唑來(lái)膦酸對(duì)骨質(zhì)疏松癥的療效及其對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響

沈追孟

(慈林醫(yī)院 骨科，浙江 慈溪 315315)

唑來(lái)膦酸對(duì)骨質(zhì)疏松癥的療效及其對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響

沈追孟Δ

(慈林醫(yī)院 骨科，浙江 慈溪 315315)

目的 探討唑來(lái)膦酸注射液對(duì)骨質(zhì)疏松癥(OP)的療效及其對(duì)骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響。方法 將120例骨質(zhì)疏松癥 患者，隨機(jī)分成治療組(66例)和對(duì)照組(54例)。對(duì)照組患者每日口服碳酸鈣D3片，療程12個(gè)月，治療組患者在此基礎(chǔ)上靜脈注射唑來(lái)膦酸。比較2組患者治療前及治療1年后的疼痛評(píng)分，相關(guān)部位骨密度及骨代謝相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果 治療1年后，唑來(lái)膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療組骨痛評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組L2～L4、 Neck區(qū)骨密度(BMD)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組血清骨形成標(biāo)志物BALP顯著下降(P<0.05)，骨吸收標(biāo)志物β-CTX、DPD/Cr比值顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，血清hCT顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，2組治療前后血鈣(Ca)、血磷(P)、血清BGP 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組TRACP-5b水平顯著下降，對(duì)照組則升高(P<0.05)。結(jié)論 唑來(lái)膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3能夠有效改善骨痛和骨代謝相關(guān)指標(biāo)，降低骨吸收，提高骨密度，不良反應(yīng)少，患者依從性好。

骨質(zhì)疏松癥；唑來(lái)膦酸；骨痛；骨密度；骨代謝標(biāo)志物

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身代謝性慢性疾病，以骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，骨強(qiáng)度下降而導(dǎo)致骨脆性增加為特征，其危害性僅次于心血管疾病。骨質(zhì)疏松骨折是其最嚴(yán)重的后果，嚴(yán)重威脅老年人的生命健康。按病因可分為原發(fā)性(分為Ⅰ型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Ⅱ型老年性骨質(zhì)疏松癥)和繼發(fā)性兩類(lèi)，其中原發(fā)性占OP的90%[1]。目前治療藥物包括口服鈣劑、活性維生素D、激素類(lèi)、降鈣素(hCT)、雙磷酸鹽(BP)等。唑來(lái)膦酸(zoledronate，ZOD)作為第三代雙磷酸鹽類(lèi)抗骨質(zhì)疏松藥物，具有較強(qiáng)的抗骨吸收能力，其療效和安全性已得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，并且一年用藥一次，提高患者的順應(yīng)性，在臨床已被廣泛應(yīng)用。本文探討了其對(duì)骨質(zhì)疏松癥的療效及對(duì)骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年3月～2014年3月在慈林醫(yī)院收治的有完整隨訪資料的原發(fā)性O(shè)P患者120例，其中女83例(均已絕經(jīng))，男37例，年齡55～81歲，平均年齡(70.35±6.38)歲。將120例患者隨機(jī)分為治療組(66例)和對(duì)照組(54例)，2組患者間年齡、性別、身高、身重指數(shù)、骨痛史、骨折史、BMD值、血清骨代謝指標(biāo)等基線資料均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》[2]：腰椎L1～4或股骨頸骨密度(bone mineral density， BMD)T值低于同性別骨量峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、營(yíng)養(yǎng)缺乏性疾病(如維生素 D 缺乏癥)、肝腎功能異常、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病(甲亢、甲減)、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨髓增生性疾病(如多發(fā)性骨髓瘤)及近3個(gè)月內(nèi)曾服用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的病例。

1.2 方法

1.2.1 材料：碳酸鈣D3片(美國(guó)惠氏)；唑來(lái)膦酸注射液(諾華公司生產(chǎn)，規(guī)格 5 mg /100 mL)；雙能X線骨密度儀(DEXA)(Lunar Prodigy Advance PA +300164 型，美國(guó)GE)；全自動(dòng)生化儀(AU5800，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特)；試劑盒為德國(guó)羅氏診斷公司提供。

