大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的有效性和安全性

余澤，丁宇超，杜宏艷，胡曉華，韓岱

(1.武警浙江省總隊杭州醫(yī)院 康復中心，浙江 杭州 310051；2.杭州師范大學 教育學院，浙江 杭州 310051)

大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的有效性和安全性

余澤1Δ，丁宇超1，杜宏艷1，胡曉華1，韓岱2

(1.武警浙江省總隊杭州醫(yī)院 康復中心，浙江 杭州 310051；2.杭州師范大學 教育學院，浙江 杭州 310051)

目的 探討大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的有效性與安全性。方法 選取武警浙江省總隊杭州醫(yī)院2014年9月～2016年2月收治的100例帕金森病患者，隨機分為單一用藥組(n=50)和聯(lián)合用藥組(n=50)。單一用藥組使用左旋多巴，聯(lián)合用藥組采用大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴，分別觀察治療6、12、18 w后患者UPDRS I～Ⅲ評分，血清同型半胱氨酸(Hcy-Serum homocysteine)水平變化及不良反應情況。結(jié)果 聯(lián)合用藥組治療6、12、18 w后UPDRS Ⅰ～Ⅲ評分均顯著低于治療前(P<0.05)，治療12、18 w后血清同型半胱氨酸水平均顯著低于治療前(P<0.05)。聯(lián)合用藥組不良反應發(fā)生率為24%，低于單一用藥組的84%(P<0.05)。結(jié)論 大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病療效顯著，能降低Hcy-水平，不良反應低。

帕金森??；大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子；左旋多巴；UPDRS；血清同型半胱氨酸

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種與年齡相關的進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，任何年齡均可發(fā)病，主要表現(xiàn)為動作遲緩、肌肉強直、姿勢反射異常、靜止顫動等，常伴有認知障礙，晚期往往出現(xiàn)生活無法自理，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔。目前，臨床最常使用的藥物是左旋多巴，可以很大程度改善早期階段疾病的癥狀。然而，服用左旋多巴類藥物數(shù)年后，藥效出現(xiàn)減退，可引發(fā)一系列運動障礙、出現(xiàn)開關現(xiàn)象、幻覺、睡眠障礙、療效減退等癥狀[2]。為緩解這些癥狀，B型單胺氧化酶抑制劑、多巴胺受體激動劑、神經(jīng)保護藥物等成為輔助治療帕金森病的有效藥物[3]。近年來，新發(fā)現(xiàn)的一種進化保守的神經(jīng)營養(yǎng)因子——大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子(cerebral dopamine neurotrophic factor, CDNF)，在大鼠帕金森病動物模型中，發(fā)現(xiàn)其具有潛在的保護和恢復多巴胺能神經(jīng)元功能的作用[4]。本文即探討CDNF聯(lián)合左旋多巴對帕金森病患者的臨床療效，研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取武警浙江省總隊杭州醫(yī)院2014年2月～2015年10月收治的100例確診為帕金森病的患者，采用隨機數(shù)字表法隨機分成單一用藥組(左旋多巴)和聯(lián)合用藥組(大腦神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴)，每組各50例。單一用藥組，男26例，女24例，平均年齡(59.5±6.1)歲；聯(lián)合用藥組，男27例，女23例，平均年齡(59.9±6.1)歲。2組患者性別、年齡、比較差異無統(tǒng)計學意義。

研究對象排除臨床確診的穩(wěn)定心血管疾病、妊娠與哺乳期婦女、其他系統(tǒng)嚴重疾病、精神錯亂、帕金森病疊加綜合征，有嚴重劑峰異動癥、體位性低血壓、腦部立體定向手術史等。本研究所有入選患者均對本次研究知情同意，研究通過本院醫(yī)學倫理會審核并且批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：單一用藥組患者單獨給予口服左旋多巴，1天3次，每次110 mg；聯(lián)合用藥組患者在給予相同劑量左旋多巴基礎上，聯(lián)用大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子，1天3次，每次30 mg。研究過程可適當調(diào)整藥物用量，每天攝入量左旋多巴不超過400 mg，大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子不超過150 mg。

