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    氫生理鹽水對(duì)對(duì)乙酰氨基酚致小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用

    2016-08-01 08:42:07王德仙沈偉峰栗玉龍楊誠(chéng)楊甲梅
    肝膽胰外科雜志 2016年4期
    關(guān)鍵詞:保護(hù)作用肝損傷對(duì)乙酰氨基酚

    王德仙,沈偉峰,栗玉龍,楊誠(chéng),楊甲梅

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    ·論著 基礎(chǔ)研究·

    氫生理鹽水對(duì)對(duì)乙酰氨基酚致小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用

    王德仙,沈偉峰,栗玉龍,楊誠(chéng),楊甲梅

    (第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院 特需治療科,上海 200433)

    [摘 要]目的 觀察氫生理鹽水對(duì)對(duì)乙酰氨基酚致小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用。方法 30只雄性BALB/C小鼠隨機(jī)分成3組:對(duì)照組、模型組和治療組,每組10只。治療組和模型組同時(shí)給予對(duì)乙酰氨基酚500 mg/kg腹腔內(nèi)注射誘發(fā)小鼠急性肝損傷,1 h后治療組每3 h腹腔注射氫生理鹽水6 mL/kg,模型組給予相同劑量的生理鹽水;對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)均腹腔注射相同劑量的生理鹽水。所有動(dòng)物在給予對(duì)乙酰氨基酚后24 h處死,測(cè)定血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平,以及肝組織勻漿丙二醛(MDA)和還原型谷胱甘肽(GSH)含量,TUNEL法檢測(cè)肝細(xì)胞凋亡指數(shù),觀察肝組織病理學(xué)改變和肝細(xì)胞壞死程度。結(jié)果 氫生理鹽水能顯著降低對(duì)乙酰氨基酚致小鼠急性肝損傷的血漿ALT[(816.3±300.2)U/L vs(3 933.0±1 112.0)U/L,P<0.01]、AST[(403.8±83.6)U/L vs(2851.0±992.9)U/ L,P<0.01]水平,顯著抑制炎癥因子TNF-α[(3.54±0.42)pg/mL vs(6.58±0.72)pg/mL,P<0.01]、IL-6[(350.20±66.67)pg/mL vs (553.10±67.73)pg/mL,P<0.05]的生成和MDA[(5.89±0.81)nmol/mL vs (8.26±0.60)nmol/mL,P<0.05]的含量,并增加GSH[(362.8±37.9)μg/mL vs (230.8±53.1)μg/mL,P <0.05]儲(chǔ)備,明顯降低肝細(xì)胞凋亡指數(shù)[(5.67%±2.28%) vs (1.93%±0.82%),P<0.01],顯著改善肝組織病理學(xué)變化和降低肝細(xì)胞壞死的嚴(yán)重程度[(2.9±0.74) vs(1.7±0.82),P<0.01]。結(jié)論 氫生理鹽水對(duì)對(duì)乙酰氨基酚致小鼠急性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用。

    [關(guān)鍵詞]氫生理鹽水;對(duì)乙酰氨基酚;肝損傷;保護(hù)作用;小鼠

    對(duì)乙酰氨基酚是引起藥物性肝損傷最常見藥物,在美國(guó)、西歐,占成人急性肝損傷的病例的50%左右[1];在我國(guó),對(duì)乙酰氨基酚引起的肝損傷占所有藥物性肝損傷3.99%[2]。氫氣是世界上已知的密度最小的氣體,2007年Ohsawa等[3]證明吸入2%氫氣能明顯抑制大鼠腦部的局部缺血再灌注損傷或炎癥損傷,提示氫氣作為一種抗氧化劑在預(yù)防和治療的應(yīng)用潛力。我們將氫氣在高壓(0.4 MPa)下溶于生理鹽水中制成的濃度大于0.6 mmol/L氫生理鹽水(hydrogen-rich saline,HS),使用更加安全和方便。本研究通過檢測(cè)血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(asparate aminotransferase,AST)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)的水平,肝組織勻漿丙二醛(malondialdehyde,MDA)和還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)的含量,檢測(cè)肝細(xì)胞凋亡指數(shù),觀察肝組織病理學(xué)改變和肝細(xì)胞壞死程度,評(píng)估氫生理鹽水對(duì)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用。

