氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療咳嗽變異型哮喘療效研究

張齊，陶峰

(嘉興市第一醫(yī)院 呼吸科，浙江 嘉興 314000)

氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療咳嗽變異型哮喘療效研究

張齊Δ，陶峰

(嘉興市第一醫(yī)院 呼吸科，浙江 嘉興 314000)

目的 評(píng)估氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療咳嗽變異型哮喘(cough variant asthma，CVA)的療效。方法 收集CVA患者86例，所有患者初始均給予8周的氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療，8周后將86例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各43例，治療組繼續(xù)用藥4周，對(duì)照組不用任何治療。比較2組患者治療前及治療后8周、12周呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)測(cè)定值、咳嗽癥狀積分。結(jié)果 2組患者治療后8周后咳嗽癥狀總積分、FENO值較治療前明顯下降(P<0.05)，12周后治療組咳嗽癥狀總積分、FENO值，均低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 氟替卡松沙美特羅粉吸入劑可快速有效改善咳嗽變異性哮喘的咳嗽癥狀?？人园Y狀積分和FENO值均可作為評(píng)價(jià)CVA治療效果的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，二者相比，F(xiàn)ENO值更加有效，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、安全、快速、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。

氟替卡松沙美特羅；咳嗽變異型哮喘；呼出氣一氧化氮；咳嗽癥狀積分

咳嗽是呼吸科門診最常遇到的主訴。咳嗽變異型哮喘(CVA)是指以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一特殊類型哮喘[1]。僅咳嗽而沒有呼吸困難或喘息癥狀，以夜間或凌晨干咳為主，冷空氣、油煙等多種誘發(fā)因素可使咳嗽癥狀加重。CVA表現(xiàn)為持續(xù)的氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)，患者痰液、支氣管肺泡灌洗液及支氣管粘膜組織的嗜酸粒細(xì)胞增多，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。CVA如不積極治療可發(fā)展成為典型哮喘，因此找尋有效治療藥物及監(jiān)測(cè)指標(biāo)，對(duì)改善疾病癥狀及預(yù)后尤為重要。吸入激素加長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑聯(lián)合制劑(ICS+LABA)為咳嗽指南推存CVA一線治療方案[3]?？人园Y狀積分是評(píng)價(jià)咳嗽嚴(yán)重程度的傳統(tǒng)經(jīng)典指標(biāo)，而FENO值是評(píng)估氣道炎癥及評(píng)價(jià)抗炎癥治療反應(yīng)的非侵襲性檢測(cè)新方法。本文意在評(píng)價(jià)氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療咳嗽變異型哮喘(CVA)的療效，并比較兩種疾病嚴(yán)重度評(píng)估方法的差別，以更好指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年6月～2015年6月間嘉興市第一醫(yī)院院呼吸科門診，診斷為CVA的患者86例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各43例，其中治療組男性22例，女性21例，年齡16～66歲，平均年齡(39.1±10.9)歲，對(duì)照組男性19例，女性24例，年齡28～66歲，平均年齡(40.2±10.1)，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究獲得患者知情同意，且得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘組制定的咳嗽變異型哮喘(CVA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，或呼氣峰流速日間變異率>20%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；支氣管舒張劑治療有效。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者初始均給予8周的氟替卡松沙美特羅粉吸入劑(葛蘭素史克制藥公司)50 μg/250 μg q12 h吸入治療，8周后將86例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各43例，治療組繼續(xù)用原藥同劑量治療4周，觀察組不用任何治療。統(tǒng)計(jì)所有患者治療前及治療后8周、12周FENO值及咳嗽癥狀積分。

1.2.2 咳嗽癥狀積分：根據(jù)咳嗽的診斷與治療指南分為日間和夜間積分共4個(gè)等級(jí)：①0分：日間無(wú)咳嗽，夜間無(wú)咳嗽。②1分：日間偶有短暫咳嗽，夜間入睡時(shí)短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽；③2分：日間頻繁咳嗽，輕度影響日常生活，夜間因咳嗽輕度影響夜間睡眠；④3分：日間頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，夜間因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠。

