頭孢呋辛酸的合成研究

曹衛(wèi)凱

（西安萬隆制藥股份有限公司，西安 710119）

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頭孢呋辛酸的合成研究

曹衛(wèi)凱

（西安萬隆制藥股份有限公司，西安 710119）

摘 要從7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）出發(fā)合成頭孢呋辛酸，同時對合成過程及關(guān)鍵點進行優(yōu)化。首先7-ACA在甲醇和水的混合溶劑中低溫水解，生成的D-7-ACA，不經(jīng)分離，直接進行7-位?；磻?yīng)，經(jīng)結(jié)晶分離干燥后得到關(guān)鍵中間體DCC(去氨甲?；^孢呋辛酸)，收率可達84.8%。后者經(jīng)過與氯磺酸異氰酸酯（CSI）反應(yīng)完成C-3位的氨甲?；脑斓玫筋^孢呋辛酸的溶液，結(jié)晶分離干燥后，收率可達91.4 %，合計收率達77.5 %。該工藝具有收率高、低成本、易操作等特點，極具有工業(yè)化生產(chǎn)價值。

關(guān)鍵詞頭孢菌素；頭孢呋辛；合成；工業(yè)化

頭孢呋辛是由英國葛蘭素公司研發(fā)的一個二代頭孢類抗生素，1988年美國上市，由于其具有廣譜抗菌作用、腎臟毒性低，對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌有效，同時對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點[1]，被廣泛應(yīng)用于對抗敏感菌引起的各類感染。其抗菌作用機制是該藥物通過與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制細胞分裂和生長，最后使細菌溶解和死亡[2-3]。市面上目前使用制劑為頭孢呋辛鈉（粉針劑）和頭孢呋辛酯（片劑），頭孢呋辛為兩種制劑的活性成分（API），前者注射用，后者用于口服，主要用于治療敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、淋病、包括敗血癥及腦膜等其他感染。該產(chǎn)品己成為抗感染藥物中的一線用藥，目前為國家基本藥物目錄品種。

文獻報道的頭孢呋辛合成路線有多條，主要的工藝路線有以下幾種：

（1）以7-ACA為起始物，溶解后，進行7位氨基?；?，之后3位水解，得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸，再將3位羥甲基改造得到頭孢呋辛酸[4-6]。

（2）以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為起始物，水解得（3-去乙?；?7-氨基-頭孢烷酸）D-7-ACA，然后將3位的羥甲基改造為氨甲酰氧甲基，再將7位氨基?；雮?cè)鏈甲氧亞胺基呋喃乙酸銨鹽（SMIA）得到頭孢呋辛酸[7]。

（3）以7-ACA為起始物，水解得D-7-ACA，先進行7位氨基的?；瘜?cè)鏈引入，得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸（DCC），再進行3位的羥甲基改造，同樣可得頭孢呋辛酸[8-13]。

其中，方法（1）采用先7位氨基酰化，得到酰胺，再在堿性條件下進行3位酯的水解，但3位酯水解的同時，7位的酰胺鍵也會在堿性條件下發(fā)生部分水解，這樣會使得到的中間體3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸里面含有大量水解雜質(zhì)，水解雜質(zhì)包括D-7-ACA、SMIA，最終使得3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸的純度大大降低；方法（2）采用3位氨甲酰氧甲基改造后，再進行7位?；?，雖然避免方法（1）中酰胺被水解的不足，但由于?；瘯r都是將SMIA先與三氯氧磷反應(yīng)，制成有活性的酰氯，再與7位氨基反應(yīng)，由于3位已經(jīng)經(jīng)過改造，含有裸露的氨基，該方法避免不了酰氯與3位氨甲酰氧甲基上的氨基的反應(yīng)，使成品中含有大量3位氨基被酰化的雜質(zhì)，導(dǎo)致最終頭孢呋辛酸純度降低。方法（3）是經(jīng)過先水解3位酯，再酰化7位，最后改造3位，這樣不但可以避免方法（1）中酰胺被水解的不足，同時可避免方法（2）中3位氨基的?；?。

綜上，方法（3）能有效地規(guī)避方法（1）和（2）的不足，本研究以方法（3）為基礎(chǔ)，7-ACA以水解得到D-7-ACA，產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接在水相中與7位側(cè)鏈酰氯進行混合相反應(yīng)，制得3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸（DCC），DCC經(jīng)分離、干燥后與CSI反應(yīng)，水解得到頭孢呋辛酸溶液，之后進行結(jié)晶、過濾、干燥后可得頭孢呋辛酸成品。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