    1 材料和方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    雄性BALB/C小鼠,體重在20~25 g,上海中國(guó)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心培育,購(gòu)自第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。實(shí)驗(yàn)之前,所有動(dòng)物飼養(yǎng)在清潔,空氣新鮮的空調(diào)房間,定時(shí)打掃并通風(fēng)換氣,溫度在20 ℃左右,相對(duì)濕度50%~60%,晝夜12 h∶12 h,在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間自由攝取食物和水。

    1.2 藥物和試劑

    氫生理鹽水由第二軍醫(yī)大學(xué)海軍研究所提供,現(xiàn)用現(xiàn)配,其制備方法如文獻(xiàn)[4]所述;對(duì)乙酰氨基酚(合肥博美生物科技有限責(zé)任公司,純度≥98%,批號(hào):DA9022-100 g);MDA及GSH試劑盒(合肥博美生物科技有限責(zé)任公司,批號(hào)分別為:ELS-4834、ELS-1745);TNF-α及IL-6試劑盒(浙江聯(lián)科生物技術(shù)有限公司,批號(hào)分別為:70-E-EK2822、70-EEK2062)。

    1.3 儀器

    電子天平(PL602-L,中國(guó));7600-020全自動(dòng)生化分析儀(HITACHI,日本);酶標(biāo)儀(BioTek,美國(guó));勻漿器(PRO200,美國(guó));浸蠟包埋機(jī)(LEICA EG 1150E/C,德國(guó));光學(xué)顯微鏡(LEICA CTR MIC,德國(guó))。

    1.4 動(dòng)物分組

    將30只雄性BALB/C小鼠隨機(jī)分成3組:對(duì)照組、模型組和治療組,每組10只。模型組和治療組同時(shí)給予對(duì)乙酰氨基酚500 mg/kg腹腔內(nèi)注射誘發(fā)小鼠急性肝損傷,1 h后治療組每3 h腹腔注射氫生理鹽水6 mL/kg,模型組給予相同劑量的生理鹽水;對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)均腹腔注射相同劑量的生理鹽水。所有動(dòng)物均在腹腔內(nèi)注射對(duì)乙酰氨基酚24 h后,同時(shí)眼球取血用于測(cè)定血漿生化指標(biāo),剖腹取出肝臟以制備肝組織勻漿用于相關(guān)檢查。

    1.5 指標(biāo)測(cè)定

    俄羅斯北部地區(qū)是俄羅斯13個(gè)旅游區(qū)中面積最大的,人口最多的是伏爾加沿岸及中央旅游區(qū),其中西部、北部、高加索、烏拉爾都是著名的旅游景區(qū),開發(fā)最早的是亞速海-黑海之間的部分區(qū)域。俄羅斯南部主要是亞速海-黑海沿岸的主要旅游區(qū),這里四季如春,屬于亞熱帶區(qū)域。俄羅斯人旅游易選擇海濱城市,每年來此度假旅游、療養(yǎng)過冬的游客達(dá)數(shù)百萬人。俄羅斯最大的海濱療養(yǎng)勝地索契,罪域俄羅斯黑海附近,有俄羅斯最大的溫泉,是俄羅斯旅游必去的地方。這里有豐富的海域資源,200公里的海岸線有50多價(jià)療養(yǎng)機(jī)構(gòu),每天來這里療養(yǎng)的游客占總游客的80%。

    1.5.1 血漿ALT、AST檢測(cè):對(duì)乙酰氨基酚處理24 h后摘除小鼠眼球取血,靜置10 min,4 500 r/min離心10 min取血漿,立即用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)血漿ALT和AST。