1.2.3 FENO測(cè)定：使用瑞典NIOXMINO呼出氣一氧化氮測(cè)定儀，10 s模式，患者先盡量呼氣排空肺內(nèi)氣體，口含緊濾器，深吸氣后平穩(wěn)呼氣10 s，讀取檢測(cè)數(shù)值。檢測(cè)當(dāng)天不飲酒、咖啡，不吸煙，不劇烈運(yùn)動(dòng)，不使用支氣管擴(kuò)張劑、白三烯受體拮抗劑等藥物，如需做肺功能排于FENO檢測(cè)后進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2組CVA患者治療前后咳嗽癥狀積分比較 2組患者規(guī)律吸入氟替卡松沙美特羅粉吸入劑，8周后咳嗽癥狀總積分較治療前明顯下降(P<0.05)；2組咳嗽癥狀積分在治療前、8周時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，12周時(shí)治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組CVA患者治療前后咳嗽癥狀積分比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組CVA患者治療前后FENO值比較 2組患者8周、12周FENO值較治療前明顯下降(P<0.05)；2組FENO值在治療前、8周時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，12周時(shí)治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組CVA患者治療前后FENO值比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

CVA作為哮喘的一種特殊形式，沒有喘息及哮鳴音，胸部影像檢查無(wú)異常，臨床易誤診為急慢性支氣管炎。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組于2009年發(fā)布《咳嗽的診斷與治療指南》中明確了該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定吸入激素長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑聯(lián)合制劑(ICS+LABA)為CVA一線治療方案[3]。本文中確診為CVA的86例患者，均規(guī)律使用氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療，治療后咳嗽癥狀積分、FENO值均顯著降低，充分證明ICS+LABA對(duì)于CVA有快速良好的治療效果。

CVA的病理生理基礎(chǔ)與典型哮喘一樣是氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性，有持續(xù)的中央和外周氣道的嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，患者存在痰液嗜酸粒細(xì)胞增加，炎性介質(zhì)增多[4]。氟替卡松沙美特羅粉吸入劑是氟替卡松和沙美特羅的復(fù)合干粉吸入劑[5]。氟替卡松是新一代吸入糖皮質(zhì)激素，能有效抑制炎性細(xì)胞的趨化活化，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生釋放，提高局部抗炎因子的濃度，抑制氣道粘膜滲出，并能增強(qiáng)氣道平滑肌腎上腺素能β2受體的反應(yīng)性。沙美特羅是一種選擇性長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，可舒張支氣管平滑肌，增強(qiáng)纖毛粘液清除功能，通過活化蛋白激酶作用，使糖皮質(zhì)激素受體預(yù)激活而增強(qiáng)激素效能。氟替卡松和沙美特羅具有協(xié)同作用，可快速持久擴(kuò)張氣道，控制消除氣道炎癥，降低氣道反應(yīng)性，從而效緩解CVA患者的癥狀。

臨床上常有部分患者被明確診斷為CVA并使用吸入激素及長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑后，咳嗽癥狀改善，患者即自行停藥，導(dǎo)致咳嗽癥狀反復(fù)，有些甚至進(jìn)展成為典型哮喘。指南推薦咳嗽癥狀積分作為一個(gè)簡(jiǎn)便而且相對(duì)量化的指標(biāo)，對(duì)咳嗽的嚴(yán)重程度及藥物療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，該評(píng)價(jià)方法簡(jiǎn)單實(shí)用，但該指標(biāo)不能評(píng)價(jià)氣道炎癥水平，僅以患者主觀癥狀為依據(jù)。CVA治療應(yīng)以氣道炎癥控制為終點(diǎn)而非僅僅是癥狀控制為終點(diǎn)。故除找到有效的治療藥物外尚需要尋找一個(gè)實(shí)用并簡(jiǎn)便的評(píng)價(jià)氣道炎癥的指標(biāo)。