JD 1000-2型電子稱；德國IKA-RW20型電動攪拌機；梅特勒FE20K Plus型酸度計；DLSB-30/-40型低溫循環(huán)泵；ZDJ-3S型自動水分測定儀；島津LC-2010 CHT型高效液相色譜儀。7-ACA、SMIA、CSI均為工業(yè)級，其余試劑為分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 甲氧亞胺基呋喃乙酰氯（Ⅳ）的合成

在250 mL三口反應(yīng)瓶中加入DMF（30 g，0.41 mol）、DMAC（36 g，0.41 mol）和Ⅲ SMIA（17 g，0.091 mol），之后再加入DMC（40 mL），在攪拌下降溫到-20 ℃，加入三氯氧磷（16.9 g，0.110 mol），控溫-15～ -10 ℃，反應(yīng)120 min，得含Ⅳ反應(yīng)液，降溫至-30±5 ℃?zhèn)溆谩：铣蛇^程見圖1。

圖 1 Ⅳ的合成路線Fig.1 Synthetic route of Ⅳ

1.2.2 3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸DCC（Ⅴ）的合成

在500 mL三口反應(yīng)瓶中加入甲醇（120 mL）、水（80 mL）和Ⅰ7-ACA（24 g，0.088 mol），攪拌下降溫至-35 ℃，滴加10 %氫氧化鈉（60 mL），攪拌30 min后，在25 min內(nèi)滴加10 %鹽酸（20 mL），加入備用酰氯Ⅳ，反應(yīng)30 min后，加入DMC（90 mL）進行洗滌，向水相中滴加10 %鹽酸，調(diào)pH到2.0，過濾，濾出固體用水洗滌，真空干燥得淡黃色粉末DCC（28.5 g，0.074 mol，收率84.8 %）合成過程見圖2。

圖 2 Ⅴ的合成路線Fig.2 Synthetic route of Ⅴ

1.2.3 頭孢呋辛酸（Ⅵ）的合成

在500 mL三口瓶反應(yīng)中加入乙腈（97 mL），啟動攪拌降溫到-30 ℃，加入中間體DCC（28.5 g，0.074 mol），控溫至-30～-20 ℃，加入CSI（15 g，0.106 mol），保溫-26～-24 ℃，反應(yīng)80 min，加入水（40 mL），反應(yīng)180 min，再向反應(yīng)液中加入（200 mL）水，控溫15～25 ℃，滴加氨水，在45 min內(nèi)，調(diào)節(jié)pH到5.6，加入DMC（20 mL）萃取分層，向水層中加入10 %鹽酸，控制攪拌轉(zhuǎn)速，調(diào)pH到 2.0，過濾，濾出固體用水洗滌，真空干燥得頭孢呋辛酸（29 g，0.068 mol，收率91.4 %）。頭孢呋辛酸合成過程見圖3。

圖 3 頭孢呋辛酸的合成路線Fig.3 Synthetic route of cefuroxime

2 結(jié)果與討論

2.1 酰氯化試劑三氯氧磷的用量對收率的影響

由表1可知：呋喃銨鹽與三氯氧磷配比為1∶1.2時，最為適宜，當(dāng)三氯氧磷用量少時反應(yīng)不完全，收率低；隨著三氯氧磷的增多，收率變化很小，同時由于三氯氧磷投入量太大會造成過量的三氯氧磷對環(huán)境造成嚴(yán)重危害及生產(chǎn)三廢難處理等問題，故三氯氧磷量優(yōu)選呋喃銨鹽的1.2倍。

表 1 三氯氧磷用量對反應(yīng)收率的影響Tab. 1 Effect of dosage of POCl3 on the yield of product

2.2 DCC制備過程中鹽酸加料時間對收率的影響

表 2 鹽酸加料時間對反應(yīng)收率的影響Tab. 2 Effect of dropping time on the yield of product

由表2可知：加料時間為25 min時，最為適宜。對于鹽酸加料時間縮短時，呋辛酸的收率變高，但當(dāng)再要縮短時間時，就會適得其反，頭孢呋辛酸的收率會大大降低，這是由于在酸性條件下D-7-ACA的羧基可與其3位的羥基縮合形成內(nèi)酯（雜質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)式見下圖4），導(dǎo)致中間體DCC純度降低，而使最終成品的收率降低。

圖 4 雜質(zhì)形成機理Fig.4 Mechanism for impurity forming

2.3 呋辛酸縮合時反應(yīng)溫度對收率影響

在其他條件不變的情況下，只改變縮合反應(yīng)溫度，觀察對反應(yīng)收率的影響，具體實驗數(shù)據(jù)見表3。

表3 呋辛酸縮合反應(yīng)溫度對收率的影響Tab. 3 Effect of different reaction temperature on the yield of product

