OC)、25(OH)D、PTH水平，分析靈敏度分別為<5 ng/ml、0.07 ng/ml、0.5 ng/ml、3.00 ng/ml和1.2 pg/ml，批間變異系數(shù)和批內(nèi)變異系數(shù)均<10%。

以Denis椎體骨折分型為診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。骨密度測定：所有受試者均于采血3 d左右應(yīng)用腰椎定量CT(東芝Aquilion64排CT掃描機(jī)，美國Mindways公司的QCT骨密度測量系統(tǒng))測定腰椎骨密度(除外骨折椎體)。

2結(jié)果

2.1一般情況188例椎體壓縮性骨折患者中，女144例(76.6%)，男44例(23.4%)，年齡52～90歲，平均(69.4±10.0)歲；74例椎體爆裂性骨折患者中，女30例(40.5)，男44例(59.5%)，年齡15～76歲，平均(44.5±14.3)歲；21例多發(fā)性骨折患者中，女6例(28.6%)，男15例(71.4%)，平均(51.5±18.7)歲。觀察時間為骨折后1～35 d(1～5 w)。見表1。

表1　患者一般情況

1)三組間比較；2)壓縮性骨折組和爆裂性骨折組間比較；BMI：體重指數(shù)；校正鈣：經(jīng)白蛋白矯正后血鈣水平；T值：患者與同性別和種族青年人的骨密度參考值比較

2.2P1NP隨時間變化的趨勢組內(nèi)多均數(shù)ln轉(zhuǎn)換后進(jìn)行Anova方差分析檢驗，椎體壓縮性骨折組(Dunnett't單側(cè)法)骨折后第1周P1NP水平明顯低于2、3、4～5 w(均P=0.000)；第2、3、4～5周之間P1NP水平無差異(P>0.1)。椎體爆裂性骨折組(Games-Howell法)骨折后第1周P1NP水平和第2、3、4～5周間無差異，P值分別為0.864、0.063和0.942，多發(fā)性骨折組由于例數(shù)不多，未進(jìn)行方差分析。同一時間段內(nèi)比較椎體壓縮組和椎體爆裂組P1NP的水平，進(jìn)行獨立樣本t檢驗，兩組在任何時間段P1NP水平均未見有差異(P>0.05)。由于多發(fā)性骨折組例數(shù)不多，故未參與比較。見表2。

椎體骨折后，P1NP明顯上升，將P1NP進(jìn)行l(wèi)n轉(zhuǎn)換后描記均值圖，提示P1NP在單純椎體骨折后第2周均達(dá)到高峰，升高幅度為基線值1.5倍，之后基本維持在該水平，至觀察時間結(jié)束時尚不能認(rèn)為有明顯下降；多發(fā)性骨折組似有繼續(xù)升高趨勢，在5 w內(nèi)仍未觀察到峰值。總體上椎體壓縮性骨折組和椎體爆裂性骨折組在P1NP的變化上未見有明顯差別。見圖1A。

表2　椎體骨折后患者P1NP隨時間的水平變化〔中位數(shù)(25%，75%),ng/ml〕

1)：組內(nèi)比較；2)：壓縮組和爆裂組組間比較；同表3～表5

2.3CTX隨時間變化的趨勢組內(nèi)多均數(shù)ln轉(zhuǎn)換后進(jìn)行Anova方差分析檢驗，椎體壓縮性骨折組(Dunnett't單側(cè)法)骨折后第1周CTX水平低于2、4～5 w，P值分別為0.000和0.015；并不低于第3周，P=0.133；第2、3、4～5周之間CTX水平無差異(P>0.1)。椎體爆裂性骨折組(Hochberg法)骨折后第1周CTX水平和第2、3、4～5周間無差異，P值分別為0.820、0.182和0.975。多發(fā)性骨折組由于例數(shù)不多，未進(jìn)行方差分析。同一時間段內(nèi)比較椎體壓縮組和椎體爆裂組CTX的水平，進(jìn)行獨立樣本t檢驗，兩組在第3周時出現(xiàn)差異，P=0.007，但由于3 w時爆裂組的例數(shù)不多，故尚不能認(rèn)為有實際臨床意義。由于多發(fā)性骨折組例數(shù)不多，故未參與比較。見表3。

