術(shù)前18F-2-脫氧葡萄糖PET/CT測定腫瘤負荷在胰腺癌預(yù)后判斷中的價值

吳忠仕　簡志祥　余　敏　劉海鳴　林　葉

(南方醫(yī)科大學(xué)，廣東　廣州　510000)

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術(shù)前18F-2-脫氧葡萄糖PET/CT測定腫瘤負荷在胰腺癌預(yù)后判斷中的價值

吳忠仕1簡志祥1余敏1劉海鳴1林葉1

(南方醫(yī)科大學(xué)，廣東廣州510000)

〔摘要〕目的探討術(shù)前經(jīng)18F-2-脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射X線斷層攝像術(shù)(PET)CT測定的腫瘤負荷在胰腺癌預(yù)后判斷中的價值。方法回顧性分析52例經(jīng)手術(shù)切除且術(shù)后病理證實為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的患者一般臨床病理及隨訪資料。術(shù)前均行18F-FDG PET/CT全身掃描，計算機計算PET/CT腫瘤負荷參數(shù)：最大標準化攝取值(SUVmax)、腫瘤代謝體積(MTV)、病灶糖酵解總量(TLG)，并以其中位數(shù)為界值分組。采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗、Cox回歸風(fēng)險模型分析一般臨床病理因素、SUVmax、MTV及TLG與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示不同MTV、TLG、pTNM分期、術(shù)后化療水平間的術(shù)后生存率差異顯著(P<0.05)。COX單因素分析顯示 MTV、TLG、pTNM分期、術(shù)后化療均是預(yù)后的影響因素(P<0.05)。Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示TLG、pTNM分期是影響預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)，TLG高組(TLG>58)的相對危險度(HR)是低組(TLG≤58)的2.281倍，pTNM Ⅱ期患者的相對危險度(HR)是Ⅰ期的2.739倍。結(jié)論術(shù)前18F-FDG PET/CT 測定的腫瘤負荷是胰腺癌重要的預(yù)后因素，腫瘤負荷較高者生存期很可能較短。

〔關(guān)鍵詞〕胰腺癌；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；腫瘤負荷；病灶糖酵解總量

胰腺癌是預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤之一，總體5年生存率為0～5%，手術(shù)切除率只有10%～15%，根治性手術(shù)后5年生存率也僅為5%～20%〔1〕。盡管近年來對胰腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)機制的研究已經(jīng)深入到分子學(xué)水平，但胰腺癌的生存率在過去40年里改善仍不明顯，發(fā)病率幾乎等于死亡率〔2〕。目前僅依據(jù)患者一般臨床病理因素如病理學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清腫瘤標志物、pTNM分期等作出的預(yù)后判斷仍不夠全面準確，臨床上公認的預(yù)后指標甚少，正電子發(fā)射X線斷層攝像術(shù)(PET)/CT測定的腫瘤負荷預(yù)測腫瘤預(yù)后是近期研究的熱點。腫瘤細胞由于細胞中最為重要的腫瘤抑制因子之一p53的突變或缺失，使其失去了與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶結(jié)合和對該酶抑制的能力，為了滿足快速、無限生長的需要，在供氧充足的條件下腫瘤細胞也只能通過糖酵解途徑進行大量的生物合成，這種有氧糖酵解的代謝特征稱為瓦博格效應(yīng)〔3〕，表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高，糖酵解活躍。PET/CT提供的最大標準化攝取值(SUVmax)、腫瘤代謝體積(MTV)及病灶糖酵解總量(TLG)三個腫瘤負荷參數(shù)，特別是TLG，同時包含了解剖信息及代謝信息，能提供更多的腫瘤特異性信息。PET/CT被廣泛用于腫瘤診斷、分期、可切除性及治療反應(yīng)評估，但這些應(yīng)用絕大多數(shù)都依賴SUVmax〔4〕，而MTV及TLG在胰腺癌臨床應(yīng)用方面報道較少。本文探討術(shù)前經(jīng)18F-2-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT 測定的腫瘤負荷與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料2008年1月至2015年4月廣東省人民醫(yī)院胰腺癌患者52例。納入標準：①均行胰腺癌根治術(shù)，且病理證實為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)；②術(shù)前均行全身18F-FDG PET/CT腫瘤掃描，且行PET/CT檢查前未接受任何抗腫瘤治療；③臨床資料完整，PET/CT檢查與根治性手術(shù)切術(shù)時間相隔10 d以內(nèi)。分別收集統(tǒng)計患者一般臨床病理研究因素，包括：年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、術(shù)前血清癌抗原(CA)19-9、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N0，N1)、pTNM分期〔采用美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)制定的第7版胰腺癌TNM分期標準〕、術(shù)后化療。其中男34例，女18例；年齡35～81歲，平均(61±11.5)歲；腫瘤大小1.5～7.0 cm，平均(3.7±1.7)cm，中位大小3.5 cm，胰頭癌42例，胰尾癌10例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)25例，(N0)27例；CA19-9 陽性(>37 kU/L)40例，陰性(≤37 kU/L)12例；pTNM Ⅰ期患者14例，Ⅱ期28例；24例術(shù)后化療，28例術(shù)后無化療。

