利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)新疆維吾爾族與漢族肥胖2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響

王成賢， 高　華， 王玉玲

(1空軍昌吉93864部隊(duì)， 新疆　昌吉　831112; 2新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)科， 烏魯木齊　830011;3新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科VIP， 烏魯木齊　830054)

?

利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)新疆維吾爾族與漢族肥胖2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響

王成賢1， 高華2， 王玉玲3

(1空軍昌吉93864部隊(duì)， 新疆昌吉831112;2新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)科， 烏魯木齊830011;3新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科VIP， 烏魯木齊830054)

摘要：目的探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)新疆地區(qū)維吾爾族與漢族肥胖2型糖尿病(T2DM)患者血糖水平和血管內(nèi)皮功能的影響。方法選擇2014年1月-2015年6月在新疆醫(yī)院大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科VIP住院的162例肥胖2型糖尿病患者，隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組及對(duì)照組，各81例，聯(lián)合用藥組和對(duì)照組中均有維吾爾族40例，漢族41例。聯(lián)合用藥組接受利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍治療，對(duì)照組接受鹽酸二甲雙胍治療。比較兩組及聯(lián)合用藥組維吾爾族與漢族治療前和治療后24 w的體質(zhì)指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FMG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)以及脂聯(lián)素(APN)水平。結(jié)果與治療前相比，兩組在治療后BMI、FMG 、HbA1c、ET、NO、APN差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合用藥組BMI、FMG 、HbA1c、ET、NO、APN與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。24 w后聯(lián)合用藥組維吾爾族與漢族患者BMI、FMG 、HbA1c差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，NO、APN、ET差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可在有效降糖基礎(chǔ)上，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，對(duì)心血管具有保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：肥胖；2型糖尿??；利拉魯肽；二甲雙胍；內(nèi)皮功能；民族

2型糖尿病(T2DM)是世界公認(rèn)的具有極大危害性的疾病,其與肥胖、心腦血管疾病、代謝異常疾病有高度相關(guān)性， 80%左右的T2DM患者超重或者肥胖[1-3]。糖尿病造成靶器官損害成為影響其預(yù)后的主要因素，其中心血管系統(tǒng)疾病成為主要致死原因。因此，在應(yīng)用降糖藥物的過程中，同時(shí)關(guān)注對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，可以使糖尿病患者獲益更多。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)長效藥物利拉魯肽作為一種新型降糖藥不僅具有降血糖作用，而且可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)心血管系統(tǒng)。但目前少有關(guān)于利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療不同民族T2DM患者治療差異的研究。故本研究選擇新疆地區(qū)維吾爾族及漢族肥胖T2DM患者162例，在用鹽酸二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽協(xié)同降糖治療24 w，觀察可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的一氧化氮(nitric oxide, NO)、內(nèi)皮素(endothelin, ET)以及脂聯(lián)素(adiponectin，APN)水平變化，進(jìn)一步探討其對(duì)心血管系統(tǒng)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用及不同民族患者的差異性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月-2015年6月在新疆醫(yī)院大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科VIP確診的162例肥胖T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)世界衛(wèi)生組織于1999年制訂的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的T2DM患者，接受了至少1個(gè)月的生活方式干預(yù)；(2)7%≤HbA1c≤11%；(3)年齡35～60歲；(4)BMI≥25 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入前1個(gè)月內(nèi)接受過常規(guī)皮下胰島素治療者；(2)肝功能受損(ALT≥正常2倍)、腎功能受損(男性血清肌酐≥135 μmol/L，女性血清肌酐≥110 μmol/L)；(3)在過去6個(gè)月出現(xiàn)有臨床意義的心血管疾病、增生性視網(wǎng)膜病變或黃斑病變；(4)妊娠；(5)存在心功能衰竭、腦功能障礙、外傷急性期、感染等應(yīng)急因素者；(6)正在服用糖皮質(zhì)激素等影響血糖藥物者。其中維吾爾族80例(男性52例，女性28例)，漢族82例(男性50例，女性32例)。將不同民族的患者隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組和對(duì)照組，聯(lián)合用藥組81例，其中維吾爾族40例，漢族41例，年齡35～60歲，平均(44.52±9.37)歲,接受利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍片(格華止)治療。對(duì)照組81例，其中維吾爾族40例，漢族41例, 年齡30～58歲，平均(45.45±7.62)歲,接受單純二甲雙胍片(格華止)。記錄體質(zhì)量、空腹血糖(FMG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、既往病史、家族史、個(gè)人史及用藥史等一般情況。兩組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)通過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，入組患者均為自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2治療方法聯(lián)合用藥組患者在1個(gè)月飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上給予鹽酸二甲雙胍片0.5 g， 口服，3次/d，同時(shí)加用利拉魯肽注射液0.6 mg皮下注射 1次/d，1 w后加為1.2 mg皮下注射1次/d，療程共24 w。對(duì)照組患者在1個(gè)月飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上單純給予鹽酸二甲雙胍片 0.5 g 口服，3次/d。

