α-硫辛酸對(duì)單純性肥胖患者氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響

涂傳發(fā)，王麗君，牟曉月

(浙江臺(tái)州市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分沁科，浙江 臺(tái)州 318000)

α-硫辛酸對(duì)單純性肥胖患者氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響

涂傳發(fā)Δ，王麗君，牟曉月

(浙江臺(tái)州市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分沁科，浙江 臺(tái)州 318000)

目的 探討α-硫辛酸對(duì)單純性肥胖患者氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響。方法 收集單純性肥胖志愿者60例，根據(jù)隨機(jī)對(duì)照表分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，其中試驗(yàn)組30例，對(duì)照組30例，2組患者采用常規(guī)治療以及對(duì)癥治療，試驗(yàn)組給予α-硫辛酸針0.6 g+0.9%氯化鈉針250 mL靜脈滴注，每天1次；對(duì)照組給予0.9%氯化鈉針250 mL靜滴，每天1次。2組均以14 d為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。治療結(jié)束后對(duì)比分析2組氧化物、抗氧化物、血管內(nèi)皮功能以及胰島素抵抗。結(jié)果 與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組體質(zhì)量、血糖以及血脂水平均較低(P<0.05)，活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)，谷胱甘肽(GSH)水平較低(P<0.05)，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平較高(P<0.05)，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(EDV)水平較高(P<0.05)，內(nèi)皮素-1(ET-1)水平較低(P<0.05)。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)水平較低(P<0.05)。結(jié)論 α-硫辛酸對(duì)單純性肥胖患者臨床療效顯著，能夠改善氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮功能，降低體質(zhì)量、血糖以及血脂，抑制胰島素抵抗。

α-硫辛酸；單純性肥胖；氧化應(yīng)激；內(nèi)皮功能

肥胖是嚴(yán)重的全球性社會(huì)公共衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)證實(shí)，全球有超過10億的超重人口，其中至少有3億是肥胖[1]；我國18歲及以上居民超重率達(dá)到30.6%，肥胖率達(dá)到12%[2]，現(xiàn)已嚴(yán)重威脅全球發(fā)展。單純性肥胖是指人體攝入的熱量超過其消耗的熱量，導(dǎo)致脂肪成分在體內(nèi)堆積過多而形成的肥胖[3]。其根本原因是食物攝入過多以及機(jī)體代謝的改變，機(jī)體內(nèi)脂肪存儲(chǔ)過多體質(zhì)量增加過度，誘發(fā)機(jī)體生理或病理的改變或潛伏。研究顯示，肥胖不僅縮短了患者的預(yù)期壽命，而且還增加了人們罹患很多疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如高血壓病、2型糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、腫瘤和骨關(guān)節(jié)炎等[4]。α-硫辛酸是一種具有強(qiáng)抗氧化性的天然短鏈脂肪酸[5]，是線粒體呼吸酶的必要輔基。有研究顯示，α-硫辛酸能夠保護(hù)腦線粒體功能,減輕氧化應(yīng)激損傷,改善認(rèn)知功能[6]。本研究以單純性肥胖志愿者60例為研究對(duì)象，探討α-硫辛酸對(duì)單純性肥胖患者氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響，為臨床提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年11月～2015年11月單純性肥胖志愿者60例，年齡25～55歲，平均年齡(35.67±3.73)歲，采用雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，隨機(jī)分配為試驗(yàn)組與對(duì)照組，其中試驗(yàn)組30例，年齡27～55歲，平均年齡(37.47±3.84)；對(duì)照組30例，年齡25～53歲，平均年齡(34.02±3.50)歲。2組患者平均年齡、性別比例等一般資料均相仿，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①體重指數(shù)(BMI)>28 kg/mm2，腰臀比(WHR)>0.9，血壓<140/90 mmHg，總膽固醇<6.0 mmol/L，空腹血糖(FBG)<6.0 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖(2hPG)<7.8 mmol/L，血尿常規(guī)及肝腎功能均正常；②經(jīng)皮膚皺摺卡鉗測(cè)量皮下脂肪厚度以及X線片估計(jì)皮下脂肪厚度判斷為肥胖；③患者年齡>30歲，均為自愿參與本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。本研究本市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究中使用藥物有過敏體質(zhì)者，急慢性感染性疾病，免疫性疾病，近半年未服用可能影響胰島素敏感性的藥物；②嚴(yán)重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭；③合并惡性腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均給予低鹽低脂飲食，控制飲食攝入，運(yùn)動(dòng)療法常規(guī)治療以及對(duì)癥治療，試驗(yàn)第2天起，試驗(yàn)組給予α-硫辛酸針(德國史達(dá)德大藥廠，進(jìn)口藥注冊(cè)證：H20110104)0.6 g+0.9%氯化鈉針250 mL靜脈滴注，避光30～60 min內(nèi)滴完，每天1次；對(duì)照組給予0.9%氯化鈉針250 mL靜滴，每天1次。2組均以14天為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程；確保研究團(tuán)隊(duì)中由專人負(fù)責(zé)各志愿者給藥，其余成員和志愿者均不知給藥內(nèi)容，負(fù)責(zé)給藥的專人與志愿者不進(jìn)行直接接觸。服藥期間，患者禁止酗酒及過度吸煙，忌油膩食品及其他藥物干預(yù)，從事放射線及其相關(guān)影響療效等有害物質(zhì)接觸。