椎體骨折后，CTX明顯上升，將CTX進(jìn)行l(wèi)n轉(zhuǎn)換后描記均值圖，提示CTX在椎體壓縮性骨折后第2周、在椎體爆裂性骨折第3周達(dá)到高峰，升高幅度為基線值1.5倍左右，之后并不能認(rèn)為有下降；多發(fā)性骨折組則似有持續(xù)的上升，在5 w內(nèi)仍未觀察到峰值?？傮w上椎體壓縮性骨折組和椎體爆裂性骨折組在CTX的變化上并未見有明顯差別。見圖1B。

2.4P1NP/CTX隨時間變化的趨勢組內(nèi)多均數(shù)ln轉(zhuǎn)換后進(jìn)行Anova方差分析檢驗，椎體壓縮性骨折組骨折后隨時間變化P1NP/CTX有不同，P=0.002；其中第1周P1NP/CTX水平明顯低于3周(Games-Howell法)，P值為0.001；其余各周間P1NP/CTX水平無差異(P>0.05)。椎體爆裂性骨折組骨折后隨時間變化各周P1NP/CTX水平之間無差異，P=0.628。多發(fā)性骨折組由于例數(shù)不多，未進(jìn)行方差分析。同一時間段內(nèi)比較椎體壓縮組和椎體爆裂組P1NP/CTX的水平，進(jìn)行獨立樣本T檢驗，兩組在任何時間段P1NP/CTX水平均未見有差異(P>0.05)。由于多發(fā)性骨折組例數(shù)不多，故未參與比較。見表4。

椎體骨折后，反映骨轉(zhuǎn)換中骨形成和骨吸收相對狀況的指標(biāo)P1NP/CTX出現(xiàn)了明顯上升，將P1NP/CTX進(jìn)行l(wèi)n轉(zhuǎn)換后描記均值圖，結(jié)合表4結(jié)果，提示P1NP/CTX在各種骨折后第3周均達(dá)到高峰，升高幅度至基線值1.5倍左右，之后基本維持在該水平，至觀察時間結(jié)束時尚不能認(rèn)為有明顯下降?？傮w上椎體壓縮性骨折組和椎體爆裂性骨折組在P1NP/CTX的變化上未見明顯差別，見圖1C。

表3　椎體骨折后患者CTX隨時間的水平變化〔中位數(shù)(25%，75%)，ng/ml〕

表4　椎體骨折后患者P1NP/CTX隨時間的水平變化〔中位數(shù)(25%，75%),ng/ml〕

2.5C反應(yīng)蛋白(CRP)時間變化的趨勢組內(nèi)多均數(shù)ln轉(zhuǎn)換后進(jìn)行Anova方差分析檢驗，椎體壓縮性骨折組骨折后隨時間變化CRP不同(P=0.002)；其中第1周CRP水平明顯低于2、3、4～5 w(Hochberg法)，P值分別為0.007、0.000、0.000；2、3 w間有差異(P=0.003)；3 w與4～5 w間無差異(P=0.847)。椎體爆裂性骨折組骨折后隨時間變化CRP不同(P=0.000)；其中第1周明顯高于第2周(P=0.000)。多發(fā)性骨折組由于例數(shù)不多，未進(jìn)行方差分析。同一時間段內(nèi)比較椎體壓縮組和椎體爆裂組CRP的水平，進(jìn)行獨立樣本t檢驗，兩組在第2周和第3周時CRP水平有差異，壓縮組略高，但基本均能在第2周下降至正常水平。由于多發(fā)性骨折組例數(shù)不多，故未參與比較。見表5。

椎體骨折后，CRP即刻出現(xiàn)明顯上升，將CRP進(jìn)行l(wèi)n轉(zhuǎn)換后描記均值圖，結(jié)合表5結(jié)果，提示CRP在各種骨折后1 w內(nèi)迅速升高，壓縮組和爆裂組升高幅度至基線值1～2倍左右，多發(fā)性骨折組則有近10倍左右升高；但基本在第2周可降至正常范圍?？傮w上椎體壓縮性骨折組和椎體爆裂性骨折組在CRP的變化上未見明顯差別。見圖1D。

表5　椎體骨折后患者CRP隨時間的水平變化〔中位數(shù)(25%，75%),ng/ml〕

圖1　椎體骨折后lnP1NP、InCTX、InP1NP/CTX、ICRP隨時間變化的趨勢

2.6性別的區(qū)別壓縮組中女性比男性的血鈣、血磷水平均高(P<0.01)；女性的年齡有比男性低的趨勢。爆裂組性別比較未見年齡及血鈣、血磷的差異(P>0.05)；但女性的BMI、25(OH)D、P1NP/CTX均高于男性。見表6。