1.3標(biāo)本采集及觀測(cè)指標(biāo)于清晨空腹采取外周靜脈血5 mL，加入抗凝試管，3 000 r/min離心10 min，分離血漿，部分送檢驗(yàn)科室測(cè)定FMG、HbA1c。部分于-80℃冰箱保存待測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)測(cè)定APN,采用放射免疫法測(cè)定ET,采用硝酸還原比色法測(cè)定NO，試劑盒均由Sigma公司提供。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后BMI、FMG、HbA1c、NO、ET、APN水平的比較兩組治療前BMI、FMG、HbA1c、NO、ET、APN差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療后BMI、FMG、HbA1c、NO、ET、APN與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合藥物組BMI、 FMG、HbA1c、ET下降幅度及NO、APN升高幅度均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2聯(lián)合用藥組維吾爾族與漢族BMI、FMG、HbA1c、NO、ET、APN水平的比較24 w后，聯(lián)合用藥組維吾爾族和漢族BMI、HbA1c、FMG差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，NO、APN含量增加，ET含量下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1　兩組治療前后BMI 、 FMG 、HbA1c、NO、ET、APN水平的比較(±s)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

表2　聯(lián)合用藥組維漢BMI、FMG 、HbA1c、NO、ET、APN水平比較(±s)

注：與治療前比較，*P<0.05； 與漢族比較，△P<0.05。

2.3毒副反應(yīng)治療期間聯(lián)合用藥組3例出現(xiàn)輕度惡心、腹脹，無嘔吐，給予對(duì)癥處理后緩解，2例患者出現(xiàn)輕度低血糖反應(yīng)，補(bǔ)充食物后癥狀消失；對(duì)照組有3例輕度腹脹，未給予特殊處理自行緩解。在聯(lián)合用藥組和對(duì)照組24 w隨訪過程中，失訪6例，其中聯(lián)合用藥組維吾爾族患者2例，對(duì)照組維吾爾族患者2例，聯(lián)合用藥組漢族2例，后重新納入病例使之入組。

3討論

T2DM患者胰島素抵抗可導(dǎo)致脂代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，進(jìn)而加速心血管疾病發(fā)生的進(jìn)程，心血管病變?yōu)門2DM患者的主要致死原因。血管內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化血管病、高血壓、糖尿病等多種疾病相關(guān),并且動(dòng)脈粥樣硬化的形成中起主要作用，T2DM患者大多存在內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。NO和ET均在血管內(nèi)皮功能中起重要作用。NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，可松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管作為輸血管因子。同時(shí)也可抑制血小板向血管內(nèi)皮黏附，防止動(dòng)脈粥樣硬化形成。ET是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，對(duì)維持血管張力起重要作用。NO和ET水平的變化可在一定程度上反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)。目前研究證明在動(dòng)脈粥樣硬化或(及)T2DM患者外周血中，ET水平增加，NO水平降低[4-5]。動(dòng)脈粥樣硬化形成也是一個(gè)慢性炎癥過程。APN作為一種特異性與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的血清蛋白，具有促進(jìn)葡萄糖和脂肪的代謝、明顯減輕胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎的作用，在臨床上與胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病及心血管疾病密切相關(guān)[6-7]。GLP-1能改善內(nèi)皮功能以及合理控制氧化應(yīng)激、炎癥的發(fā)生[8]。GLP-1 及其類似物通過NO和非NO途徑，使NO合成增多，進(jìn)而使動(dòng)脈內(nèi)膜增生減緩和內(nèi)皮細(xì)胞活性改善。Astrup等[9]研究顯示，持續(xù)應(yīng)用利拉魯肽2 a可使代謝綜合征的患病率下降59%， 并且改善了血壓和血脂等心血管危險(xiǎn)因素。許慕蓉等[10]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者采用利拉魯肽治療后，患者糖代謝改善、體質(zhì)量降低與其NO及ET-1水平的改變有相關(guān)性，可作為獨(dú)立影響因素。Hattori等[11]研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽的抗炎作用可通過增加 NO 的合成、抑制 NF-kB 的活化以及部分通過激活 AMPK 而發(fā)揮，從而保護(hù)血管。二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合GLP-1 類似物的治療效果較單聯(lián)降糖用藥更好[12-14],故本研究采用利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合治療。