1.2.2 治療方法：對(duì)照組：患者每天均口服碳酸鈣D3片，1次/天，每次2片(每片含鈣600 mg和維生素D3125IU)，療程12個(gè)月。治療組：在每天服用碳酸鈣D3的基礎(chǔ)上，唑來(lái)膦酸注射液4 mg用5%葡萄糖注射液或0.9%NaCl注射液100 mL稀釋?zhuān)o脈滴注，滴注時(shí)間大于15 min，1年滴注1次。

1.2.3 2組患者的骨痛評(píng)分：比較2組患者治療前及治療1年后的骨痛評(píng)分。應(yīng)用數(shù)字疼痛評(píng)分法(numerical rating scale，NRS)，用0～10次序評(píng)估疼痛程度：無(wú)痛計(jì)0分；輕度疼痛，不影響睡眠計(jì)2～3分；中度疼痛計(jì)4～6分；重度疼痛，不能入睡計(jì)7～9分；劇痛無(wú)法忍受為10分。

1.2.4 骨密度檢測(cè)：采用美國(guó) GE Lunar Prodigy Advance PA +300164 型雙能 X 線骨密度儀(DEXA) 測(cè)定治療前和治療1年后全部患者腰椎(L2～L4)及單側(cè)髖部股骨頸(neck)BMD值，比較組間差異。

1.2.5 骨代謝相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)：所有患者清晨空腹抽取靜脈血5 mL，用全自動(dòng)生化儀測(cè)定血清骨特異性堿性磷酸酶 (BALP)、血鈣(Ca)、血磷(P)含量，放射免疫法(RIA)測(cè)定降鈣素(hCT)、骨鈣素(BGP)含量，電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定骨吸收標(biāo)志物β-膠原片段(β-CTX)、尿脫氧吡啶啉(DPD)/肌酐(Cr)比值(DPD/Cr)、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b(TRACP -5b) 水平。對(duì)比分析治療前后2組患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)，并觀察治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后骨痛評(píng)分及BMD比較 治療1年后2組骨痛NRS評(píng)分均小于治療前(P<0.05)，且治療組骨痛評(píng)分低于對(duì)照組，2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療1年后治療組腰椎L2～L4、Neck區(qū)骨密度值較治療前有明顯增長(zhǎng)(P<0.05)，且與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，如治療前后治療組L2～L4骨密度增加了12.2%，而對(duì)照組L2～L4區(qū)骨密度下降了1.3%，其他部位骨密度無(wú)明顯改變。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后骨痛評(píng)分及BMD比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者各項(xiàng)骨代謝相關(guān)指標(biāo)治療前均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療1年后，治療組血清BALP、β-CTX、DPD/Cr比值、TRACP-5b顯著下降，且明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，血清hCT顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組TRACP-5b水平明顯升高(P<0.05)。2組患者血鈣(Ca)、血磷(P)及BGP檢測(cè)值與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后骨代謝指標(biāo)比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 不良反應(yīng) 研究中有8例患者出現(xiàn)輕中度流感樣癥狀(發(fā)熱3例，疲乏2例，關(guān)節(jié)痛和肌痛3例)，2例發(fā)生惡心、嘔吐等消化道癥狀，經(jīng)對(duì)癥治療后不良反應(yīng)消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.2%(10/66)，治療期間未見(jiàn)肝腎功能異常。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥及其骨折已成為困擾各國(guó)60歲以上老年人及絕經(jīng)后婦女身體健康的慢性疾病之一。松質(zhì)骨骨小梁的變細(xì)、斷裂、數(shù)量的減少以及皮質(zhì)骨多孔和變薄都極易導(dǎo)致骨折，其中髖部骨折是骨質(zhì)疏松骨折中后果最為嚴(yán)重的一種，導(dǎo)致患者長(zhǎng)期臥床，易造成靜脈血栓形成、肺部感染等一系列并發(fā)癥[3]，骨折后患者的1年死亡率高達(dá)20%[4-5]。報(bào)告稱(chēng)[6]骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與體內(nèi)雌激素、降鈣素(hCT)及1，25二羥基維生素D3[1，25(OH)2D3]水平的降低有關(guān)，與遺傳、甲狀旁腺素(PHT)功能亢進(jìn)、細(xì)胞因子表達(dá)紊亂、生活方式等因素同樣具有高度相關(guān)性。絕經(jīng)期婦女因卵巢功能減退，雌激素分泌減少，老年人對(duì)鈣的吸收、利用能力降低，均成為骨質(zhì)疏松的高發(fā)人群。因此減少骨痛、提高骨密度(BMD)，減少骨折發(fā)生率是治療骨折疏松癥的明確目標(biāo)。