1.2顯像方法采用SIEMENS Biograph16型 PET/CT儀。顯像劑18F-PDG為本院加速器生產(chǎn)，放化純度>98%，pH 值為7。檢查前患者禁食6 h以上，血糖(微量法)控制<8 mmol/L，肘靜脈靜注18F-PDG(劑量為7.4 MBq/kg體重)，暗光，靜息60 min后，行3D PET /CT采集(Biograph16，120 kev，50 mAs)。順序及范圍：會陰部→顱底(2 min/床位)+頭部。采集結(jié)束后進行CT圖像及PET圖像均以DICOM格式存于PET PACS系統(tǒng)。

1.3圖像分析及PET/CT參數(shù)采集參考田月麗〔5〕提供的方法，將CT圖像及PET圖像導(dǎo)入RT-image圖像處理軟件進行組織衰減校正及圖像進行融合。結(jié)合患者原有臨床資料，先對圖像行視覺分析，尋找胰腺可疑病灶，在18F-PDG最濃聚處勾畫合適的感興趣區(qū)(ROI)，由計算機工作站自動計算生成18F-PDG SUVmax，再采用 40%SUVmax為閾值逐層自動或手動勾畫感興趣區(qū)ROI，確定病灶的邊界，同時記錄每層的面積Si、層厚Ti及18F-PDG平均攝取值SUVmean，方法見圖1。

先將CT圖像(a)與PET圖像(b)進行圖像融合得到PET/CT圖像(c)，尋找可疑病灶，手動勾畫ROI1，計算機自動獲取SUVmax，再以40%SUVmax為閾值，自動勾畫ROI2，同時記錄ROI2的Si，Ti，SUVmean圖1　MTV、TLG的獲取方法

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行Log-rank檢驗，并行COX單、多因素回歸分析。

2結(jié)果

2.1臨床資料SUVmax平均(5.12±2.68)，中位數(shù)4.6，MTV平均(37±52.3)cm3，中位數(shù)23 cm3，TLG平均(141±235.9)，中位數(shù)58，全組隨訪6個月以上，隨訪3～58個月，中位隨訪時間19個月，生存狀況見表1。

表1　PDAC患者術(shù)后基本生存狀況,個月〕

2.2Kaplan-Meier法生存率分析MTV高組1、2年生存率分別為60.5%、22.2%，MTV低組分別為86.8%、65.4%，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)。見圖2。TLG高組1、2年生存率分別為59.7%、29.8%，TLG低組分別為90.3%、67.0%，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017)。見圖3。pTNM分期、術(shù)后化療間的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.014，0.041)，而性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清CA19-9間、SUVmax組間的生存率差異不明顯(P>0.05)。

圖2　不同MTV的PDAC患者術(shù)后生存曲線

圖3　不同TLG的PDAC患者術(shù)后生存曲線

2.3COX單因素生存分析表2可見，TNM分期、術(shù)后化療、MTV、TLG與患者預(yù)后密切相關(guān)(P<0.05)。而性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清CA19-9及SUVmax對預(yù)后無影響(P>0.05)。其中MTV及TLG高組的相對危險度(HR)分別是低組的2.169、2.613倍。

表2　PDAC患者術(shù)后預(yù)后COX單因素分析

2.4COX多因素生存分析將COX單因素分析有意義的因素納入COX多因素分析，結(jié)果顯示，PET參數(shù)中，TLG是影響預(yù)后的獨立危險因素，TLG高組HR是低組的2.281倍。調(diào)整了其他研究因素后，pTNM分期亦是影響預(yù)后的獨立危險因素，而其他預(yù)后因素在多因素預(yù)后分析中不具有獨立影響預(yù)后作用(P>0.05)。見表3。

表3　PDAC患者術(shù)后預(yù)后COX多因素分析

3討論

影響胰腺癌預(yù)后的因素有多種，主要概括為三類：①腫瘤自身生物學(xué)行為特性；②患者個體因素；③治療相關(guān)因素。深入了解評估腫瘤負荷對腫瘤患者尤為重要，因為腫瘤負荷不但與腫瘤短期療效密切相關(guān)，而且對腫瘤遠期預(yù)后具有重要意義，是影響腫瘤預(yù)后的重要因素〔6〕。本研究提示，通過PET/CT測量的腫瘤負荷有助于胰腺癌術(shù)后的預(yù)后判斷，且比手術(shù)腫瘤標本大小等既往討論的預(yù)后因素預(yù)測價值更高，高腫瘤負荷的胰腺癌患者，術(shù)后應(yīng)更注重綜合治療〔7〕。