本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽加用鹽酸二甲雙胍的聯(lián)合用藥組和單純使用鹽酸二甲雙胍組，治療后均可使糖尿病患者在24 w后血糖平穩(wěn)下降并得到有效控制，以聯(lián)合用藥組的BMI、HBA1c、FMG改善效果更明顯，表明聯(lián)合用藥對(duì)肥胖型2型糖尿病患者血糖的控制長期效果更穩(wěn)定和理想。本研究顯示24 w后聯(lián)合用藥組及單用二甲雙胍組NO及APN水平呈逐漸升高，ET含量則呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)，兩組在治療前后NO、ET及APN差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合用藥組患者NO及APN水平顯著上調(diào)，ET水平則明顯下降，這與聯(lián)合用藥組的BMI、HbA1c、FMG下降的情況一致，一方面原因考慮聯(lián)合用藥對(duì)拮抗胰島素抵抗作用更明顯，另一方面說明有效降糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能可起保護(hù)作用，抗動(dòng)脈粥樣硬化，抗炎，從而進(jìn)一步發(fā)揮其心腦血管保護(hù)功能。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)[7,10]研究結(jié)果相同。但無法證實(shí)內(nèi)皮功能的有效保護(hù)是否直接來自于利拉魯肽的作用，還是通過血糖達(dá)標(biāo)、血脂改善、血壓平穩(wěn)、體質(zhì)量下降產(chǎn)生的間接效應(yīng) 。

新疆作為一個(gè)多民族聚集地，少數(shù)民族具有與漢族不同的遺傳背景，在維吾爾族人群聚集較多的地區(qū)，糖尿病的檢出率可以達(dá)到14%左右[15-16]，明顯高于我國其他民族。本研究顯示，聯(lián)合用藥組的維吾爾族患者24 w后BMI、HbA1c、FMG下降幅度大于漢族，提示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療方案對(duì)維吾爾族T2DM患者效果明顯，可能與維吾爾族高脂肪的飲食生活習(xí)慣及遺傳背景引起的肥胖相關(guān)。與此同時(shí),利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組NO、APN含量逐步增加，ET含量逐步下降，但在維吾爾族及漢族T2DM患者NO、APN含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究雖為臨床前瞻性研究，但僅觀察24 w，同時(shí)樣本量偏少，且是單中心研究，尚未能完全反映真實(shí)人群的特點(diǎn)及療效。因此，仍需通過大規(guī)模、多中心、前瞻、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的長期獲益性，同時(shí)對(duì)利拉魯肽對(duì)血管內(nèi)皮保護(hù)功能的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Iepsen EW, Torekov SS, Holst JJ. Therapies for inter-relating diabetes and obesity-GLP-1 and obesity[J].Expert Opin Pharmacol,2014,15(17):2487-2500.

[2]Fontoura P, Cardoso MC, Erthal-Martins MC, et al. The effects of liraglutide on male fertility: a case report[J].Reprod Biomed Online,2014, 29 (5):644-646.

[3]Mathieu C , Rodbard HW , Cariou B , et al. A comparison of adding liraglutide versus a single daily dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16 (7):636-644.

[4]Ahirwar AK, Jain A, Sinqh A, et al. The study of markers of endothelial dysfunction in metabolic syndrome[J]. Horm Mol Biol Clin,2015, 24(3):131-136.

[5]Olausson J,Daka B,Hellqren MI,et al.Endothelin-1 as a predictor of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes-A longitudinal study in the Vara-Sk?vde Cohort[J].Diabetes Res Clin, 2016,(113):33-37.

