吉西他濱輔助化療對(duì)乳腺癌術(shù)后患者COX-2、CA15-3和CEA的影響

鄭亞兵，邵喜英，石磊，黃平，黃圓

(浙江省腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310006)

吉西他濱輔助化療對(duì)乳腺癌術(shù)后患者COX-2、CA15-3和CEA的影響

鄭亞兵Δ，邵喜英，石磊，黃平，黃圓

(浙江省腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310006)

目的 探討吉西他濱輔助化療對(duì)乳腺癌術(shù)后患者血清中環(huán)氧化酶-2、CA15-3和CEA水平影響。方法 選取浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的乳腺癌術(shù)后患者76例，按治療方法不同進(jìn)行分組，對(duì)照組38例術(shù)后予以CMF方案(環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶，CTX+MTX+5-FU)，研究組38例予以GP方案(吉西他濱+順鉑)治療，治療前及治療3周期后測(cè)定血清環(huán)氧化酶-2(COX-2)、癌抗原15-3(CA15-3)及癌胚抗原(CEA)水平，評(píng)定生存質(zhì)量狀況，同時(shí)對(duì)比臨床療效、不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期效果。結(jié)果 研究組有效率81.58%高于對(duì)照組有效率60.53%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組治療后軀體功能、角色功能、社會(huì)功能及情緒功能評(píng)分增高，研究組治療后COX-2、CA15-3及CEA顯著降低，研究組白細(xì)胞下降及手足綜合征的不良反應(yīng)率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組間轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 采用吉西他濱乳腺癌術(shù)后輔助化療近期療效滿意，提高患者生存質(zhì)量，不良反應(yīng)可耐受。

吉西他濱；輔助化療；乳腺癌術(shù)后；COX-2；CA15-3；CEA

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，近年來(lái)其發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。手術(shù)治療為首選，被廣泛應(yīng)用。然而術(shù)后體內(nèi)存在殘余的腫瘤細(xì)胞，影響術(shù)后效果。因此術(shù)后綜合治療非常必要。對(duì)此類(lèi)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療成為研究熱點(diǎn)[2]。術(shù)后輔助化療成為手術(shù)乳腺癌的一種重要治療方法[3]，現(xiàn)階段鹽酸吉西他濱是一種高效的抗癌藥物[4]，然而臨床應(yīng)用吉西他濱輔助化療對(duì)乳腺癌術(shù)后患者血清中環(huán)氧化酶-2(COX-2)、癌抗原15-3(CA15-3)及癌胚抗原(CEA)水平影響的報(bào)道并不多見(jiàn)。本次研究評(píng)估吉西他濱新輔助化療對(duì)乳腺癌術(shù)后血清中COX-2、CA15-3和CEA水平、生存質(zhì)量及遠(yuǎn)期療效的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月～2014年5月來(lái)浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的乳腺癌術(shù)后患者76例，術(shù)前通過(guò)活組織檢查(簡(jiǎn)稱(chēng)活檢)確診為浸潤(rùn)性乳腺癌，患者同意行腔鏡乳腺癌改良根治術(shù)治療，患者體能狀況(ECOG)功能狀態(tài)評(píng)分均在0～2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；排除存在化療藥物禁忌征及耐受力較低患者，按治療方法不同進(jìn)行分組，對(duì)照組38例，年齡33～62歲，平均年齡(53.1±6.8)歲；研究組38例，年齡34～61歲，平均年齡(52.9±6.5)歲，2組間基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組術(shù)后予CMF方案[環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶，CTX+MTX+5-FU]，具體為：注射用環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023686)600 mg/m2，于d1、d8靜脈推注，注射用甲氨蝶呤(悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113120)0.4 mg/kg，d1，靜脈推注，注射用氟尿嘧啶(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051626)12 mg/kg，d1～d5靜脈滴注。研究組予GP方案治療，具體為：注射用鹽酸吉西他濱(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123341)800～1000 mg/m2，于d1、d8靜脈滴注；順鉑注射液(澳大利亞 Hospira Australia Pty Ltd，注冊(cè)證號(hào)：H20090521)25～30 mg/m2，d1～d3靜脈滴注；21 d為l個(gè)周期，共3個(gè)周期治療。

