神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)急性顱腦損傷患者血清S100β與IL-6的影響

劉興華，陳春有，鄭，邢曉光

(1.天津港口醫(yī)院 腦外科，天津 300456；2.天津港口醫(yī)院 檢驗(yàn)科，天津 300456)

神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)急性顱腦損傷患者血清S100β與IL-6的影響

劉興華1Δ，陳春有1，鄭1，邢曉光2

(1.天津港口醫(yī)院 腦外科，天津 300456；2.天津港口醫(yī)院 檢驗(yàn)科，天津 300456)

目的 探討神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)急性顱腦損傷患者血清S100β蛋白與白介素6(IL-6)水平的影響。方法 選取2013年3月～2015年5月于天津港口醫(yī)院腦外科治療的急性顱腦損傷患者70例，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組35例采取常規(guī)對(duì)癥治療，研究組35例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療，療程為2周，在入院時(shí)、入院1周及入院2周時(shí)記錄格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow coma scale，GCS)狀況，采用ELISA法測(cè)定血清S100β與IL-6水平，同時(shí)對(duì)比腦水腫消除臨床療效。結(jié)果 治療2周后，對(duì)照組腦水腫消除總有效率77.14%低于研究組的94.29%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組在入院2周時(shí)GCS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，研究組入院1、2周時(shí)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)水平、S100β蛋白和IL-6低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 采用神經(jīng)生長(zhǎng)因子能降低急性顱腦損傷患者血清S100β與IL-6水平，緩解炎癥狀態(tài)，效果顯著。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子；急性顱腦損傷；S100β；IL-6

近年來顱腦損傷在神經(jīng)外科病種中極為常見，急性顱腦損傷的發(fā)生率逐年升高[1]。尤其是重型顱腦損傷，發(fā)病率、致死率和致殘率較高[2]，給個(gè)人生活質(zhì)量及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。神經(jīng)外科界學(xué)者一直對(duì)顱腦損傷深入研究[3]，急性顱腦損傷后體內(nèi)發(fā)生明顯氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，而且創(chuàng)傷引起顱腦S100β蛋白及IL-6等炎性因子過度分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)可明顯促進(jìn)急性腦損傷大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)[4]。然而目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中尚缺少神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)人體內(nèi)炎性細(xì)胞因子S100β蛋白和白介素6(IL-6)影響方面的報(bào)道。本次研究探討神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)急性顱腦損傷患者血清S100β與IL-6水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2013年3月～2015年5月來天津港口醫(yī)院治療的急性顱腦損傷患者70例，行頭顱CT檢查證實(shí)顱腦外傷，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過。排除合并其他臟器或部位嚴(yán)重?fù)p傷的患者；排除存在肝、腎和造血系統(tǒng)疾病及傷前無感染史患者；排除手術(shù)過程中因血容量不足輸血者或輸入血液制品者。經(jīng)家屬簽字同意，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組35例采取常規(guī)對(duì)癥治療，其中男19例，女16例；年齡16～66歲，平均(45.17±7.81)歲；研究組35例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療，其中男18例，女17例；年齡15～64歲，平均(44.82±7.64)歲，2組間基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組行降顱壓、抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和預(yù)防并發(fā)癥對(duì)癥治療，存在手術(shù)指征的采取手術(shù)治療，呼吸困難者行氣管插管或機(jī)械通氣。對(duì)照組采用常規(guī)對(duì)癥治療；研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(未名生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060052)治療，18 μg/次，肌肉注射，療程均為2周。

1.2.2 觀測(cè)指標(biāo)：

① 臨床療效：療效評(píng)價(jià)參照急性顱腦損傷患者顱內(nèi)腦水腫改善情況，腦CT平掃描判定患者腦水腫改善情況，分級(jí)：顯效為腦水腫范圍較治療前減少75%以上，有效為腦水腫范圍較治療前減少<25%～75%，無效為腦水腫范圍較治療前減少<25%以下?？傆行?顯效率+有效率。

