中藥注射劑臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率調(diào)查

林媛媛，楊悅

(1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.解放軍316醫(yī)院 藥劑科，北京 100091)

中藥注射劑臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率調(diào)查

林媛媛1,2，楊悅1Δ

(1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.解放軍316醫(yī)院 藥劑科，北京 100091)

目的 調(diào)查中藥注射劑臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率，為合理使用中藥注射劑提供參考。方法 選擇收治的應(yīng)用各類中藥注射劑進(jìn)行治療的1860例患者的臨床資料作為研究對(duì)象，調(diào)查患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)累及器官和發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 不同中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，清開靈注射劑的不良發(fā)生率達(dá)到11.76%，為各類注射劑中不良率最高，其次是參麥注射劑和雙黃連注射劑。不良反應(yīng)累及器官與表現(xiàn)情況比較，主要累及器官為皮膚及附件、循環(huán)系統(tǒng)，占到所有不良反應(yīng)的56.15%，其余器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率較少。未辨證施治、合并注射劑、超療程施藥和配液靜置時(shí)間過長(zhǎng)所有差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。結(jié)論 中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率較高，范圍較廣，累及器官主要為皮膚及附件和循環(huán)系統(tǒng)，未辯證施治和不合理用藥是導(dǎo)致不良發(fā)生的危險(xiǎn)因素，要積極預(yù)防和及時(shí)處理以減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

中藥注射劑；不良反應(yīng)；發(fā)生率；回顧性研究

中藥注射劑是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，根據(jù)中醫(yī)藥方或者復(fù)方中藥應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)提煉出有效物質(zhì)制成可供注入人體的制劑[1]。是傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，不同于傳統(tǒng)中藥內(nèi)服外用的給藥方式，中藥注射液主要包括通過肌肉、穴位和靜脈注射或者滴注使用的滅菌制劑，具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點(diǎn)，因此在臨床上得到廣泛應(yīng)用[2]。近年來，隨著中藥注射劑應(yīng)用的日益增多，安全性問題日漸顯露，越來越多的不良反應(yīng)或事件的文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)，安全性問題成了制約中藥注射劑可持續(xù)發(fā)展的瓶頸[3]。2014年全國(guó)藥品不良不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到中藥注射劑報(bào)告12.7萬例次，其中嚴(yán)重報(bào)告占6.7%。與2013年相比，中藥注射劑報(bào)告數(shù)量增長(zhǎng)5.3%，高于包含所有藥物總體報(bào)告增長(zhǎng)率[4]。中藥注射劑的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難等。嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告主要涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及附件損害等[5]。這類不良反應(yīng)或者事件導(dǎo)致某些注射液被停止銷售和使用，國(guó)家相關(guān)部門也加強(qiáng)了對(duì)中藥注射劑的再評(píng)價(jià)工作[6]。本研究選擇本院使用中藥注射劑進(jìn)行治療的患者的臨床資料作為研究對(duì)象，通過回顧性分析方法分析中藥注射劑臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月～2014年12月解放軍316醫(yī)院收治的應(yīng)用各類中藥注射劑進(jìn)行治療的1860例患者的臨床資料作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①使用本研究涉及的10種中藥注射劑進(jìn)行治療；②年齡大于18歲；③臨床資料完整齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全患者；②年齡大于70歲以上；③精神病患者；④嚴(yán)重全身性疾病患者。

本研究共納入1860例患者，其中男性1125例、女性735例，男女比例1.53:1。年齡19～65歲、平均(57.63±10.52)歲。其中18歲以下患者387例，占比20.81%；50歲以上患者956例，占比51.40%。所有患者資料均完整詳細(xì)，每種中藥注射劑收集患者186例，患者在本院均為首次接受中藥注射劑治療。本研究研究的10種中藥注射劑分別為清開靈注射劑、參麥注射劑、雙黃連注射劑、血塞通注射劑、舒血寧注射劑、血栓通注射劑、丹參注射劑、香丹注射劑、生脈注射劑、痰熱清注射劑。

