血清中內皮細胞生長因子、白細胞介素-1及腫瘤壞死因子-α水平與老年糖尿病視網膜病變的關系

邢立臣　張雷鳴　豐亞麗　郭　磊　孫　明

(齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院眼科，黑龍江　齊齊哈爾　161000)

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血清中內皮細胞生長因子、白細胞介素-1及腫瘤壞死因子-α水平與老年糖尿病視網膜病變的關系

邢立臣張雷鳴豐亞麗郭磊孫明

(齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院眼科，黑龍江齊齊哈爾161000)

〔摘要〕目的探討血清血管內皮細胞生長因子(VEGF)、白細胞介素(IL)-1及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平與老年糖尿病視網膜病變(DR)的關系。方法將109例老年2型糖尿病(T2DM)患者(T2DM組)分為71例DR組和38 例非DR(NDR)組；DR組又分為42例非增生性DR(NPDR)組和29例增生性DR(PDR)組；另32例健康志愿者作為對照組。酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清VEGF、IL-1及TNF-α水平；微柱色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；酶法檢測血清膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。結果T2DM組血清VEGF、IL-1、TNF-α水平和HbA1c、TC水平與對照組相比均顯著增高(P<0.01)；DR組與NDR組相比均顯著增高(P<0.01)；PDR組與 NPDR組相比均顯著增高(P<0.05)；所有組間TG水平均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論血清中VEGF、IL-1、TNF-α水平及血糖、血脂代謝紊亂與DR的發(fā)生、發(fā)展有密切關系，視網膜病變程度越大，血清中VEGF、IL-1及 TNF-α水平越高。

〔關鍵詞〕糖尿病視網膜病變；血管內皮細胞生長因子；白細胞介素1；腫瘤壞死因子

糖尿病視網膜病變(DR)分為非增生性DR(NPDR)和增生性DR(PDR)。DR的發(fā)生發(fā)展與血管內皮細胞損傷、生長因子過度表達及凝血機制異常、炎癥反應等多種機制有關〔1〕。本研究旨在探討血清中血管內皮細胞增長因子(VEGF)、白細胞介素(IL)-1及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平與老年DR的關系。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年12月至2014年12月于我院就診的2 型糖尿病(T2DM)患者(依據(jù)WHO診斷標準) 109例，經眼底熒光血管造影和眼底檢查確診DR(依據(jù)國家眼底病學診斷標準)。入選標準：3個月內未施用激素等影響免疫系統(tǒng)藥物以及抗凝藥物；排除1型糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病及非糖尿病引發(fā)的視網膜病變；臨床表現(xiàn)、癥狀體征和血糖檢測等確診為T2DM，符合國家制定診斷標準；確診DR經眼底檢查，依眼底病變程度將其分為Ⅰ～Ⅳ級(Keith-Wagener 分級法)。

T2DM組：男65例，女44例；年齡60～86〔平均(73±13)〕歲；病程3～20年，平均(12±8)年。109例患者中DR患者71 例(DR組)，非DR患者 38例(NDR組)；71 例 DR 患者中，NPDR 患者42 例(NPDR組)，PDR 患者29例(PDR組)。對照組：選擇健康志愿者32例，其中男17例，女15例；年齡60～84〔平均(72±12)〕歲；正常的空腹糖耐量指標，且其家族無糖尿病史。

1.2方法所有受檢者均于清晨采集空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min后將血清置于-80℃冷凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清中VEGF、IL-1及 TNF-α水平。所需試劑盒均購自北京中杉生物有限公司。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0軟件進行t檢驗。

2結果

2.1各組血清VEGF、IL-1及TNF-α水平比較T2DM組VEGF、IL-1及TNF-α水平明顯高于對照組(P<0.01)；DR組均明顯高于NDR(P<0.01)；PDR組均明顯高于NPDR組(P<0.01)。見表1。

表1　各組間VEGF、IL-1及 TNF-α水平比較

與對照組比較：1)P<0.01；與NDR組比較：2)P<0.01；與 NPDR組比較：3)P<0.01；下表同

2.2各組間糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)水平比較T2DM組的HbA1c、TC水平明顯高于對照組(P<0.01)；DR組均明顯高于NDR組(P<0.01)；PDR組均明顯高于NPDR組(P<0.01)，TG在所有組中均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　各組間HbA1c、TC及 TG水平比較

3討論

DR的發(fā)生是由糖尿病患者高血糖引發(fā)的視網膜組織長期缺血缺氧造成的，主要表現(xiàn)形式是視網膜新生血管形成。DR發(fā)病機制較復雜，與多種因素有關，但細胞因子在DR的發(fā)病機制中被廣泛關注，如TNF、VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血小板源生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉化生長因子(TGF)-B、IL-1、IL-6等〔2，3〕。