1.2.2 觀察指標(biāo)：①血清指標(biāo)檢測(cè)：于減重1天以及減重后第1天，對(duì)2組志愿者的體質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)于清晨空腹每次采靜脈血5 mL，不抗凝，靜置后以3000 r/min離心10 min，分離血清置于-30 ℃冰箱保存待測(cè)。嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟操作，采用葡萄糖氧化酶(GOD)法檢測(cè)空腹血糖(FPG)水平，采用RIA法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)水平，采用酶聯(lián)免疫試劑法檢測(cè)甘油三酯(TG)以及游離脂肪酸(FFA)水平；采用南京建成生物工程研究所提供的藥盒進(jìn)行化學(xué)比色法測(cè)定，檢測(cè)血活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽(GSH)水平；采用放射免疫法檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1(ET-1)水平；②內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(EDV)檢測(cè)：被檢查者空腹8～12 h，檢查前至少2 h不喝茶水和咖啡。采用GE LOGIQ 9超聲儀,由B超檢測(cè)專業(yè)人員行肱動(dòng)脈二維超聲顯像,分別測(cè)量受試者靜息時(shí)、反應(yīng)性充血時(shí)(內(nèi)皮細(xì)胞依賴性)及含服硝酸甘油后(非內(nèi)皮細(xì)胞依賴性)肱動(dòng)脈的內(nèi)徑。方法：測(cè)量靜息時(shí)的基礎(chǔ)值后,將血壓計(jì)袖帶置于靶動(dòng)脈遠(yuǎn)端,充氣加壓至230～240 mmHg,3 min時(shí)放氣,每10s紀(jì)錄一次肱動(dòng)脈內(nèi)徑,至少測(cè)量130 min，測(cè)量出肱動(dòng)脈最大舒張直徑,即反應(yīng)性充血時(shí)肱動(dòng)脈的內(nèi)徑。休息10 min,待血管內(nèi)徑恢復(fù)至基礎(chǔ)水平時(shí),記錄基礎(chǔ)值,然后舌下含服硝酸甘油0.5 mg,分別在3、5 min時(shí)測(cè)肱動(dòng)脈的內(nèi)徑。整個(gè)測(cè)試過程中超聲探頭始終處于固定位置。反應(yīng)性充血及含服硝酸甘油后肱動(dòng)脈內(nèi)徑的變化,以靜息時(shí)基礎(chǔ)值的百分率表示。肱動(dòng)脈內(nèi)徑的最大變化百分率=(血管最大舒張內(nèi)徑一基礎(chǔ)狀態(tài)血管內(nèi)徑)/基礎(chǔ)狀態(tài)血管內(nèi)徑×100%，檢測(cè)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(EDV)水平；③胰島素抵抗指數(shù)以及敏感指數(shù)檢測(cè)：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5，胰島素敏感指數(shù)(ISI)=-ln(1/FPG×1/FINS)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者體質(zhì)量、血糖以及血脂水平比較 治療前2組患者體質(zhì)量、血糖以及血脂水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組體質(zhì)量、血糖以及血脂水平降低(P<0.05)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組上述指標(biāo)水平均較低(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者體質(zhì)量、血糖以及血脂水平比較Tab.1 Comparison of body weight, blood glucose and lipid levels pre- and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者氧化物水平比較 治療前2組患者ROS、MDA、GSH-Px、GSH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組ROS、MDA、GSH水平下降(P<0.05)，GSH-Px水平上升(P<0.05)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組ROS、MDA、GSH水平較低(P<0.05)，GSH-Px水平較高(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者氧化物水平比較Tab.2 Comparison of oxide levels pre- and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者血管內(nèi)皮功能比較 治療前2組患者EDV水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后2組EDV水平上升(P<0.05)，ET-1水平下降(P<0.05)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組EDV水平較高(P<0.05)，ET-1水平較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血管內(nèi)皮功能比較Tab.3 Comparison of vascular endothelial function levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者胰島素抵抗指數(shù)以及敏感指數(shù)比較 治療前2組患者HOMA-IR、ISI水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組HOMA-IR、ISI水平降低(P<0.05)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組上述指標(biāo)水平較低(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者胰島素抵抗指數(shù)以及敏感指數(shù)比較Tab.4 Comparison of HOMA-IR and ISI pre-and post-treatment