1.2.2 療效與安全性檢測：分別于治療后6、12、18 w對2組患者進行帕金森病統(tǒng)一評分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS) Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ評分評估患者精神和日?；顒?；此外，監(jiān)測不良反應：對血壓、心電圖、血常規(guī)、肝腎功等生命體征進行檢測，記錄開關反應、異動癥等。

1.2.3 血清同型半胱氨酸檢測：采集所有帕金森病患者晨起空腹靜脈血5 mL，肝素抗凝，2 h內(nèi)2000 r/min離心5 min，取血漿待檢。運用酶聯(lián)免疫分析法，按照美國D I A Z Y M E公司的同型半胱氨酸試劑盒對血清同型半胱氨酸進行檢測，酶標儀(Thermo，Multiskan MK3)讀數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 2組UPDRS I評分比較 治療前聯(lián)合用藥組與單一用藥組UPDRS I評分比較差異無統(tǒng)計學意義。治療6、12、18 w后，聯(lián)合用藥組UPDRS I評分均明顯下降(P<0.05)。見表1。表明大腦神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴可明顯改善帕金森病患者的精神狀況。

表1 治療前后2組患者精神(UPDRS I)評分比較

*P<0.05，與組內(nèi)治療前比較，compared with pre-treatment within group

2.2 2組UPDRSⅡ評分比較 治療前聯(lián)合用藥組與單一用藥組UPDRS Ⅱ評分差異無統(tǒng)計學意義。治療6、12、18 w后，聯(lián)合用藥組UPDRSⅡ評分明顯下降(P<0.05)。見表2。提示聯(lián)合用藥組可改善帕金森病患者的日常活動。

表2 2組患者治療前后日常活動(UPDRSⅡ)評分比較

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與單一用藥組比較，compared with single drug group

2.3 2組UPDRS Ⅲ評分比較 治療前聯(lián)合用藥組與單一用藥組UPDRS Ⅲ評分差異無統(tǒng)計學意義。治療6、12、18 w后，聯(lián)合用藥組UPDRS Ⅲ評分明顯下降(P<0.05)。見表3。提示聯(lián)合用藥組可改善帕金森病患者的運動功能。

表3 2組患者治療前后運動功能(UPDRS Ⅲ)評分比較

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與單一用藥組比較，compared with single drug group

2.4 治療前后2組血清同型半胱氨酸水平比較 治療前聯(lián)合用藥組與單一用藥組血清同型半胱氨酸水平比較差異無統(tǒng)計學意義。治療12、18 w后，聯(lián)合用藥組血清同型半胱氨酸濃度明顯下降(P<0.05)。見表3。

表4 2組血清同型半胱氨酸水平比較

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment

2.5 2組不良反應比較 治療觀察期間，單一用藥組患者出現(xiàn)焦慮6例，失眠11例，納差17例，心悸8例，不良反應發(fā)生率為84%，聯(lián)合用藥組患者出現(xiàn)焦慮2例，失眠3例，納差5例，心悸2例，不良反應發(fā)生率為24%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明聯(lián)合用藥不良反應發(fā)生率低。