1.2.2 觀測(cè)指標(biāo)

① 臨床療效：維持治療期間2個(gè)周期后測(cè)量所有患者病灶，依據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)為腫瘤的病變完全消失,臨床癥狀及體征恢復(fù)明顯；部分緩解(PR)為腫瘤目標(biāo)病灶的直徑總和減少≥30%,臨床癥狀及體征有所恢復(fù)；穩(wěn)定(SD)為腫瘤目標(biāo)病灶直徑總和減少<30%,未出現(xiàn)新病灶臨床癥狀及體征無(wú)明顯改善；惡化(PD)為腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和增大≥20%,出現(xiàn)新病灶，臨床癥狀及體征明顯惡化；有效率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

② 生活質(zhì)量：治療前及治療3個(gè)周期后采用歐洲的癌癥研究組織(EROTC)的生存質(zhì)量測(cè)定表(QLQ-C30)中的整體生活質(zhì)量量表(GHS)測(cè)定生存質(zhì)量，其中有5個(gè)功能量表:軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、情緒功能和認(rèn)知功能，功能量表分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量狀態(tài)越好。

③ COX-2、CA15-3及CEA：治療前及治療3周期后空腹取肘靜脈血5 mL，3000 r/min速度離心15 min后，取上層清液，-20 ℃保存，采用應(yīng)用免疫組織化學(xué)Eenvision兩步法測(cè)定COX-2水平，采用放射免疫法檢測(cè)CA15-3和CEA水平，嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行。

1.2.3 不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期療效：記錄2組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)狀況，通過(guò)電話或來(lái)院等方式與患者或其親屬病例隨訪，獲取局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，隨訪時(shí)間截至2015年12月31日。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床效果分析 研究組有效率81.58%高于對(duì)照組有效率60.53%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.094，P=0.043)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后臨床效果分析[n(%)]Tab.1 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后生存質(zhì)量分析 與治療前比較，對(duì)照組患者治療后軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、情緒功能評(píng)分升高，研究組治療后軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、情緒功能和認(rèn)知功能評(píng)分升高，研究組治療后軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、情緒功能評(píng)分高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后生存質(zhì)量分析

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后血清環(huán)氧化酶-2、CA15-3和CEA水平對(duì)比 與治療前比較，2組治療后COX-2、CA15-3及CEA均顯著下降，研究組治療后COX-2、CA15-3及CEA低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血清COX-2、CA15-3和CEA水平對(duì)比Tab.3 Comparison of serum COX-2，CA15-3 and CEA levels pre- and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者不良反應(yīng)及生存狀況分析 研究組白細(xì)胞下降、手足綜合征等不良反應(yīng)率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.145，P=0.042)。研究組所有患者均未發(fā)生重度胃腸道反應(yīng)，無(wú)明顯肝腎功能損害且這些藥物不良反應(yīng)均未造成治療中斷，也未影響疾病進(jìn)展后的進(jìn)一步治療。見(jiàn)表4。

表4 2組間治療過(guò)程中不良反應(yīng)狀況分析[n(%)]Tab.4 Comparison of adverse reactions between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

研究組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例，胸壁復(fù)發(fā)3例，其中胸壁2例，腋下1例，轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率分別為5.26(2/38)、7.89%(3/38)；對(duì)照組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，胸壁復(fù)發(fā)6例，其中胸壁4例，腋下1例，鎖骨上1例，轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率為15.79%(6/38)、15.79%(6/38)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