唑來(lái)膦酸(ZOD)是治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的注射劑[7]，屬于第三代雙磷酸鹽類(lèi)藥物。與其他磷酸鹽相比，其生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，一年注射一次，大大提高了患者的順應(yīng)性。臨床上主要用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及惡性高鈣血癥等[8-10]。其特有的二氮咪唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)使其直接與骨表面結(jié)合，促進(jìn)羥基磷石灰晶體沉淀到類(lèi)骨質(zhì)中形成正常骨質(zhì)，進(jìn)入破骨細(xì)胞后，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的甲羥戊酸通路[11-12]，抑制合成細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白所必需的酶-FPP合成酶的活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡并抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收[13]。它能夠有效減低骨質(zhì)疏松癥患者的骨轉(zhuǎn)化，增加骨密度，從而減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)。唑來(lái)膦酸可抑制骨吸收，但對(duì)骨的形成、骨的正常礦化及力學(xué)特性無(wú)負(fù)面影響。碳酸鈣D3片是碳酸鈣與VD3的復(fù)合制劑，VD3能夠有效的促進(jìn)小腸對(duì)碳酸鈣鈣離子的吸收，與唑來(lái)膦酸合用能夠提高抗骨質(zhì)疏松效價(jià)比。

本研究顯示，唑來(lái)膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療骨質(zhì)疏松癥一年后，骨痛NRS評(píng)分明顯降低，患者骨痛癥狀得到明顯改善(P<0.05)。治療一年后治療組各部位的骨密度(BMD)值較對(duì)照組明顯增加(P<0.05)，表明唑來(lái)膦酸可以提高骨質(zhì)疏松癥患者的鈣劑攝入，增加骨密度。趙方等[14]研究表明，唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥12 個(gè)月時(shí)骨量增加明顯，腰椎骨密度提高5%，有效率高達(dá)97%，對(duì)老年性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松具有同樣效果。血清中TRACP-5b和β-CTX是較好的抗骨吸收檢測(cè)指標(biāo)，有研究稱(chēng)[15]唑來(lái)膦酸能顯著降低老年性骨質(zhì)疏松血β-CTX 水平。本研究中唑來(lái)膦酸治療組TRACP-5b水平明顯降低，對(duì)照組明顯升高(P<0.05)，表明唑來(lái)膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3可以抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)化。BGP是成骨細(xì)胞合成、分泌的一種非膠原蛋白，不受骨吸收因素的影響。本研究2組患者BGP 水平均無(wú)明顯降低，這反映了唑來(lái)膦酸對(duì)成骨細(xì)胞影響較少，可能與唑來(lái)膦酸的藥理作用主要為抑制骨吸收為主有關(guān)，與以往研究一致[16]。本研究顯示唑來(lái)膦酸對(duì)血鈣(Ca)、血磷(P)的影響較小。該研究中唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)主要為輕中度流感樣癥狀和消化道癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率低。綜上所述唑來(lái)膦酸能夠有效降低治療后的骨痛評(píng)分，提高抗骨質(zhì)疏松療效，同時(shí)提高骨質(zhì)疏松患者骨密度，改善骨代謝相關(guān)指標(biāo)，在骨質(zhì)疏松癥的治療上表現(xiàn)出很好的療效。

[1] 北京協(xié)和醫(yī)院，編著.老年醫(yī)學(xué)診療常規(guī)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：103-108.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4(1)：2-17.