表6　患者根據(jù)性別不同的一般情況±s)

3討論

骨折愈合過程就是骨重建或稱骨轉(zhuǎn)換加速的過程，骨代謝的生化指標(biāo)可反映骨折愈合過程中的骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)〔1～3〕。P1NP為1型前膠原經(jīng)酶切修飾后產(chǎn)生，在血清中的含量反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力；CTX為成熟1型膠原被破骨細(xì)胞降解所產(chǎn)生，在血清中的含量反映破骨細(xì)胞的骨吸收活性。既往曾有研究報道，對髖部骨折〔4〕和前臂骨折〔5，6〕的患者，骨吸收標(biāo)志物和骨形成標(biāo)志物基本均在骨折2～3 w內(nèi)即可升高，骨折2～3個月后開始降低，并在6個月時接近于骨折前的水平，12個月時回落到基線水平。骨標(biāo)的這些變化反映了骨折后的修復(fù)過程。其變化與本文所觀察的趨勢相同，但由于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平變化的程度可能還依賴于骨折骨的大小和數(shù)量〔7〕；如本文中涉及的多發(fā)性骨折，雖由于例數(shù)少為能進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，但從散點圖可以看到其骨代謝標(biāo)記物的變化從升高幅度、達(dá)峰時間，甚至可預(yù)計的持續(xù)時間上均不同于單純的椎體骨折，總體上均要更高更長。

Denis根據(jù)骨折形態(tài)、受傷機(jī)制可將胸腰椎骨折分為四類〔8〕：壓縮性骨折和爆裂性骨折的區(qū)別在于前者僅椎體的前柱受損，而后者涉及前柱和中柱。理論上，爆裂性骨折患者受損范圍更大，且由于并非骨質(zhì)疏松患者其骨代謝標(biāo)志物或許會不同于壓縮性骨折患者，但在本研究的分析中卻并未見有明顯的差異?？紤]原因為：(1)雖然爆裂性骨折的范圍更大，但相對于機(jī)體整體的骨儲存量仍僅占較少的比例，故難以出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。雖然由于多發(fā)性骨折患者例數(shù)不多未能參與統(tǒng)計，但從散點圖的趨勢上，仍可以看到多發(fā)性骨折組的骨代謝標(biāo)志物變化要明顯與單發(fā)的椎體骨折組，這也從另一方面說明了受影響骨量的多少對骨代謝標(biāo)志物的影響。但骨代謝標(biāo)志物越高是否也能代表更多的骨組織受累則還不能反推。(2)骨折后骨代謝標(biāo)志物的變化與骨密度并無相關(guān)關(guān)系，可能因為骨密度反映的終究是鈣磷代謝的情況，而骨代謝標(biāo)志物反映的是膠原、非膠原的水平，它的變化反應(yīng)的是骨代謝的水平，而骨質(zhì)疏松患者相對于非骨質(zhì)疏松患者來說骨代謝仍然是正常的，故在骨代謝標(biāo)志物水平上未能見到差異。

有研究認(rèn)為，骨代謝標(biāo)志物短期的變化有部分是非骨特異的，因為膠原的產(chǎn)生以及損傷并不局限于骨，還會受到患者本身代謝水平的影響〔9〕。但對于單純椎體骨折的患者來說，骨外的損傷相對較小，骨代謝標(biāo)志物應(yīng)能反映骨折時骨代謝的變化。且本研究中椎體爆裂組相對椎體壓縮組應(yīng)有較重的軟組織受損，但并未見兩者骨代謝標(biāo)志物之間有明顯的差異，故尚不能認(rèn)為骨代謝標(biāo)志物受軟組織損傷的影響較大。

眾所周知，健康人骨代謝標(biāo)志物的水平是隨著年齡階段的不同而不同的，且不同的性別亦有不同的范圍〔10〕，骨折后不同性別的骨代謝標(biāo)志物變化有可能有不同的規(guī)律?？赡芘c女性在年齡較低，血鈣、磷偏高的水平下即出現(xiàn)椎體壓縮性骨折，也可能與絕經(jīng)后女性血鈣磷水平相對男性偏高有關(guān)。

綜上所述，骨代謝標(biāo)志物對于評估椎體骨愈合的進(jìn)程、延遲愈合或不愈合的風(fēng)險，干預(yù)骨愈合措施方面的作用均值得期待。但對局限于單個椎體的骨折方式并不能區(qū)分。

4參考文獻(xiàn)

1Sousa CP，Dias IR，Lopez-Pea M，etal.Bone turnover markers for early detection of fracture healing disturbances:A review of the scientific literature〔J〕.An Acad Bras Cienc，2015;87(2)：1049-61.