VEGF可強效促進血管內皮細胞分裂，誘導血管內皮細胞增殖，促進血管的形成。VEGF由視網膜的色素上皮細胞、周細胞和內皮細胞少量分泌。臨床顯示，DR患者體內VEGF水平顯著升高，視網膜病變程度越嚴重，提示VEGF與DR疾病發(fā)生有關〔4〕。血清中VEGF高表達的原因可能為：糖尿病高血糖導致廣泛缺氧，刺激VEGF的分泌增加，血管滲透性增強，又加劇了VEGF的產生；胰島素長期強化治療，增強了VEGF基因轉錄，進而增加其mRNA和分泌蛋白水平；一些細胞因子水平與VEGF的水平變化呈正相關。

IL是一類由多種細胞產生的細胞因子，作用于多種細胞。IL的重要作用為傳遞信息、免疫細胞的調節(jié)與激活、T、B細胞活化、增殖與分化的介導及炎癥反應的激活。潘英芬〔5〕研究顯示，DR病情進展情況與TNF-α和IL-6水平變化密切相關。李會娟等〔6〕發(fā)現(xiàn)視網膜 IL-1β水平可通過川芎嗪降低，從而延緩糖尿病大鼠DR的發(fā)生發(fā)展。本研究表明血清中IL-1的高表達可能是TNF-α刺激巨噬細胞及其他細胞產生IL-1等原因造成的。

TNF-α是由噬細胞產生的多功能炎性細胞因子，它刺激腎小管內皮細胞，最終釋放多種炎性因子，造成血管和周圍組織的損傷。TNF-α能提高靶細胞對多種細胞生長因子的反應性〔7〕；TNF-α增強視網膜局部炎癥反應，促進VEGF、PDGF等生成，引發(fā)眼內新生血管形成〔8〕；TNF-α誘導胰島素抵抗，促進糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展〔9〕。本研究表明，血清中TNF-α高表達的原因可能為：TNF使糖基化酶活性增加，增強了視網膜內皮、中性粒細胞之間的黏附性；TNF-α使一氧化氮產生減少，內皮素產生增多，增加VEGF表達；TNF-α誘發(fā)的胰島素抵抗，促進了糖尿病以及各類并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

總之DR的發(fā)生、發(fā)展與血糖、血脂代謝紊亂以及TNF-α、IL-1、TNF-α水平異常有密切關系，DR越嚴重，TNF-α、IL-1及TNF-α水平越高，監(jiān)測糖尿病患者血清中 TNF-α、IL-1及TNF-α水平可以評定患者視網膜病變的程度，以便制定出安全、有效的醫(yī)治方案。

4參考文獻

1單俊杰，袁志蘭，曹國平.血清中VEGF和bFGF水平與糖尿病視網膜病變關系的臨床研究〔J〕.國際眼科雜志，2011；11(12)：2097-8.

2Kowluru RA，Zhong Q，Santos JM.Matrix metalloproteinases in diabetic retinopathy：potential role of MMP-9〔J〕.Expert Opin Investig Drugs，2012；21(6)：797-805.

3Zhang W，Liu H，Rojas M，etal.Anti-inflammatory therapy for diabetic retinopathy〔J〕.Immunotherapy，2011；3(5)：609-28.

4Kuzmin A，Lipatov D，Chistyakov T，etal.Vascular endothelial growth factor in anterior chamber liquid patients with diabetic retinopathy，cataract and neovascular glaucoma〔J〕.Ophthalmol Ther，2013；2(1)：41-51.

5潘英芬.2 型糖尿病視網膜病變患者血清脂聯(lián)素、TNF-α和IL-6 的檢測及意義〔J〕.山東醫(yī)藥，2010；50(46)：100-1.

6李會娟，沈和榮，邵桂芳，等.川芎嗪對糖尿病大鼠視網膜病變IL-1β和 ICAM-1 表達的影響〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2012；21(36)：4016-7.

7周啟棣，葉仁群，劉慧靈，等.益氣養(yǎng)陰活血法對2型糖尿病合并急性腦梗死患者血清VEGF表達的影響〔J〕.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2010；8(6)：675-7.

8耿曉仲.糖尿病腎病患者血清VEGF和TNF-α水平表達的臨床意義〔J〕.重慶醫(yī)學，2010；29(31)：2942-3.

9王錫國.糖尿病腎病患者血清MMP-9、hs-CRP、TNF-α變化及意義〔J〕.山東醫(yī)藥，2010；50(37)：32-3.

〔2015-10-25修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

〔中圖分類號〕R587.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-2991-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.079

第一作者：邢立臣(1972-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事白內障、青光眼、眼底病等眼科疾病研究。