目前評(píng)估氣道炎癥的方法有：肺功能、氣道粘膜活檢、誘導(dǎo)痰嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)、呼出氣一氧化氮(FENO)。肺功能與氣道炎癥程度關(guān)非密切相關(guān)，但炎癥變化要先于肺功能的改變，多數(shù)CVA患者肺功能正常故不能做為監(jiān)測(cè)指標(biāo)[5]。氣道粘膜活檢是評(píng)估氣道炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性患者的依從性較差難以開展。誘導(dǎo)痰分析收集下呼吸道細(xì)胞，可直接反映氣道炎癥，但其技術(shù)難度大、患者可接受度低，臨床難以開展。而近年較多的研究發(fā)現(xiàn)FENO與氣道炎癥呈明顯相關(guān)性[7-8]，且檢測(cè)簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好、無(wú)創(chuàng)。

FENO能較好的反映嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，本文診斷為CVA的慢性咳嗽患者FENO值均較高，與文獻(xiàn)報(bào)道CVA患者FENO值顯著高于其他病因慢性咳嗽者相符[9]。伴有嗜酸粒細(xì)胞炎癥的患者糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性好，且應(yīng)用FENO測(cè)定可以間接評(píng)估激素療效[10]。本文患者經(jīng)氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療8周后，咳嗽癥狀均改善，咳嗽癥狀積分和FENO值均下降，提示吸入激素加長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑聯(lián)合制劑治療CVA療效確切。此時(shí)所有患者咳嗽癥狀基本控制，但FENO值在30左右，高于臨床截?cái)嘀?5，提示氣道炎癥未完全控制。對(duì)照組患者停止治療觀察4周后咳嗽癥狀加重，咳嗽癥狀積分和FENO值上升。治療組患者繼續(xù)原藥原劑量(氟替卡松沙美特羅粉吸入劑50 μg/250 μg q12 h)治療4周咳嗽癥狀進(jìn)一步改善， FENO值進(jìn)一步下降。提示CVA治療如僅以咳嗽癥狀控制為終點(diǎn)，而不評(píng)價(jià)氣道炎癥水平，癥狀易復(fù)發(fā)或進(jìn)展，故考慮應(yīng)以氣道炎癥控制即FENO值降至正常水平為治療終點(diǎn)。

氟替卡松沙美特羅粉吸入劑治療CVA療效確切，可有效控制咳嗽癥狀并使反映氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥水平的FENO值逐漸下降。但氟替卡松沙美特羅粉吸入劑使用中需監(jiān)測(cè)FENO值，待其降至正常水平后方可停藥，否則易發(fā)生咳嗽癥狀復(fù)發(fā)或可以導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

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(編校：譚玲)

Clinical effect of fluticasone salmeterol powder for inhalation in treatment of patients with cough variant asthma

ZHANG QiΔ, TAO Feng

(Department of Respiration, Jiaxing First Hospital, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of seretide (fluticasone/salmeterol) in treatment of patients with cough variant asthma(CVA).Methods86 CVA patients were treated with fluticasone/salmeterol propionate 8 weeks, after 8 weeks, 86 patients were randomly assigned to treatment group and control group, each group with 43 patients, the treatment group continued medicine for 4 weeks, the control group without any treatment.The two groups of patients FENOmeasurement values, cough symptom score before treatment and after treatment for 8 weeks, 12 weeks were compared.ResultsAfter treatment for 8 weeks, cough symptom scores and FeNOin the two groups values decreased significantly compared with those before treatment(P< 0.05), 12 weeks after treatment, treatment group cough product, FeNOvalues, were lower than in control group(P< 0.05).ConclusionFluticasone salmeterol powder inhalation can effectively improve the symptoms of cough cough variant asthma.Symptom score and FENOvalue can be used as a monitoring index to evaluate the therapeutic effect of CVA, and the FENOvalue is more effective, which has the advantages of non-invasive, simple, safe, rapid and repeatable.

fluticasone/salmeterol; cough variant asthma; fractional exhaled nitric oxide; cough symptom score

張齊，通信作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸內(nèi)科，E-mail：zhangqijx@163.com。

R562.25

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.19