2W?lfl C，Schweppenh?user D，Gühring T，etal.Characteristics of bone turnover in the long bone metaphysis fractured patients with normal or low bone mineral density(BMD)〔J〕.PLoS One，2014;9(5)：e96058.

3Mukhopadhyay M，Sinha R，Pal M，etal.Role of common biochemical markers for the assessment of fracture union〔J〕.Indian J Clin Biochem，2011;26(3)：274-8.

4Ichimura S，Hasegawa M.Biochemical markers of bone turnover.New aspect.Changes in bone turnover markers during fracture healing〔J〕.Clin Calcium，2009;19(8)：1102-8.

5Ikegami S，Kamimura M，Nakagawa H，etal.Comparison in bone turnover markers during early healing of femoral neck fracture and trochanteric fracture in elderly patients〔J〕.Orthop Rev：Pavia，2009;1(2)：e21.

6Ingle BM，Hay SM，Bottjer HM，etal.Changes in bone mass and bone turnover following distal forearm fracture〔J〕.Osteoporos Int，1999;10(5)：399-407.

7Ivaska KK，Gerdhem P，Akesson K，etal.Effect of fracture on bone turnover markers:a longitudinal study comparing marker levels before and after injury in 113 elderly women〔J〕.J Bone Miner Res，2007;22(8)：1155-64.

8Denis F.The three column spine and its significance in the classification of acute thoracolumbar spinal injuries〔J〕.Spine,1983;8(8)：817-31.

9Cox G,Einhorn TA,Tzioupis C,etal.Bone-turnover markers in fracture healing〔J〕.J Bone Joint Surg Br,2010;92(3):329-34.

10Li M，Li Y，Deng W，etal.Chinese bone turnover marker study:reference ranges for C-terminal telopeptide of type I collagen and procollagen I N-terminal peptide by age and gender〔J〕.PLoS One，2014;9(8)：e103841.

〔2016-03-27修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項目：北京市保健科研課題(京15-12號)

通訊作者：張萍(1962-)，女，主任醫(yī)師，主要從事骨代謝疾病研究。

〔中圖分類號〕R589.5

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3000-05；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.084

Early changes and difference in bone specific metabolic markers during the healing process after vertebral compression fracture,burst fracture and multiple fractures

LI Xin-Ping,LI Xiao-Yu,FAN Bin,et al.

Department of Cadre Health Care,Beijing Jishuitan Hospital,the Fourth Medical College of Peking University,Beijing 100035,China

【Abstract】ObjectiveTo understand early changes in bone specific metabolic markers during the healing process after vertebral compression fracture,burst fracture and multiple fractures.MethodsVertebral compression fracture,vertebral burst fracture and multiple fracture patients were selected.Serum N-pro peptide of type 1 collagen,C-terminal cross linking telopeptides of type 1 collagen,and 25(OH)D were tested.vertebral quantitative CT was measured.Results188 cases of vertebral compression fracture patients,aged from 52 to 90;74 cases of vertebral burst fracture patients,aged from 15 to 76;21 cases of multiple fracture patients,aged from 16 to 83,were selected.Observation time was 1～35 days after fracture.After vertebral compression fracture,P1NP peaked in the second week,rose to 1.5 times of the baseline value,and remain the high level until 5 weeks.CTX also peaked in the second week in vertebral compression fracture,peaked in the third week in vertebral burst fracture;rose around to 1.5 times of the baseline value,and no decline was observed;CTX continued to rise in multiple fracture patients,no peak value was observed until 5 weeks.CRP rose quickly in one week after all kinds of fracture,while was down to almost normal in two week.There were no differences in P1NP,CTX and CRP between vertebral compression fracture and vertebral burst fracture.ConclusionsThe change of bone metabolic markers is regular after vertebral fractures,they have meanings in evaluation of vertebral fracture healing process,risk of delayed reunion or not healing,the significance of bone metabolic markers in bone healing is expectation.Bone metabolic markers have no obvious change between vertebral compression fracture and vertebral burst fracture.

【Key words】Osteoporosis;Vertebral compression fracture;Vertebral burst fracture;Bone metabolic marker,Quantitative CT

1北京積水潭醫(yī)院脊柱外科

第一作者：李新萍(1978-)，女，主治醫(yī)師，主要從事骨代謝疾病研究。