1.2 方法 采用回顧性分析方法，對(duì)所有患者資料進(jìn)行整理歸納。整理患者基線資料，包括年齡、性別、婚姻狀況等。將患者用藥情況記錄，包括患者的病情狀況，使用藥物原因，用藥情況，藥物劑量，使用部位，合理用藥情況和不良反應(yīng)等。其中不合理用藥的情況判定標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)家衛(wèi)生部門發(fā)布的《中藥注射劑臨床使用基本原則(2008年12月)》[7]，結(jié)合藥物使用說明書，結(jié)合辯證施治原則進(jìn)行綜合判定。不良反應(yīng)判定按照不良反應(yīng)因果關(guān)系進(jìn)行判定，應(yīng)用國(guó)家相關(guān)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和藥物因果關(guān)系判定準(zhǔn)則，將不良反應(yīng)與藥物相關(guān)性分級(jí)為可能、很可能和肯定相關(guān)，可能無關(guān)，待定和無法判定。不良反應(yīng)因果關(guān)系為可能、很可能和肯定相關(guān)。不良反應(yīng)發(fā)生率為不良反應(yīng)例數(shù)占總數(shù)比例。對(duì)患者發(fā)生不良反應(yīng)進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，主要因素為性別、是否辯證施治、是否用藥不合理等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)錄入EpidataV3.02數(shù)據(jù)庫(kù)，采用雙人雙份錄入保證數(shù)據(jù)正確有效。運(yùn)用SAS9.3統(tǒng)計(jì)軟件分析。定性資料采用率或構(gòu)成比來表示，推斷性統(tǒng)計(jì)采用χ2檢驗(yàn)?；貧w分析采用多因素非條件logistic回歸分析。以P<0.05為差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 不同中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，清開靈注射劑的不良發(fā)生率為11.76%，為各類注射劑中不良率最高，其次是參麥注射劑和雙黃連注射劑，其余種類不良發(fā)生率見表1。

表1 不同中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.2 不良反應(yīng)累及器官與表現(xiàn)情況比較 不良反應(yīng)累及器官與表現(xiàn)情況比較，主要累及器官為皮膚及附件、循環(huán)系統(tǒng)，占到所有不良反應(yīng)的56.15%，其余器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率較少，見表2。

表2不良反應(yīng)累及器官與表現(xiàn)情況比較

2.3 不良反應(yīng)多因素非條件Logistic回歸模型分析 將性別、是否辨證施治、有無過敏性疾病、是否超療程施藥、是否合并注射劑、是否超劑量施藥、配液靜置時(shí)間是否過長(zhǎng)七類主要因素作為不良反應(yīng)因素納入Logistic非條件回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示除性別、過敏性疾病和超劑量施藥，其余變量的回歸分析值均為正值，且OR值均大于1，未辨證施治、合并注射劑、超療程施藥和配液靜置時(shí)間過長(zhǎng)所有差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 不良反應(yīng)多因素非條件Logistic回歸模型分析

3 討論

中藥注射劑具有劑量準(zhǔn)確、生物利用率高、藥效迅速等優(yōu)點(diǎn)而被越來越多的臨床醫(yī)生所使用，有時(shí)候能夠取得優(yōu)于西藥的治療效果。同時(shí)隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，其發(fā)生不良發(fā)應(yīng)的案例也日益增多[8]。對(duì)其安全性的評(píng)價(jià)成為中藥注射劑的熱點(diǎn)問題。本文通過回顧性分析本院進(jìn)行中藥注射劑治療的1860例患者臨床資料，獲得關(guān)于10種中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生情況詳細(xì)資料。結(jié)果顯示清開靈注射劑、參麥注射劑和雙黃連注射劑是本院中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)前三位的藥種。這一結(jié)論和2014年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告中提及的結(jié)果相一致[9]。同時(shí)10種注射劑的不良發(fā)生率也和國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果相符合[10-11]。