既往評估腫瘤負荷通常依靠手術(shù)腫瘤標本大小或CT斷層掃描，但此類方法受腫瘤形狀及存在無功能腫瘤壞死組織的局限，增加假陽性的發(fā)生率，測得的腫瘤直徑和體積并不能代表腫瘤的實際大小〔8〕。18F-FDG PET/CT將腫瘤大小或體積等反映解剖因素的CT圖像與反映代謝活性因素的PET圖像結(jié)合起來，使得直接依據(jù)腫瘤內(nèi)異常的葡萄糖代謝信息和腫瘤形態(tài)等來評估腫瘤負荷更加精確全面?；赑ET評估的腫瘤負荷對非小細胞肺癌術(shù)后生存率〔9〕、膽管癌化療方案選擇〔10〕，復(fù)發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤的化療療效評估〔11〕等多種腫瘤均有良好的臨床應(yīng)用價值，且對比傳統(tǒng)方法優(yōu)勢明顯。

關(guān)于MTV與TLG何者更能預(yù)測腫瘤愈合目前仍存在爭議。Shi等〔12〕發(fā)現(xiàn)MTV及TLG均是影響胰腺癌預(yù)后的獨立風(fēng)險因素，且預(yù)測價值優(yōu)于SUVmax及腫瘤大小。Xie等〔13〕對鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)TLG能獨立預(yù)測鼻咽癌的預(yù)后，但MTV卻非鼻咽癌的獨立風(fēng)險因素。而在一項食道癌的研究卻發(fā)現(xiàn)只有MTV能對食管癌的同步放化療效果有預(yù)測作用〔14〕。SUVmax關(guān)注的是PDG最高的某一區(qū)域，是一種基于腫瘤代謝程度的半定量參數(shù)，MTV是圖像上SUV 處于某給定范圍的全部體素的體積，一種基于腫瘤體積大小的參數(shù)，而TLG在計算過程中，引入了SUVmean這一反映腫瘤平均糖酵解水平的參數(shù)，既考慮了腫瘤的體積，同時也兼顧了腫瘤的糖酵解程度，是既包含SUV又包含MTV的參數(shù)，更為接近于PET成像原理及腫瘤負荷的概念。本研究認為TLG理論上較SUVmax及MTV有更高的預(yù)后預(yù)測效能。

計算MTV及TLG過程中，根據(jù)勾畫ROI所界定的SUV閾值不同，文獻報道約有27種〔15〕，而最常用的有3種〔8〕：絕對閾值法，相對閾值法和背景法(基于本底的動態(tài)閾值算法)。三種方法中，絕對閾值法以SUV=2.5為勾畫閾值，方法最簡單，但準確性最低。相對閾值法通常以40%SUVmax為勾畫閾值，復(fù)雜性及準確度均較好，而背景法是通過選取病灶周圍背景組織3個層面任意勾畫約10個ROI，然后計算所有ROI的 SUV平均值獲得SUV背景，通過公式SUV=SUV背景+20% (SUVmax-SUV背景)最終界定勾畫閾值，此方法準確性最高，但較為復(fù)雜。本研究采用了40%SUVmax為勾畫閾值，原因是容易操作，同時此方法得到的MTV及TLG與背景法得到的數(shù)據(jù)差別不大〔8〕，外文文獻大多也沿用此方法。

本研究主要局限為單中心回顧性研究且樣本量偏少，胰腺癌手術(shù)切除率低，PET/CT檢查用高、普及率低，限制了能同時行PET檢查及根治性手術(shù)治療的病例數(shù)量。腫瘤部位、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前血清CA19-9、術(shù)后化療等既往文獻討論的影響胰腺癌預(yù)后的重要因素在本研究中并沒體現(xiàn)獨立預(yù)測預(yù)后作用，原因可能在一定程度上也受樣本量的影響，要得到更準確更有說服力的結(jié)論，仍需大樣本多中心的研究加以證實。另外，PET/CT測定MTV、TLG的方法較多，至今沒有公認的標準，這在一定程度上限制其在臨床上的推廣應(yīng)用。而腫瘤負荷對胰腺癌的診斷特異性及敏感性，腫瘤負荷與胰腺癌無瘤生存期的關(guān)系，腫瘤負荷聯(lián)合腫瘤標志標志物、病理分期、腫瘤基因等其他胰腺癌預(yù)后指標能否提供更加全面可靠的預(yù)后判斷效能等諸多命題，目前相關(guān)的研究仍較少，需要后期更多研究以拓寬PET/CT測定的腫瘤負荷在胰腺癌方面的應(yīng)用。

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〔2014-12-19修回〕

(編輯苑云杰)

基金項目：2014年度廣東省自然科學(xué)基金項目資助(No.2014A030310073)

通訊作者：簡志祥(1961-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肝膽胰腫瘤研究。

〔中圖分類號〕R657.5

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-2948-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.059

1廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院

第一作者：吳忠仕(1987-)，男，碩士，醫(yī)師，主要從事肝膽胰腫瘤研究。