② 入院時(shí)、入院1周及入院2周時(shí)清晨采空腹靜脈血5 mL。常溫下3500 r/min離心15 min后取上清液，-20 ℃凍存。分別采用ELISA法檢測(cè)血清中S100β蛋白和IL-6的濃度。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)水平。試劑盒由南京建成生物工程公司和美國(guó)Sigma公司提供，按試劑盒說明書操作進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后腦水腫療效比較 對(duì)照組治療后腦水腫消除有效率為77.14%低于研究組的94.29%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.20，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組入院時(shí)、入院1周及入院2周神經(jīng)保護(hù)分析 與入院時(shí)比較，2組患者在入院1、2周時(shí)血清NSE和MBP水平均顯著下降，研究組入院1、2周時(shí)血清NSE和MBP水平低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組入院時(shí)、入院1、2周神經(jīng)保護(hù)指標(biāo)比較±s)

*P<0.05，與入院時(shí)比較，compared with the same group on admission；#P<0.05，與同一時(shí)期對(duì)照組比較，compared with control group at the same time point

2.3 2組入院時(shí)、入院1周及入院2周免疫指標(biāo)分析 與入院時(shí)比較，2組患者在入院1、2周時(shí)血清S100B蛋白和IL-6水平均顯著下降，研究組入院1、2周時(shí)血清S100B蛋白和IL-6水平低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別 例數(shù)時(shí)間免疫指標(biāo)S100B(μg/L)IL-6(pg/L)對(duì)照組35入院時(shí)0.93±0.2167.59±13.51入院1周0.82±0.13*60.19±11.64*入院2周0.68±0.09*49.33±7.67*F—23.8623.50P—0.0000.000研究組35入院時(shí)0.94±0.2467.54±13.34入院1周0.67±0.11*#50.26±9.35*#入院2周0.42±0.07*#31.65±6.42*#F—95.19110.33P—0.0000.000

*P<0.05，與入院時(shí)比較，compared with the same group on admission；#P<0.05，與同一時(shí)期對(duì)照組比較，compared with control group at the same time point

3 討論

急性顱腦損傷為神經(jīng)外科常見病和多發(fā)病[5]。死亡率及致殘率居第1位，如果處理不及時(shí)，將引起嚴(yán)重后果[6]。外傷性腦損傷后繼發(fā)性腦損害的機(jī)理復(fù)雜，顱腦損傷可引起機(jī)體過量釋放各種炎性細(xì)胞因子和免疫功能下降[7]。近年來隨著研究人員對(duì)急性顱腦損傷發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)顱腦損傷后炎癥反應(yīng)對(duì)繼發(fā)性顱腦損傷發(fā)揮重要作用[8]，可以通過某種機(jī)制促使腦組織超表達(dá)炎癥因子，改變損傷區(qū)域神經(jīng)元賴以生存的環(huán)境，誘發(fā)神經(jīng)元變性，甚至壞死。隨著分子生物學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的不斷深入發(fā)展，越來越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示炎性細(xì)胞因子如S100β蛋白和IL-6含量的測(cè)定對(duì)病情具有評(píng)估價(jià)值，對(duì)顱腦損傷的傷情程度、治療措施及預(yù)后都有重要意義。

S100β蛋白是特異性酸性鈣結(jié)合蛋白，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害程度具有評(píng)估價(jià)值[9]。IL-6能在急性期參與機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[10]，主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，可以刺激神經(jīng)元周圍產(chǎn)生大量致炎因子，對(duì)神經(jīng)修復(fù)及損傷過程發(fā)揮重要影響[11]。研究證實(shí)急性顱腦損傷后S100β蛋白和IL-6在局部和全身均有明顯升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子可減輕大鼠腦外傷后的相關(guān)損傷[12]。上述均闡明S100β蛋白和IL-6可以在急性顱腦損傷導(dǎo)致的繼發(fā)性腦損害加重過程參與炎癥反應(yīng)。本次研究發(fā)現(xiàn)2組患者治療后血清S100β蛋白和IL-6均下降(P<0.05)，表明2組間炎癥反應(yīng)開始消退，然而研究組入院1、2周時(shí)血清S100B蛋白和IL-6低于對(duì)照組(P<0.05)，說明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能明顯抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌S100β蛋白，減少血清中S100β蛋白的含量，減輕腦外傷后腦組織的早期炎癥反應(yīng)。