3 討論

帕金森病是一種由大腦神經(jīng)變性引起的進行性失調(diào)癥，會出現(xiàn)肌強直、靜止性震顫、姿勢反射異常和運動遲緩等狀態(tài)，并且伴隨一定程度的精神障礙，心理問題等。帕金森病發(fā)生率在老年人中居第一位，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還給患者家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔，因此選擇有效的治療藥物，對于提高患者的生活質(zhì)量至關重要[5]。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者由于中腦中黑質(zhì)多巴胺能細胞的缺少或丟失，導致了紋狀體中多巴胺產(chǎn)生不足，從而出現(xiàn)一系列在疾病發(fā)生早期或進展至晚期出現(xiàn)的自主神經(jīng)失調(diào)、焦慮、認知改變、抑郁等癥狀[6-8]。近期研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者血清同型半胱氨酸往往升高，同型半胱氨酸可誘導多巴胺能神經(jīng)元凋亡，從而損壞紋狀體[9]。左旋多巴是治療帕金森病的首選經(jīng)典藥物，早期治療效果較好。但隨著左旋多巴長期使用，治療晚期會產(chǎn)生一系列藥物引起的并發(fā)癥。大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子在大腦皮層，海馬，黑質(zhì)，紋狀體和中腦等多個腦區(qū)的神經(jīng)元中廣泛表達，是一種潛在的能夠保護和恢復多巴胺能神經(jīng)元功能的關鍵治療蛋白[10]。有報道顯示，大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子可作為帕金森病治療早、中、晚期藥物[11]。大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子具有神經(jīng)保護作用，動物模型中研究表明，大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子可防止神經(jīng)細胞死亡、軸突變性[12]。

本研究結(jié)果顯示，相對于單獨使用左旋多巴，大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療患者6、12、18 w后，患者UPDRS I、Ⅱ、Ⅲ評分較治療前均顯著下降，至18 w治療效果最佳，聯(lián)合用藥組患者治療后血清中同型半胱氨酸水平顯著下降。提示大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴可以顯著改善患者精神認知、日?；顒蛹斑\動功能，并且降低血清中同型半胱氨酸水平。表明大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴的臨床療效高于左旋多巴單獨用藥。同時，聯(lián)合用藥組患者不良反應率低于單一用藥組(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥有較高的安全性。帕金森病患者的病情發(fā)展常常與患者日常飲食、生活活動等密切相關，因而，臨床?？漆t(yī)生可與護理人員考慮加強相關帕金森病患者健康生活的知識宣講，進一步輔助臨床藥物的治療效果。由于本研究時間及研究條件有限，選取患者的數(shù)量不多，今后的研究將進一步增加患者例數(shù)，擴大藥物療效評估指標，進一步進行相關的分析，為臨床研究提供依據(jù)。

綜上所述，大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴對帕金森病患者癥狀具有較為全面的改善作用，包括精神、情緒、日常活動均有明顯改善，同時可降低血清同型半胱氨酸水平，且不良反應少。

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(編校：吳茜)

Efficacy and safety of cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients with Parkinson’s disease

YU Ze1Δ, DING Yu-chao1, DU Hong-yan1, HU Xiao-hua1, HAN Dai2

(1.Department of Rehabilitation Center, Armed Police Corps Hospital in Zhejiang Provice, Hangzhou 310051, China;2.Institute of Education, Hangzhou Teachers College, Hangzhou 310051, China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients with Parkinson’s disease. Methods100 patients from Sep.2014 to Feb.2016 in the Armed Police Corps Hospital in Hangzhou, Zhejiang Province were collected and divided into two groups,single drug group (n=50) were given levodopa alone, comnination group (n=50) were given cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa.The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS Ⅰ-Ⅲ) scores，the change of serum homocysteine levels and adverse reaction were observed. ResultsUPDRS Ⅰ-Ⅲ score of patients in conbimation group were significantly lower than pre-treatment(P<0.05), the levels of serum homocysteine were significantly lower than pre-treatment(P<0.05). The adverse reaction rate of conbimation group was 24%, lower than that of single drug group (P<0.05). ConclusionCerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients has better efficacy and higher safety.

Parkinson’s disease;cerebral dopamine neurotrophic factor; levodopa;UPDRS; serum homocysteine

浙江省自然科學基金(LQ14H090004)

余澤，通信作者，男，本科，醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)康復，E-mail：drwangshiqiang@163.com。

R742.5

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.55