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

單純性肥胖是各類肥胖中最常見的一種[7]，約占肥胖人群的95%，本病全身脂肪分布較為平均，并且無內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象以及代謝障礙性疾病，但多為肥胖病史患者。這種由于遺傳及營養(yǎng)過剩等因素導(dǎo)致的肥胖，統(tǒng)稱為單純性肥胖。研究顯示，肥胖是高血壓、高血脂等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[8]，降低患者的生存質(zhì)量，影響正常生活。因此，單純性肥胖的診斷以及治療尤為關(guān)鍵。α-硫辛酸(α-lipoic acid,ALA)是一種類維生素物質(zhì)，通過清除活性氧和自由基減輕氧化應(yīng)激水平，是唯一兼具脂溶性和水溶性的萬能抗氧化劑[9]，是機(jī)體細(xì)胞利用糖類等能源物質(zhì)產(chǎn)生能量所需的一種限制性必需營養(yǎng)物質(zhì)，廣泛應(yīng)用于心臟病、糖尿病等多種疾病的治療和預(yù)防，能夠保存和如維生素C和E等在內(nèi)的再生其它抗氧化劑，維持血糖濃度的平衡，增強(qiáng)體內(nèi)免疫系統(tǒng)，免于受自由基的破壞。在歐洲α-硫辛酸是用于治療糖尿病性神經(jīng)病或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的藥物，它可用于肝病、糖尿病、人類后天免疫不全帶原者、牛皮癬、燒傷、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)科方面的疾病、自體免疫方面的疾病、白內(nèi)障、其它眼科疾病、急性及慢性肝炎、肝硬變、等疾病的治療。因此，研究其對(duì)單純性肥胖患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平及內(nèi)皮功能的影響，具有非常重要的意義。

現(xiàn)代研究顯示，肥胖患者外周組織對(duì)胰島素的敏感性下降，存在明顯的胰島素抵抗，并且當(dāng)機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，會(huì)出現(xiàn)氧化-抗氧化失衡，體內(nèi)氧自由基在血清和組織中大量聚集[10]。氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加可能導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路PI3K-eNOS活性降低，從而啟動(dòng)及加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。同時(shí)患者體內(nèi)ROS、MDA、GSH-Px、GSH水平也存在一定的變化。過氧化脂質(zhì)降解產(chǎn)物丙二醛(MDA)[11]以及包含氧自由基和其他非自由基的活性氧ROS，水平增加提示機(jī)體面臨氧化應(yīng)激壓力增大。GSH是一種低分子自由基清除劑，可以清除細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的多余活性氧自由基[12]，GSH-Px 在體內(nèi)廣泛存在，能夠催化GSH對(duì)體內(nèi)H2O2的還原反應(yīng)，上述指標(biāo)水平下降提示抗氧化損傷功能減弱。研究顯示，治療后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組ROS、MDA、GSH水平較低，GSH-Px水平較高(P<0.05)，治療后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組HOMA-IR、ISI水平較低(P<0.05)，證實(shí)α-硫辛酸對(duì)單純性肥胖患者的胰島素抵抗以及應(yīng)激反應(yīng)有確切的治療作用。

