25-羥基維生素D水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性

程晨，周玲，毛紅，趙

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430014)

25-羥基維生素D水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，湖北 武漢 430014)

目的 探討25-羥基維生素D[25(OH)D]水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法 回顧性研究1 474例2型糖尿病患者，依糖尿病視網(wǎng)膜病變程度由輕到重分為糖尿病無視網(wǎng)膜病變組(NDR組，n=640)、背景期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(BDR組，n=494)及增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR組，n=340)，另入選同時期健康人群作為對照組(NDM組，n=640)。分別檢測各組血清25(OH)D、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數(shù) (BMI)、收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，并比較各組間差異。結(jié)果 病程及HbA1c水平方面，均有NDM組NDR組>BDR組>PDR組(均P<0.05)。血清25(OH)D水平與病程及HbA1c呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。25(OH)D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.855，P<0.001)。結(jié)論 血清25(OH)D水平降低與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且其可能作為預(yù)測2型糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。

25-羥基維生素D；2型糖尿病；糖尿病性視網(wǎng)膜病變

近年來，維生素D水平與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展以及糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系成為糖尿病領(lǐng)域的研究熱點。 既往研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平低下可能與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程有關(guān)[1]。維生素D在糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展過程中的重要角色逐漸引起學(xué)者們的興趣[2-3]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是重要的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，以眼底滲出及出血為主要表現(xiàn)，其發(fā)病機制及與維生素D水平的關(guān)系尚未完全闡明[4]。有學(xué)者在豚鼠上試驗以明確維生素D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變之間的聯(lián)系，即維生素D水平越低，糖尿病視網(wǎng)膜病變程度越重，但此方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍然匱乏[5]，僅有少數(shù)文獻報道了這兩者之間的聯(lián)系[6-12]。有些學(xué)者在1型糖尿病患者中得出了相同的結(jié)論[13-14]。對于中國人群，維生素D與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)性方面的研究極少。本研究旨在明確中國人群25(OH)D與糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，為糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治探索新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性研究華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院內(nèi)分泌科2012年6月～2015年6月收治住院的2型糖尿病患者2 375例，其入選標(biāo)準(zhǔn)是研究對象“2型糖尿病”的診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷分型標(biāo)準(zhǔn)[15]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括以下5條：既往有骨質(zhì)疏松病史或其它骨代謝異常疾病史；近1年使用維生素D制劑或可影響骨代謝藥物者； 1型糖尿??；肝功能異常者;有除糖尿病視網(wǎng)膜病變之外其它的大血管病變者，如嚴(yán)重冠心病、出血性或缺血性腦卒中、嚴(yán)重周圍血管病、糖尿病足。除上述排除標(biāo)準(zhǔn)外，對于無糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，尿白蛋白肌酐比須在正常范圍(<30mg/g)。

經(jīng)篩選后，共1 474例2型糖尿病入選，聯(lián)合非散瞳眼底血管照相和眼底血管熒光造影檢查將研究對象分為3組，分別為：糖尿病無視網(wǎng)膜病變組(NDR組，640例)、背景期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(BDR組，494例)及增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR組，340例)。同時期選擇本院口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、糖化血紅蛋白及肝腎功能正常的健康人為對照組(NDM組，640例) 。所有對照組對象非散瞳眼底血管照相檢查結(jié)果均為正常。

1.2 方法

一般資料：采集每位研究對象年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓水平，并計算體重指數(shù)(BMI, kg/m2)。已診斷2型糖尿病的患者，需記錄研究對象糖尿病病程時間。采集受試者清晨空腹肘靜脈血5 mL，使用羅氏E170檢測儀檢測晨起空腹血清25(OH)D水平，使用美國伯樂VARIANT Ⅱ糖化血紅蛋白儀檢測HbA1c水平，使用奧林巴斯AU5421全自動生化分析儀檢測低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