中藥注射劑的不良反應(yīng)累及器官主要為皮膚及附件和循環(huán)系統(tǒng)，占到所有不良反應(yīng)發(fā)生器官的56.15%，這與吳嘉瑞等[12]的研究相一致。不良反應(yīng)發(fā)生部位最多的皮膚及附件，大多數(shù)醫(yī)生和患者可以直觀觀察到皮膚及附件發(fā)生的不良反應(yīng)，因此此類不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)率會(huì)偏高。同時(shí)一些人體內(nèi)部器官如肝腎系統(tǒng)的不良反應(yīng)則較難觀察和記錄，由于其發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間比較滯后，或者不良反應(yīng)評(píng)價(jià)指征相對(duì)復(fù)雜，因而這類不良反應(yīng)發(fā)生率較少。發(fā)生全身過敏反應(yīng)的患者比例較大，與國(guó)內(nèi)其他研究基本一致[13]。究其原因可能因?yàn)橹兴幾⑸鋭┲泻写蠓肿映煞?，制劑本身或其輔料具有一定抗原性和半抗原性，復(fù)雜成分中可能包含易過敏的蛋白類物質(zhì)等，這些都是導(dǎo)致全身性過敏反應(yīng)發(fā)生的重要原因。在臨床應(yīng)用中醫(yī)生要密切關(guān)注患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，及時(shí)進(jìn)行合理化對(duì)癥治療，避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

通過對(duì)產(chǎn)生不良反應(yīng)的多種因素進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，本研究發(fā)現(xiàn)未辨證施治、合并注射劑、超療程施藥和配液靜置時(shí)間過長(zhǎng)是產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示除去重要注射劑本身質(zhì)量問題和患者自身病情等差別，醫(yī)生對(duì)患者的治療措施是否辯證施治和用藥方法劑量影響不良反應(yīng)的重要因素。醫(yī)生在使用中藥注射劑時(shí)要注意詢問患者過敏史，避免過敏性不良反應(yīng)發(fā)生，按照藥品使用說明書推薦劑量、配伍說明等避免因藥物過量，同時(shí)要嚴(yán)格杜絕和其他藥品混合使用，并在聯(lián)合使用時(shí)注意空歇時(shí)間等。療程治療結(jié)束后即停止使用該類藥物以減少因過量超療程施藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

中藥注射劑的質(zhì)量問題需要引起醫(yī)院、國(guó)家乃至社會(huì)的關(guān)注，醫(yī)院在采購(gòu)藥品時(shí)要嚴(yán)格把控藥品質(zhì)量關(guān)，規(guī)范化藥品供應(yīng)商審核制度。同時(shí)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)要加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部管理，優(yōu)化藥品生產(chǎn)工藝和流程，提高中藥注射劑的質(zhì)量控制水平，從原料到產(chǎn)品實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)化控制，加快推進(jìn)中藥生產(chǎn)規(guī)范化和現(xiàn)代化[14]。國(guó)家嚴(yán)格把好中藥注射劑審批關(guān)口，加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)管理，制定統(tǒng)一國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生，及時(shí)通報(bào)中藥注射劑不良情況發(fā)生報(bào)告。建立中藥注射劑投入市場(chǎng)后的再評(píng)價(jià)工作，對(duì)其生產(chǎn)工藝、藥物藥效、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等進(jìn)行重新評(píng)估，淘汰劣質(zhì)藥劑，保證中藥注射劑的合格生產(chǎn)和安全使用。

中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率較高，范圍較廣，累及器官主要為皮膚及附件和循環(huán)系統(tǒng)，未辯證施治和不合理用藥是導(dǎo)致不良發(fā)生的危險(xiǎn)因素，要積極預(yù)防和及時(shí)處理以減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

[1] 梁敏燕， 陳開革.梧州市中醫(yī)醫(yī)院 70 例中藥注射劑配伍不良反應(yīng)特征分析[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志， 2015， 22(11)： 120-121.

[2] 馬悅.2011年-2012 年我院中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生情況及分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇， 2015， 19(28)： 3977-3978.