肥胖者存在胰島素抵抗的同時(shí)常常伴有血管內(nèi)皮功能損傷，同時(shí)伴有血管內(nèi)皮功能損傷。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌NO、ET-1及細(xì)胞因子等活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管舒縮、細(xì)胞增殖、凋亡及凝血功能。內(nèi)皮損傷是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與胰島素抵抗存在緊密聯(lián)系[13]。此外，高血糖、高血壓以及高血脂等多重因素可誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷加重，是肥胖早期階段不可忽視的環(huán)節(jié)。有研究顯示，肥胖婦女在減重后，血管對(duì)NO的前體物質(zhì)反應(yīng)減輕，伴隨內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(EDV)水平的升高[14]。本文研究結(jié)果顯示，治療后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組EDV水平較高，ET-1水平較低(P<0.05)，證實(shí)α-硫辛酸對(duì)單純性肥胖患者能夠顯著改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，減輕胰島素抵抗。

本研究通過對(duì)單純性肥胖志愿者60例的氧化物、抗氧化物、血管內(nèi)皮功能以及胰島素抵抗進(jìn)行研究，證實(shí)了α-硫辛酸對(duì)單純性肥胖患者臨床療效顯著，有效降低體質(zhì)量、血糖以及血脂水平，能夠改善氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能以及胰島素抵抗，對(duì)氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能和胰島素抵抗有確切的作用。在下一步研究中，本課題組將深入進(jìn)行藥理學(xué)方面研究。

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(編校：王儼儼)

Effects of α-lipoic acid on oxidative stress and endothelial function in simple obesity

TU Chuan-faΔ, WANG Li-jun, MOU Xiao-yue

(Department of Endocrine, Taizhou First People’s Hospital, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of α-lipoic acid on oxidative stress and endothelial function in patients with simple obesity.MethodsA total of 60 volunteers with simple obesity were collected and randomly divided into control group and experimental group with 30 cases in each group.The two groups were treated by routine treatment and symptomatic treatment, patients in the experimental group were treated by α-lipoic acid 0.6 g+0.9% sodium chloride injection 250 mL intravenous drip, once daily; patients in the control group were treated by 0.9% sodium chloride injection 250 mL intravenous drip , once daily.Two groups

treatment for one course of 14 days.After treatment , the oxide, antioxidants,vascular endothelial function and insulin resistance of the two groups were compared.ResultsCompared with control group after treatment, the weight, blood glucose and blood lipid levels in experimental group were lower (P< 0.05), ROS, MDA, GSH in experimental group were lower (P< 0.05), GSH-Px level in experimental group was higher (P< 0.05), EDV level in experimental group was higher (P< 0.05), ET -1 level in experimental group was lower (P< 0.05), HOMA - IR and ISI levels in experimental group were lower (P< 0.05).Conclusionα- lipoic acid has an obvious efficacy in the treatment of patients with simple obesity , which could improve the oxidative stress and endothelial function, reduce weight, blood glucose and blood lipid and inhibit insulin resistance.

α-lipoic acid; simple obesity; oxidative stress; endothelial function

浙江臺(tái)州市黃巖區(qū)科技局計(jì)劃項(xiàng)目(2013059-28)

涂傳發(fā)，通信作者，男，碩士在職，主治醫(yī)師，研究方向：肥胖癥，糖尿病，E-mail：tcf5555@tom.com。

R723.14

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.17