由眼科專科醫(yī)師聯(lián)合非散瞳眼底血管照相和眼底血管熒光造影檢查對上述2型糖尿病患者進行視網(wǎng)膜病變的診斷及分期，分期標(biāo)準(zhǔn)參照目前的國際分期標(biāo)準(zhǔn)：共分5期，低危分3期，第4期為嚴(yán)重非增殖期視網(wǎng)膜病變，第5期為增殖期視網(wǎng)膜病變[16]。根據(jù)患者電子病歷中查閱到的眼底檢查報告和出院診斷，將上述5期患者分為2組，前1～4期為背景期視網(wǎng)膜病變期，第5期為增殖期視網(wǎng)膜病變期。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床基本資料比較

2.1.1 研究對象篩選結(jié)果：2 375例患者通過逐步篩選，共有901例患者被剔除，最終有1 474位患者進入研究提取數(shù)據(jù)。其中，有50例患者為1型糖尿病，27例患者既往有骨質(zhì)疏松病史或其它骨代謝異常疾病史，36例患者使用維生素D制劑或可影響骨代謝藥物，259例患者患有肝功能不全，529例患者有除糖尿病視網(wǎng)膜病變之外其他的大血管病變。

2.1.2 各組檢測數(shù)據(jù)結(jié)果：研究對象的基本臨床特征見表1。4組研究對象的性別(χ2=0.732，P=0.866)、年齡(F=1.366，P=0.251)、BMI(F=1.346，P=0.258)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 各組入選患者基本臨床特征比較表

*P<0.05，與NDM組比較，compared with NDM group；#P<0.05，與NDR組比較，compared with NDR group；△P<0.05，與BDR組比較，compared with BDR group

4組研究對象血清25(OH) D水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4624.843,P<0.001)，且經(jīng)兩兩比較，血清25(OH) D水平NDM組>NDR組>BDR組>PDR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨著血清25(OH) D水平的降低，糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度逐漸加重。

4組研究對象HbA1c水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=472.106,P<0.001)，且經(jīng)兩兩比較，血清HbA1c水平NDM組

NDR組、BDR組及PDR組研究對象病程差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=747.006,P<0.001)，且經(jīng)兩兩比較，病程NDR組

4組研究對象收縮壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=118.882,P<0.001)，且經(jīng)兩兩比較，PDR組分別高于其余3組，BDR組高于NDM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而NDM組與NDR組間、NDR組與BDR組間收縮壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

4組研究對象LDL-C水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=26.931,P<0.001)，但經(jīng)兩兩比較， LDL-C水平NDM組顯著低于其余3組(P<0.05)，但其余3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 相關(guān)性分析 通過逐步線性回歸分析明確血清25(OH)D水平與2型糖尿病患者其它因素相關(guān)性。血清25(OH)D水平與病程、HbA1c、收縮壓呈負(fù)相關(guān)，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。血清25(OH)D水平與患者年齡(P=0.238)、BMI(P=0.967)、LDL-C(P=0.622)水平差異無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，見表2。25(OH)維生素D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(r=-0.855，P<0.001)。見表2。

表2 25(OH)D與各因素回歸分析

3 討論

維生素D是一組脂溶性類固醇衍生物，其主要作用除調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝外，還能影響多種免疫細(xì)胞的生長、分化，在免疫調(diào)節(jié)和炎癥防御方面起重要作用[17]。維生素D缺乏目前全球發(fā)病率很高[18]。1,25-羥基維生素D3是維生素D的活性成分，但25-羥基維生素D3作為反映人體維生素D水平的指標(biāo)更為合適[19]。因此，血清25-羥基維生素D3濃度測定在臨床工作中被廣泛應(yīng)用。既往眾多研究表明，維生素D與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。其通過抑制機體炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機體免疫，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，減輕胰島素抵抗[20]等多個方面在糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。Hitman等[21]的研究表明[2,13-14]，維生素D能保護胰島功能。有研究表明，低維生素D水平與1型糖尿病的發(fā)生及發(fā)展可能有潛在聯(lián)系。大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒出生后1 年內(nèi)攝取一定量維生素，1型糖尿病的發(fā)病率降低[22]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變是2型糖尿病重要的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病率高，是目前臨床上導(dǎo)致患者失明的重要原因之一。本研究表明，隨著糖尿病病程的延長，糖化血紅蛋白水平的上升，糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度逐漸加重。另外，2型糖尿病患者的血清25(OH)D水平與健康受試者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在2型糖尿病患者中，血清25(OH)D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變病情的加重，血清25(OH)D水平呈現(xiàn)下降趨勢，各組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此判斷，血清25(OH)D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的程度密切相關(guān)，其與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，可作為預(yù)測2型糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。