    1.5.2 TNF-α和IL-6測(cè)定:檢測(cè)前取出貯存于-20 ℃冰箱中的血漿標(biāo)本,緩慢恢復(fù)至室溫,輕柔地混勻,常溫離心5 min取上清液50 μL,兩者均采用ELISA法,根據(jù)產(chǎn)品試劑盒提供的操作說明進(jìn)行操作,操作完成后30 min內(nèi)用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)處準(zhǔn)確讀取各孔的吸光值,再根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出對(duì)應(yīng)樣品的濃度。

    1.5.3 MDA和GSH測(cè)定:檢測(cè)前準(zhǔn)確稱取肝組織重量,按重量體積比為1∶19加入生理鹽水制備成5%肝組織勻漿后,兩者均采用ELISA法,根據(jù)產(chǎn)品試劑盒提供的操作說明進(jìn)行操作,操作完成后立刻用標(biāo)準(zhǔn)酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)處準(zhǔn)確讀取各孔的吸光值,再根據(jù)回歸方程計(jì)算出對(duì)應(yīng)樣品的濃度。

    1.5.4 肝組織TUNEL染色分析:制作的石蠟切片進(jìn)行脫蠟、水化后,根據(jù)制造商的提供的操作說明進(jìn)行操作,操作完成后在200倍光學(xué)顯微鏡下計(jì)算肝細(xì)胞凋亡指數(shù)。

    1.5.5 肝組織病理學(xué)檢查:取小鼠肝左外側(cè)葉,修剪后成大小約1 cm×1 cm(厚度不超過0.5 cm)置入4%福爾馬林溶液中,固定24 h,常規(guī)浸蠟包埋、切片、HE染色。光鏡下觀察肝組織病理學(xué)變化,肝細(xì)胞壞死程度分級(jí)參照文獻(xiàn)[5]。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 氫生理鹽水對(duì)各組小鼠實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的影響

    與對(duì)照組比較,模型組小鼠血漿ALT、AST、TNF-α、IL-6水平均顯著升高(P<0.01);肝組織MDA水平明顯升高(P<0.05);肝組織GSH水平顯著降低(P<0.01)。與模型組比較,治療組小鼠血漿ALT、AST、TNF-α水平均顯著降低(P<0.05);血漿IL-6和肝組織MDA明顯降低(P<0.05);肝組織GSH水平明顯升高(P<0.05)。詳見表1。

    2.2 氫生理鹽水對(duì)小鼠肝細(xì)胞凋亡指數(shù)的影響

    每個(gè)TUNEL染色切片在200倍光學(xué)顯微鏡下隨機(jī)觀察一個(gè)視野,并至少計(jì)數(shù)500個(gè)細(xì)胞,棕色染色細(xì)胞為凋亡細(xì)胞,凋亡細(xì)胞陽性率即為凋亡指數(shù),如圖1所示。肝細(xì)胞凋亡指數(shù)在模型組和治療組分別為[(5.67%±2.28%)vs(1.93%±0.82%),P<0.01]。

    表1 各組實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較

    2.3 氫生理鹽水對(duì)小鼠肝組織病理學(xué)和肝細(xì)胞壞死程度的影響

    2.3.1 氫生理鹽水顯著改善肝組織病理學(xué)變化:每個(gè)HE染色切片在100倍和400倍光學(xué)顯微鏡下觀察。光鏡下顯示對(duì)照組小鼠肝細(xì)胞排列整齊,肝細(xì)胞索走向清晰,圍繞中央靜脈呈輻射狀排列,肝小葉結(jié)構(gòu)完整,無病理學(xué)改變(圖2 NS);而對(duì)乙酰氨基酚使小鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)空泡和灶性壞死,肝小葉竇間隙明顯擴(kuò)大,肝細(xì)胞索走向紊亂,圍繞肝中央靜脈周圍可見大片壞死,細(xì)胞核固縮、破碎、部分溶解(圖2 AP+NS);氫生理鹽水治療后,小鼠肝細(xì)胞變性、壞死明顯減輕,肝組織病變改善明顯(圖2 AP+HS)。