[3] 李航.五種常用心血管疾病中藥注射劑的不良反應(yīng)及藥源性分析[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育， 2015 (17)： 22-23.

[4] 張敏.中藥注射劑不良反應(yīng)的護(hù)理干預(yù)[J].湖北中醫(yī)雜志， 2015， 37(10)： 57-58.

[5] 戚玉靜.127 例中藥注射劑不良反應(yīng)的常見原因分析[J].中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理， 2015， 6(26)： 132-133.

[6] 張旭.常用治療心腦血管疾病中藥注射劑不良反應(yīng)分析[J].海南醫(yī)學(xué)， 2015， 26(18)： 2776-2778.

[7] 陳小波， 馮麗娜， 王華富.2012—2014 年我院中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)分析[J].中國(guó)藥物與臨床， 2015， 15(9)： 1290-1292.

[8] 羅小明.中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率及影響因素研究[J].甘肅科技， 2015， 31(18)： 133-134.

[9] 朱映雪， 李翠紅， 孫秀珍， 等.注射用丹參多酚酸鹽不良反應(yīng)干預(yù)措施研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程， 2015， 23(8)： 147.

[10] 范化杰.我院臨床常用中藥注射劑不良反應(yīng)回顧性分析[J].北方藥學(xué)， 2015， 12(10)： 161.

[11] 朱紅， 劉峰群.醫(yī)院 13 例消癌平注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)藥業(yè)， 2015， 24(17)： 69-70.

[12] 吳嘉瑞， 張冰.基于群案信息分析的中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率研究[J].中藥新藥與臨床藥理， 2009， 20(4)： 391-394.

[13] 謝穎， 杜瀟， 衛(wèi)薇.藥品不良反應(yīng)及安全用藥[J].臨床合理用藥雜志， 2015， 8(19)： 94-95.

[14] 王健文， 陳亮， 黎奔.我國(guó)臨床常用中藥注射劑不良反應(yīng)回顧性分析[J].文摘版： 醫(yī)藥衛(wèi)生， 2015 (6)： 236-237.

(編校：譚玲)

Investigation on incidence rate of adverse reaction in clinical application of traditional Chinese medicine injection

LIN Yuan-yuan1,2, YANG Yue1Δ

(1.Shenyang Pharmaceutical University Institute of Business Administration, Shenyang 110016, China;2.Department of Pharmacy, 316 Hospital of People’s Liberation Army, Beijing 100091, China)

ObjectiveTo survey the incidence of adverse reaction induced by traditional Chinese medicine injection and provide valuable suggestion for using traditional Chinese medicine injection.MethodsClinical data of 1860 patients who were under treatment of traditional Chinese medicine injection during January 2010 to December 2014 were studied to survey adverse reaction incidence, effected system-organs and risk factors of adverse reaction.ResultsComparison of incidence adverse reaction of traditional Chinese medicine injection, Qingkailing injection adverse occurrence rate reached the highest 11.76% for all types, followed by Shenmai injection and Shuanghuanglian injection.Adverse reactions involving the organ and the performance was compared, adverse reactions mainly involved the organs for the skin and accessories, circulatory system, accounting for 56.15%, the incidence of adverse reactions of the rest of the organ system was less.Not determine the treatment based on differentiation of symptoms and signs, combined with injection, ultra treatment application and distribution of liquid static for a long time all differences were statistically significant (P< 0.05), leading to the main risk factors of the occurrence of adverse reactions.ConclusionTraditional Chinese medicine injections occurred and the incidence of adverse reactions was higher, wider range, organ involvement mainly skin and its appendages and circulatory system, not dialectical treatment and rational drug use is lead to adverse risk factors, actively preventment and timely treatment to reduce the incidence of adverse reactions.

traditional Chinese medicine injection; adverse reaction; incidence; retrospective study

林媛媛，女，本科，主管藥師，研究方向：藥事管理，E-mail：linyuany2006@163.com；楊悅，通信作者，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥事法規(guī)、藥品政策、藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)，E-mail：yy23yangyue@sina.com。

R993

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.57