由表3可知，實驗4較為理想，在此情況下，頭孢呋辛酸的收率較高，實驗1，由于反應(yīng)溫度太高，反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)太多，最終導(dǎo)致產(chǎn)品收率大幅下降；對于實驗5，由于反應(yīng)溫度太低，在固定的時間內(nèi)反應(yīng)率較低，但在該溫度下，筆者通過延長反應(yīng)時間進行考察，發(fā)現(xiàn)隨著時間的延長，其中相關(guān)雜質(zhì)顯著提高，同時由于溫度的進一步降低，制冷成本將大幅上升，考慮到最終成品質(zhì)量及成本問題，該反應(yīng)優(yōu)選反應(yīng)溫度-25 ℃。

2.4 考察結(jié)晶攪拌轉(zhuǎn)速對反應(yīng)收率的影響

具體實驗數(shù)據(jù)如下表4：

表4 結(jié)晶過程攪拌轉(zhuǎn)速對收率的影響Tab. 4 Effect of different stirring speed for crystallization on the yield of product

由表4可知，實驗3收率最高，且過濾時間也很短，實驗1由于攪拌速度太慢，反應(yīng)液體系中結(jié)晶不完全導(dǎo)致收率略低，同時由于攪拌太慢致使局部晶體爆出，形成無規(guī)則集聚體，致使過濾特別困難；試驗5可能由于晶形太細，從而導(dǎo)致收率有所降低。攪拌對產(chǎn)品粒度分布影響較大。適當(dāng)?shù)臄嚢杷俾士梢越o晶體提供更多的碰撞機會，并使溶液濃度保持均一，能夠給晶體生長提供穩(wěn)定的外部環(huán)境。但在攪拌過于激烈的情況下，隨著顆粒的增大，晶體將承受更大的剪切力而被再次打碎小顆粒，不利于晶體穩(wěn)定長大。

3 結(jié)論

本研究順利地合成了頭孢呋辛酸，首先，對酰氯化試劑三氯氧磷的用量進行了優(yōu)化，該過程兼顧降低生產(chǎn)成本和對環(huán)境的保護理念，最終得出最優(yōu)投料量，即n（SMIA）：n（POCl3）為1∶1.2；其次，對DCC中間體制備過程中鹽酸滴加時間進行優(yōu)化，該步驟十分關(guān)鍵，鹽酸滴加時間在影響質(zhì)量的同時也會影響到產(chǎn)品收率，經(jīng)過筆者大量實驗最終得出最優(yōu)滴加時間25 min；再次，對呋辛酸縮合反應(yīng)時溫度進行了優(yōu)化，得最優(yōu)反應(yīng)溫度-25 ℃；最后，對呋辛酸成品結(jié)晶過程做了優(yōu)化，得出在攪拌轉(zhuǎn)速為250 rpm時，生產(chǎn)操作容易進行且收率最高。

綜上所述，本研究對頭孢呋辛酸合成過程的關(guān)鍵點和參數(shù)進行了優(yōu)化，使得中間體和成品收率分別為84.8 %和91.4 %，總收率高達77.5 %，該反應(yīng)具有收率高 、低成本、易操作和環(huán)境友好等特點 ，并具有工業(yè)化生產(chǎn)價值，為生產(chǎn)頭孢呋辛整個產(chǎn)業(yè)鏈奠定堅實的基礎(chǔ)。

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中圖分類號：TQ 465

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：2095-817X（2016）02-0035-000

收稿日期：2016-01-15

作者簡介：曹衛(wèi)凱（1987—），男，執(zhí)業(yè)藥師，主要從事藥物合成和精細化工領(lǐng)域的研究。

Research of Synthesis of Cefuroxime

Cao Weikai
（Xian Wanlong Pharmaceutical Co., Ltd, Xi'an 710119）

Abstract:Cefuroxime was synthesized from 7-aminocephalosporin acid ( 7-ACA ). The synthesis process and the key points in the process were optimized. First, 7-ACA was hydrolyzed in the mixture of methanol and water under low temperature so as to produce D-7-ACA, which was not separated and acylation reaction was followed. Intermediate medium DCC was then yielded from crystallization and separation, the yielding rate of which may reach 84.8%. After the reaction of DCC and CSI to further finish carbamylation reaction, cefuroxime acid solution was obtained. With crystallization, drying and separation, the yielding rate of cefuroxime may reach 91.4%, so the total yielding rate is 77.5%. This process has the advantages of high yielding rate, low cost and easy operation, thus it is valuable in industrial production.

Keywords:cephalosporin; cefuroxime; synthesis; industrialization