[3] Goffa A, Coving T, Halver S, et al. Assessing the emotional needs of women with spontane ouspremature ovarian failure[J].Fertil Steril, 2005, 83(6): 1734-1741.

[4] Orwoll ES, Miller PD, Adachi JD, et al. Efficacy and safety of a once-yearly i.v. Infusion of zoledronic acid 5 mg versus a once-weekly 70-mg oral alendronate in the treatment of male osteoporosis: a randomized, multicenter, double-blind, activecontrolled study[J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(10): 2239-2250.

[5] Conte P, Frassoldati A. Aromatate inhibitors in the adjuvant putting safety issues in to perspective[J]. Breast J, 2007,13 (1): 28-35.

[6] 白永利，馬超.唑來(lái)膦酸對(duì)絕鈉經(jīng)后乳腺癌患者骨代謝影響結(jié)果分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(2)：292-294.

[7] 諾華創(chuàng)新藥密固達(dá)正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2009，16(19)：106.

[8] Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2007, 35(6): 18-22.

[9] Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ, et al. Novel insightsin to actions of bisphosphnates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite[J]. Bone, 2006, 3(8): 617-627.

[10] 費(fèi)琦，王炳強(qiáng)，唐海，等.密固達(dá)治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用初探[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8(13)：68-70.

[11] Black DM， Delmas PD， Eastell R， et al. Once yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med， 2007， 356： 18-22.

[12] 許翎，鄧海鷗，智喜梅，等.唑來(lái)膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床觀察[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32(9)：1287-1289.

[13] Delmas PD, Munoz F, Black DM, et al. Effects of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover markers and relation of PINP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis[J]. J Bone Miner Res, 2009, 24(9): 1544-1551.

[14] 趙方，叢寶華，宋飛.密固達(dá)(zolesronic) 治療女性絕經(jīng)后及老年性骨質(zhì)疏松癥療效分析[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2011，17(10) ： 915-916.

[15] Nanocollas GH, Tang R, Phipps RJ, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interaction with hydroxyapatite[J]. Bone, 2006, 38: 617-627.

[16] Lewiecki EM. Intravenous zoledronic acid for the treatment of osteoporosis: The evidence of its therapeutic effect[J]. Core Evid, 2010, 4(5): 13-23.

(編校：譚玲)

Efficacy of zoledronate in patients with osteoporosis and its influence on the indicators of bone metabolism

SHEN Zhui-mengΔ

(Department of Orthopedics, Cilin Hospital, Cixi 315315, China)

ObjectiveTo observe the clinical effect of zoledronate in patients with osteoporosis and its influence on the indicator of bone metabolism. Methods120 cases osteoporosis patients were randomly divided into treatment group (66 cases) and control group (54 cases).Control group were given calcium carbonate vitamin D3，patients in treatment group were also treated with zoledronate by intravenous injection. The pain score, bone density and the indicators of bone metabolism one year after the treatment were analyzed and compared. ResultsAfter one year of treatment, the pain score of treatment group was significantly lower than that of the control group, showing significant difference between the two group(P<0.05). Bone density of L1-L4, neck were higher than those of control group, serum concentrations of BALP,β-CTX, DPD/Cr were lower than that of control group(allP<0.05), but hCT was lower than that of control group(P<0.05), and the treatment of serum Ca,P,BGP were not significant statistically before and after treatment. In treatment group, serum TRACP-5b was remarkably decreased, but was increased remarkably in control group(P<0.05). ConclusionZoledronate combined with calcium carbonate vitamin D3in treatment of patients with osteoporosis can be effective in improving the symptom of pain associated with bone metabolism indicators, decrease bone absorb, increase the bone mineral density, with less adverse reaction and patient compliance is good.

osteoporosis; zoledronate; osteoldynia; bone mineral density; indicators of bone metabolism

沈追孟，通信作者，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：骨科臨床，E-mail：171667127@qq.com。

R580

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.21