現(xiàn)在臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)血清NSE和MBP水平在顱腦損傷后繼發(fā)性腦損傷中起極其重要的作用[13]，急性期外界導(dǎo)致的腦損傷程度越重，神經(jīng)元壞死越多，NSE濃度也相應(yīng)增高。血清MBP可以反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷，尤其對(duì)于脫髓鞘改變具有敏感性。因此血清NSE和MBP水平可以協(xié)助判斷及評(píng)估顱腦損傷程度。研究證實(shí)神經(jīng)生長(zhǎng)因子是神經(jīng)細(xì)胞再生和修復(fù)必需的活性蛋白因子，對(duì)顱腦損傷有良好的腦細(xì)胞保護(hù)作用[14]。本次研究發(fā)現(xiàn)研究組入院1、2周時(shí)血清NSE和MBP水平低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明補(bǔ)充外源性的神經(jīng)生長(zhǎng)因子能促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育和分化，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，從而降低患者外傷后繼發(fā)腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)[15]，具有腦保護(hù)作用。

本次研究發(fā)現(xiàn)采用神經(jīng)生長(zhǎng)因子能降低急性顱腦損傷患者血清S100β與IL-6水平，緩解炎癥狀態(tài)，效果顯著，對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)有良好的前景。然而本次由于研究時(shí)間及人數(shù)限制，需要大樣本數(shù)據(jù)來為神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療顱腦外傷的合理安全應(yīng)用提供更多的科學(xué)依據(jù)。

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(編校：王儼儼)

Effects of nerve growth factor on serum S100 and IL-6 in acute brain injury

LIU Xing-hua1Δ, CHEN Chun-you1, ZHENG Lin1, XING Xiao-guang2

(1.Department of Cerebral Surgery, Tianjin Port Hospital, Tianjin 300456, China;2.Department of Laboratory, Tianjin Port Hospital,Tianjin 300456, China)

ObjectiveTo investigate the effect of nerve growth factor on the levels of serum S100 protein and interleukin-6 (IL-6) in patients with acute brain injury.Methods70 cases with acute craniocerebral injury from March 2013 to May 2015 in department of cerebral surgery of Tianjin port hospital were selected and divided into two groups according to random number method.The control group (35 cases)

conventional symptomatic treatment, the study group (35 cases) received conventional treatment on the basis of mouse nerve growth factor for injection, with a consecutive treatment of two weeks.On admission, one and two weeks after admission, the Glasgow coma scale (GCS) score was recorded, serum S100 beta protein and IL-6 levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and the clinical curative effect of cerebral edema eliminate was compared.ResultsAfter two weeks’ treatment, the total efficacy in control group was lower than that in study group (77.14% vs.94.29%)(P<0.05).The GCS score of two weeks after admission in study group was lower than that in control group, serum levels of neuron-specific enolase (NSE), myelin basic protein (MBP), S100β protein and IL-6 of one and two weeks after admission in study group were lower than those in control group (P<0.05).ConclusionThe nerve growth factor could decrease the levels of serum S100β and IL-6 and alleviate inflammation in patients with acute craniocerebral injury and the effect is obvious.

nerve growth factor; acute brain injury; S100β; IL-6

劉興華，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向： 顱腦損傷的治療，E-mail：sunxuemei000@163.com。

R651.1+5

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.53