    2.3.2 氫生理鹽水顯著降低肝細(xì)胞壞死程度:根據(jù)肝細(xì)胞壞死面積,將肝細(xì)胞壞死程度被分為0~4級(jí)[5],即:0級(jí),沒肝細(xì)胞壞死面積小于5%;1級(jí),鏡下肝細(xì)胞壞死面積達(dá)到5%~30%;2級(jí),鏡下肝細(xì)胞壞死面積達(dá)到30%~50%;3級(jí),鏡下肝細(xì)胞壞死面積達(dá)到50%~70%;4級(jí),鏡下肝細(xì)胞壞死面積超過70%。每個(gè)切片用100倍下隨機(jī)觀察一個(gè)視野,模型組和治療組肝細(xì)胞壞死程度分別為[(2.9±0.74)vs(1.7± 0.82),P<0.01]。

    NS:對(duì)照組;AP+NS:模型組;AP+HS:治療組;黑箭頭所示凋亡細(xì)胞,CV示中央靜脈圖1 各組小鼠肝臟TUNEL染色結(jié)果

    3 討論

    對(duì)乙酰氨基酚是世界上使用最廣泛的非處方類解熱鎮(zhèn)痛藥,主要用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱,也可用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等。對(duì)乙酰氨基酚是典型的劑量依賴性肝損傷藥物,在大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用或某些特殊情況下(如過量飲酒、饑餓、免疫力低下等)過量服用則能引起肝細(xì)胞壞死,甚至引起急性肝功能衰竭。在治療劑量(10~15 mg/kg)時(shí),對(duì)90%以上乙酰氨基酚與硫酸鹽和葡萄糖酸結(jié)合而排出,僅小部分通過單加氧酶系的氧化反應(yīng)而生成中間代謝產(chǎn)物N-乙酰-對(duì)-苯醌亞胺(NAPQI),NAPQI再與GSH結(jié)合生成無毒的硫醇尿酸而排出[6];當(dāng)超過治療劑量時(shí),硫酸鹽和葡萄糖醛酸途徑被完全飽和,氧化生成的NAPQI增加,致細(xì)胞內(nèi)的GSH儲(chǔ)備減少,使大量的NAPQI聚積[7]。生成過多的NAPQI可與細(xì)胞內(nèi)大分子如核酸、蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合,干擾線粒體和細(xì)胞核的功能,生成大量的氧自由基,導(dǎo)致體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的死亡[8]。實(shí)驗(yàn)研究證明氫生理鹽水不僅在腦部缺血再灌注損傷有保護(hù)作用[9],而且在心[10]、肝[11]、腎[12]等缺血再灌注損傷及炎癥損傷同樣具有治療作用。

    ALT和AST是肝內(nèi)的主要功能酶,是從損傷或壞死的肝細(xì)胞漿或線粒體中釋放到血液中,是反映肝細(xì)胞損傷的靈敏指標(biāo)[13]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在模型組中血漿的ALT和AST的水平顯著升高,鏡下肝細(xì)胞壞死面積均在30%以上,證明了肝功能損害嚴(yán)重;用氫生理鹽水治療后,血漿的ALT和AST的水平顯著下降,鏡下肝細(xì)胞壞死面積顯著降低,證明了氫生理鹽水能降低對(duì)乙酰氨基酚造成的肝細(xì)胞壞死面積,能保護(hù)肝臟功能。

    TNF-α主要由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌,它的濃度與機(jī)體的炎癥嚴(yán)重程度正相關(guān),是炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵[14];IL-6是人類最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子,是炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的主要成分,在炎癥反應(yīng)中起重要作用[15]。我們檢測(cè)血清中的TNF-α、IL-6的含量達(dá)到判別病情嚴(yán)重程度和判斷藥物的治療效果。在模型組中,血漿的TNF-α、IL-6的水平顯著升高,證明對(duì)乙酰氨基酚可引起肝臟炎癥反應(yīng);而治療組中,TNF-α、IL-6的水平顯著降低,證明了氫生理鹽水能抑制肝臟炎癥反應(yīng),保護(hù)肝組織免受對(duì)乙酰氨基酚的炎癥性損傷。