Kono等[23]研究顯示維生素D可通過抗氧化應(yīng)激產(chǎn)生血管保護效應(yīng)，上述作用可能是維生素D減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進展的機制之一。這與本次研究中隨著血清25(OH)D水平降低，糖尿病視網(wǎng)膜病變程度逐漸加重的結(jié)論相符。除此之外，已有學(xué)者提出低血清25(OH)D水平可能是通過減弱對視網(wǎng)膜組織血管內(nèi)皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達的抑制作用從而加速糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展[5]。一方面，血管內(nèi)皮生長因子過度表達可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的凋亡，增加毛細(xì)血管的通透性，引起出血、滲出等病灶形成;另一方面，它還能導(dǎo)致血管生成素-2的生成增加，與轉(zhuǎn)化生長因子-β1的作用相協(xié)同，促進視網(wǎng)膜新生血管形成，最終可引起視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致視力損害甚至喪失[24]。有多位研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，維生素D受體Apa I，Bsm I及Taq I基因多態(tài)性亦與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病有一定關(guān)系[25-27]。

本研究的相關(guān)性分析提示，血清25(OH)D水平與糖尿病病程、HbA1c值呈負(fù)相關(guān)，這表明糖尿病病程越長，血糖水平控制越差，25(OH)D水平越低，糖尿病視網(wǎng)膜病變程度越重。這也進一步說明了有效控制血糖水平可以延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展，控制血糖水平仍是糖尿病治療的基石。

綜上所述，血清25(OH)D水平降低與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且其可能作為預(yù)測2型糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。此研究結(jié)論對臨床工作有一定指導(dǎo)意義。對于糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，及時有效補充維生素D制劑，能延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展，減輕其病變程度，從而改善預(yù)后，仍有待大規(guī)模臨床試驗來進一步明確。

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(編校：王儼儼)

Relationship of 25-hydroxy vitamin D level and severity of diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus

CHENG Chen, ZHOU Ling, MAO Hong, ZHAO ShiΔ

(Department of Endocrinology, Central Hospital of Wuhan, Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Technology, Wuhan 430014, China)

ObjectiveTo discuss the relationship between serum 25-hydroxy vitamin D[25(OH)D] level and the severity of diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus. Methods1474 cases of type 2 diabetic patients were classified into three groups according to their severity of diabetic retinopathy, the non-diabetic retinopathy group(NDR group,n=640), the background diabetic retinopathy group(BDR group,n=494) and the proliferative diabetic retinopathy group(PDR group,n=340). 640 healthy people with normal level of glycosylated hemoglobin(HbA1c) were selected as control group(NDM group,n=640). Disease duration, body mass index(BMI), systolic pressure, low density lipoprotein-cholesterol(LDL-C), HbA1c and 25(OH)D were detected and compared among groups. ResultsDisease duration and HbA1c were increasing significantly, and the levels were NDM groupNDR group>BDR group>PDR group(allP<0.05). The level of 25(OH)D was negatively related to disease duration and HbA1c (P<0.001), and it was negatively associated to the severity of diabetic retinopathy(r=-0.855，P<0.001). ConclusionThe decrease of 25(OH)D level is closely associated with the severity of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus, and it might be an important predictor for the severity of diabetic retinopathy.

25-hydroxy vitamin D; type 2 diabetes mellitus; diabetic retinopathy

程晨，女，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌及代謝性疾病，E-mail: wendy_19850309@163.com；趙湜，通信作者，女，本科，主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌及代謝性疾病，E-mail:type2diabetes@163.com。

R587.2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.14