乳腺癌嚴(yán)重危害廣大女性的生命健康安全，該腫瘤病程較長(zhǎng)，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[5]。我國(guó)乳腺癌發(fā)病率呈持續(xù)性上升趨勢(shì)[6],發(fā)病年齡日趨年輕化。隨著對(duì)乳腺痛不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)是乳腺癌治療的首選，術(shù)后的復(fù)發(fā)率仍然較高。目前對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，多采用化療為主的綜合治療。采用有效措施來(lái)降低乳腺癌術(shù)后生存質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后效果成為術(shù)后關(guān)鍵，乳腺癌新輔助化療具有縮小原發(fā)腫瘤病灶、降低分期、減少播散及體內(nèi)藥敏試驗(yàn)的作用[7]，其中新輔助化療在臨床上逐漸得到廣泛應(yīng)用[8]。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，如何選擇化療方案，不但應(yīng)考慮首次治療的化療方案，還應(yīng)當(dāng)考慮患者的一般狀況和耐受程度。作為新興的一種抗代謝藥，吉西他濱屬于阿糖胞苷類(lèi)似物，研究表明吉西他濱輔助治療晚期乳腺癌的療效確切，不良反應(yīng)可耐受[9]。

治療目的為減輕癥狀，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期[10]。乳腺癌長(zhǎng)期治療對(duì)蒽環(huán)類(lèi)和紫杉醇類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性，需要尋求有效治療方案。近年來(lái)對(duì)乳腺癌患者生活質(zhì)量的評(píng)估逐漸成為臨床和科研工作的重點(diǎn)[11]。鹽酸吉西他濱在進(jìn)入人體之后，還可以提升核苷激酶活性，增加活性代謝產(chǎn)物數(shù)量，實(shí)現(xiàn)自我增效的目的。本次研究發(fā)現(xiàn)研究組有效率81.58%高于對(duì)照組有效率60.53%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組治療后軀體功能，角色功能，社會(huì)功能，情緒功能評(píng)分增高(P<0.05)，說(shuō)明采用吉西他濱乳腺癌術(shù)后輔助化療近期療效滿意，還能提高生活質(zhì)量。

隨著免疫學(xué)不斷發(fā)展，傳統(tǒng)的CEA、CA15-3腫瘤標(biāo)志物及血清中環(huán)氧化酶-2在乳腺癌術(shù)后腫瘤檢測(cè)中具有重要意義，已有研究表明環(huán)氧化酶2(COX-2)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[12]。血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3和CEA的聯(lián)合檢測(cè)可較好地預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)情況[13]。本次研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，研究組治療后COX-2、CA15-3及CEA顯著降低，研究組白細(xì)胞下降、手足綜合征不良反應(yīng)率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明采用吉西他濱輔助化療能降低乳腺癌術(shù)后CEA、CA15-3腫瘤標(biāo)志物及血清中環(huán)氧化酶-2水平，且安全性高，對(duì)乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)及療效判斷具有重要意義。

乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)是乳腺癌治療失敗的第一征象。研究表明乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為10%～30%[14]，因此降低乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率對(duì)改善乳腺癌預(yù)后有著重要意義。研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療在治療乳腺癌術(shù)后有效縮小癌癥病灶，預(yù)防腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，增加保乳概率。本次研究發(fā)現(xiàn)2組間轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明吉西他濱輔助化療對(duì)乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)預(yù)防作用明顯，術(shù)后要加強(qiáng)定期復(fù)查、隨訪，有利于早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。

本次研究發(fā)現(xiàn)采用吉西他濱乳腺癌術(shù)后輔助化療近期療效滿意，生存質(zhì)量增高，不良反應(yīng)可耐受，然而本次由于人數(shù)及時(shí)間限制，對(duì)于卡培他濱輔助化療對(duì)乳腺癌的療效需要遠(yuǎn)期、大樣本數(shù)據(jù)探究。

[1] 彭洪薇,師銳贊,袁向飛,等.乳腺癌耐藥細(xì)胞中c-fos抗凋亡作用的研究[J].中國(guó)癌癥雜志,2014,24(8):581-588.

[2] 郭世玉.多西他賽聯(lián)合吉西他濱治療術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2015,28(5):393-395.

[3] 梁全琨,張永松,鐘玲,等.新輔助化療對(duì)腔鏡乳腺癌改良根治術(shù)后并發(fā)癥及療效的影響[J].中華乳腺病雜志:電子版,2015,9(1):16-20.