    MDA來源于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物,是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物,MDA含量可間接反映機(jī)體抗氧化能力及清除氧化產(chǎn)物的能力[16]。GSH是體內(nèi)的內(nèi)源性還原劑,能與多種外源性、內(nèi)源性有毒物質(zhì)結(jié)合生成減毒物質(zhì),避免各種有害刺激,如氧化應(yīng)激、炎癥等對(duì)細(xì)胞造成的損害[17-18]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):氫生理鹽水不僅能顯著降低小鼠血漿肝組織MDA的含量,而且能減輕肝組織GSH的消耗并增加其儲(chǔ)備,證明了氫生理鹽水不僅能抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),而且能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),從而減輕對(duì)乙酰氨基酚對(duì)肝臟的氧化反應(yīng)性損傷。

    總之,氫生理鹽水作為一種抗氧化劑,治療對(duì)所致小鼠的急性肝損傷,能明顯的改善肝功能、抑制肝臟炎癥反應(yīng)、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)程度、減輕肝組織GSH的消耗并增加其儲(chǔ)備、降低肝細(xì)胞凋亡指數(shù)、明顯改善肝組織病理學(xué)變化及減輕肝細(xì)胞壞死程度,對(duì)對(duì)乙酰氨基酚所致小鼠的急性肝損傷具有保護(hù)作用。

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    (本文編輯:張海燕,魯翠濤)

    [中圖分類號(hào)]R575.3

    [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

    Doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.04.006

    [收稿日期]2016-01-08

    [第一作者簡(jiǎn)介]王德仙(1982-),男,安徽蕪湖人,住院醫(yī)師,碩士。

    [通訊作者簡(jiǎn)介]楊甲梅,教授,E-mail:jmyang@smmu.edu.cn。μg/mL vs (230.8±53.1) μg/mL, P<0.05]. In addition, HS could markedly decrease the hepatocellular apoptosis index [(5.67±2.28)% vs (1.93±0.82)%, P<0.01], ameliorate the liver histopathology and diminish the degree of hepatocyte necrosis [(2.9±0.74) vs (1.7±0.82), P<0.01]. Conclusion The hydrogen-rich saline has a protective role against acetaminophen-induced liver injury in mice.

    Protective effect of hydrogen-rich saline against acetaminophen-induced liver injury in mice

    WANG De-xian, SHEN Wei-feng, LI Yu-long, YANG Cheng, YANG Jia-mei. Department of Special Treatment,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200438, China

    Abstractobjective To investigate the protective effect of hydrogen-rich saline (HS) against acetaminophen-induced liver injury in mice. Methods Thirty BALB/C male mice were randomly divided into three groups: control group, model group, and treatment group, each group contained 10 mice. In the treatment group and model group, liver injury was induced by acetaminophen (i.p. 500 mg/kg). One hour after the administration of acetaminophen, HS (6 mL/kg) or an equivalent volume of NS was given intraperitoneally every 3 h. The control group was injected with the same dose of normal saline at the corresponding time point. All animals were killed at 24 h after the administration of acetaminophen, the levels of plasma alanine aminotransferase (ALT), asparate aminotransferase (AST), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), the contents of malondialdehyde (MDA) and glutathione (GSH) in the liver tissue were measured; the hepatocellular apoptosis index was detected by TUNEL method; the pathological change of liver tissue and the necrosis area of hepatic cell were observed.

    Results In the acetaminophen-induced liver injury in mice, HS could significantly reduce the levels of plasma ALT [(816.3±300.2) U/L vs (3 933.0±1 112.0) U/L, P<0.01] and AST [(403.8±83.6) U/L vs (2 851.0±992.9) U/ L, P<0.01], inhibit the generation of inflammatory factors TNF-α [(3.54±0.42) pg/mL vs (6.58±0.72) pg/mL,P<0.01] and IL-6 [(350.20±66.67) pg/mL vs (553.10±67.73) pg/mL, P<0.05], and decrease the content of the MDA [(5.89±0.81) nmol/mL vs (8.26±0.60) nmol/mL, P<0.05] and increase the reservation of GSH [(362.8±37.9)

    Key wordshydrogen-rich saline; acetaminophen; liver injury; protective effect; mice

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