[6]Yoda-Murakami M,Taniguchi M,Takahashi K,et al.Change in expression of GBP28/ adiponectin in carbon tetrachloride administrated mouse liver[J].Biochem Bioph Res Co,2010,285(2):372-377.

[7 ]張曉,陳玉林,孫麗榮,等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素水平的變化[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(5): 366-367.

[8]Clarke SJ, McCormick LM, Dutka DP. Optimising cardioprotection during myocardial ischaemia: targeting potential intracellular pathways with glucagon-like peptide-1[J]. Cardiovasc Diabetol, 2014, 13(1): 12-15.

[9]Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide[J]. Int J Obes (Lond), 2012, 36(6): 843-854.

[10]許慕蓉,張群慧,陳明衛(wèi),等.利拉魯肽對(duì)新診斷2型糖尿病患者外周血內(nèi)皮素-1與一氧化氮水平的影響[J].中國糖尿病雜志,2015,12(23):1061-1065.

[11]Hattori Y, Jojima T ,Tomizawa A, et al. A glucagon-like peptide-1(GLP-1) analogue, liraglutide,upregulates nitric oxide production and exerts anti-inflammatory action in endothelial cells[J]. Diabetologia,2010,53(10):2256-2263.

[12]Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes(LEAD-1 SU)[J]. Diabet Med, 2009, 26(3):268-278.

[13]Nauck MA, Frid A, Hermansen K, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo,all in combination with metformin in type 2 diabetes mellitus. The LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study[J]. Diabetes Care, 2009, 32(1): 84-90.

[14]Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al. Efficacy and safety of the human GLP-1 analog liraglutide in combination with metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met+TZD)[J]. Diabetes Care, 2009,32(7): 1224-1230.

[15]鄒大進(jìn).人胰升糖素樣-1類似物利拉魯肽減輕2型糖尿病患者體重的作用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(8):8-10.

[16]李琳琳,毛新民,張?jiān)旅?等.新疆地區(qū)維吾爾族、哈薩克族2型糖尿病代謝特征與飲食結(jié)構(gòu)分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2005, 21(2):141-142.

(本文編輯周芳)

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2013211A093)

作者簡介：王成賢(1991-)，男，本科，住院醫(yī)師，研究方向：代謝性疾病。 通信作者：王玉玲，女，博士，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：代謝性疾病，E-mail：clwyl@yeah.net。

中圖分類號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-5551(2016)08-0968-05

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.08.008

[收稿日期：2016-02-23]

Effect of liraglutide combined with metformin on endothelial function in type 2 diabetes mellitus and difference between the Uyghur nationality and the Han nationality in Xinjiang

WANG Chengxian1, GAO Hua2, WANG Yuling3

(1DepartmentofMedicine,AirForceChangji93864,Changji831112,China;2DepartmentofMedicineNeurology,theFifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;3DepartmentofMedicineVIP,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversityVIP,Urumqi830054,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the levels of markers for endothelial function in type 2 diabetes mellitus and the effect of liraglutide and Metformin on these markers and difference between the Uyghur nationality and the Han nationality in Xinjiang. MethodsThis study included 162 T2DM patients had been treated in The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2014 to June 2015. The patients were randomly divided into the treatment groups of iraglutide combined with Metformin and Metformin for 24 weeks. There were 81 patients in every group including 40 Uyghur nationality and 41 Han nationality. And the markers for endothelial function including body mass fraction (BMI), fasting plasma glucose (FMG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), nitric oxide (NO) , endothelin (ET) and adiponectin (APN) were detected at 24 weeks after the patients being treated. In addition, there was difference in liraglutide combined with Metformin group between the Uyghur nationality and the Han nationality. ResultsThe level of BMI, FMG, HbA1c, ET, NO and APN were different in both groups after treatment (P<0.05), at the same time, there was significant difference between two groups of iraglutide combined with Metformin and Metformin (P<0.05). In addition, in combine group, the level of BMI,FMG and HbA1c were decreased between the Uyghur nationality and the Han nationality, and there was significant difference between two nationality (P<0.05). But about NO ,ET and APN, there were no significant difference between the Uyghur nationality and the Han nationality (P>0.05). ConclusionLiraglutide combined with Metformin had blood glucose lowering effect than Metformin . Liraglutide combined with Metformin have protective effect on endothelial function through inhibition of theses markers.

Keywords:obesity; type2 diabetes; liraglutide; metformin; endothelial function; nation