[4] 何瑞遠(yuǎn).鹽酸吉西他濱結(jié)合卡培他濱在乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療失敗患者中的應(yīng)用效果[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2015,7(7):216-217.

[5] 郝艷艷.吉西他濱結(jié)合希羅達(dá)在乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療失敗患者中的應(yīng)用[J].醫(yī)藥與保健,2015,23(8)：91-92.

[6] 曹興,謝遠(yuǎn)超,楊雪麗.分析吉西他濱結(jié)合希羅達(dá)在乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療失敗患者中的應(yīng)用效果[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志:電子版,2015，2(25):5284-5285.

[7] 陶博,韓斌,朱利偉.新輔助化療對(duì)Ⅲ期乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014，12(14):187.

[8] 張宏賓,白梅,趙連儒,等.新輔助化療對(duì)乳腺癌患者血清GDF3、TK1、CA15-3及CEA水平的影響[J].臨床合理用藥雜志,2015，8(9A):87-88.

[9] 劉群軼，李恩孝，楊廣寧.分析吉西他濱結(jié)合希羅達(dá)在乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療失敗患者中的應(yīng)用效果[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016,16(2)：115-116.

[10] 繆捷飛.GT方案與XT方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(23):3442-3445.

[11] 徐峰.兩種術(shù)后輔助化療方案對(duì)早期乳腺癌患者生活質(zhì)量影響、毒副反應(yīng)以及成本的比較分析[D].杭州：浙江大學(xué),2012.

[12] 王培林,杜瑛,高旭洋,等.胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體及環(huán)氧化酶-2在乳腺癌中表達(dá)及意義[J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2014,31(2):132-134.

[13] 王前宏,劉俊彪,劉彥恒.探討手術(shù)對(duì)乳腺癌患者血清CA125CA15-3和CEA的影響[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2015,47(11)：1294-1296.

[14] 崔寧.年輕乳腺癌患者保乳手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)及總體預(yù)后情況分析[J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2015,18(5):373-377.

(編校：王儼儼)

Effect of gemcitabine adjuvant chemotherapy on serum COX-2, CA15-3 and CEA levels in postoperative breast cancer patients

ZHENG Ya-bingΔ, SHAO Xi-ying, SHI Lei, HUANG Ping, HUANG Yuan

(Department of Breast Tumor Medicine, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310006, China)

ObjectiveTo investigate the effects of serum cyclooxygenase - 2(COX-2), CA15-3 and CEA levels by gemcitabine adjuvant chemotherapy in patients with postoperative breast cancer.MethodsA total of 76 patients with breast cancer postoperative in department of breast tumour medicine from our hospital were collected, according to the different methods were divided into experimental group and control group with 38 cases in each group. Patients in the control group were treated by CMF scheme (CTX+MTX+5-FU ), patients in the experimental group were treated by GP scheme(gemcitabine + cisplatin), the COX-2, CA15-3 and CEA levels before treatment and after 3 cycles treatment were determined, the quality of life was evaluated, and the clinical efficacy, adverse reactions and long-term effects were compared.ResultsThe effective rate of the experimental group (81.58%) was higher than the control group (60.53%), with satistical significance (P<0.05); compared with the control group,the physical function, role function, social function and emotional function scores of the experimental group were increased after treatment, the COX-2, CA15-3 and CEA levels of the experimental group were significantly decreased after treatment, the white blood cells decline, hand-foot syndrome adverse reactions rate of the experimental group were lower, with statistical significance (P<0.05); the transfer rate and local recurrence rate of the two groups had no difference.ConclusionThe postoperative short-term curative effect of gemcitabine in the adjuvant chemotherapy treatment of patients with breast cancer is satisfying, could improve the quality life of patients, and the adverse reactions could be tolerated.

gemcitabine; adjuvant chemotherapy; postoperative breast cancer; cyclooxygenase-2; CA15-3; CEA

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生基金(2013KYB050)

鄭亞兵，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：乳腺癌化療、靶向、內(nèi)分泌等綜合治療，E-mail：zhengyabingzj@163.com。

R737.9

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.16