沙格列汀對血糖未達標的2型糖尿病患者的療效

王興珍，王坤，鄭筱瑋，褚建平，勵麗

(寧波市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 寧波 315010)

沙格列汀對血糖未達標的2型糖尿病患者的療效

王興珍Δ，王坤，鄭筱瑋，褚建平，勵麗

(寧波市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 寧波 315010)

目的 觀察血糖未達標的2型糖尿病患者在原有藥物的基礎(chǔ)上加用沙格列汀的療效。方法 選取2013年6月～2014年12月在寧波市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的172例血糖控制不達標的患者經(jīng)過8周的生活方式宣教后，在原有藥物的基礎(chǔ)上加用沙格列汀片，治療12周。觀察糖化血紅蛋白(HbA1c)，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)，餐后2 h血糖(2-hours postprandial blood glucose，2hPBG)、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、胰島素用量及不良反應(yīng)事件。結(jié)果 加用沙格列汀片治療12周后FBG、HbA1c、2hPBG較加藥前均明顯下降[(7.1±2.0)vs. (8.3±1.6)mmol/L，(10.2±2.3)vs. (15.2±2.9)mmol/L，(7.0±1.5)vs. (8.0±1.7)%]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(24.4±3.0)vs.(24.9±2.7)kg/m2]。治療前使用胰島素的患者加用沙格列汀12周治療后胰島素的日使用劑量明顯減少[(22.6±7.9)vs.(32.3±8.2) U/d]，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療過程中，2例患者因消化道癥狀不能耐受而退出試驗。結(jié)論 血糖未控制的2型糖尿病患者在原有降糖藥物的基礎(chǔ)上加用沙格列汀可以有效控制FBG、2hPBG、HbA1c，可減少胰島素用量，不增加體質(zhì)量。

DPP-IV抑制劑；沙格列??；2型糖尿病；糖化血紅蛋白；胰島素

糖尿病是當前威脅全球人類健康的重要的非傳染性疾病之一。2007～2008年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會(Chinese Diabetes Society，CDS)在我國部分地區(qū)開展的流行病學(xué)調(diào)查顯示，20歲以上的人群中，糖尿病的患病率為9.7%，糖尿病前期的比例為15.5%[1]。在巨大的糖尿病人群中，我國糖尿病患者還存在血糖的達標率低和餐后血糖升高更明顯等特點。二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-4)抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，為進一步觀察血糖未達標的2型糖尿病患者在原有降糖藥物基礎(chǔ)上加用一種DPP-4抑制劑沙格列汀的有效性及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為開放，單中心的自身前后對照試驗。選取2013年6月～2014年12月在寧波市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的原有藥物治療3個月以上血糖控制未達標的2型糖尿病患者172例，未完成試驗的4例，實際完成隨訪的168例，男96例，女72例，平均年齡(48.0±9.4)歲，糖尿病病程(4.2±1.6)年。原來降糖藥物的治療方案：單藥治療68例，2種及以上藥物治療54例，預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)胰島素治療46例。入選標準：所有患者符合1999年WH0糖尿病診斷標準及分型標準；糖尿病藥物治療病程大于3個月；年齡18～70歲； HbA1c≥7.0%；簽署知情同意書，能夠進行定期的血糖監(jiān)測及定期的隨訪。排除標準：合并糖尿病急性并發(fā)癥或嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥；合并急性的感染性疾病；合并急性心腦血管疾病和心功能III級及以上患者；合并結(jié)締組織疾病或血液系統(tǒng)等疾病需要糖皮質(zhì)激素治療；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法 所有擬入組患者繼續(xù)原降糖藥物治療，同時由糖尿病專職護士給予生活方式的指導(dǎo)，觀察8周，測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)，餐后2h血糖(2-hours postprandial blood glucose，2hPBG)、體重指數(shù)(body mass index,BMI)等指標；符合入選標準的患者在原來降糖藥物的基礎(chǔ)上加用沙格列汀片(阿斯利康公司，批準文號H20160085)5 mg/d, 1次/天，隨訪觀察12周，每4周進行1次門診或電話隨訪。4例患者退出，其中2例由于消化道反應(yīng)退出，1例老年患者合并肺炎住院，1例患者失訪。采用伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品公司(美國)生產(chǎn)試劑盒檢測HbA1c含量，各生化指標檢測采用全自動生化儀。

2 結(jié)果

2.1 用藥前后血糖控制水平及體重指數(shù)比較 加用沙格列汀片治療12周后FBG、HbA1c、2hPBG較加藥前均明顯下降[(7.1±2.0)vs. (8.3±1.6)mmol/L，(10.2±2.3)vs. (15.2±2.9)mmol/L，(7.0±1.5)vs. (8.0±1.7)%]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(24.4±3.0)vs.(24.9±2.7)kg/m2]。見表1。

表1 沙格列汀用藥前后的指標比較±s)

*P<0.05，與用藥前比較，compared with pre-treatment

2.2 用藥前后胰島素劑量比較 治療前使用胰島素的患者加用沙格列汀12周治療后胰島素的日使用劑量明顯減少[(22.6±7.9)vs.(32.3±8.2) U/d]，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 沙格列汀聯(lián)合胰島素治療的胰島素用量比較

*P<0.05，與用藥前比較，compared with pre-treatment

2.3 用藥期間不良事件 治療后有3例聯(lián)合使用胰島素治療的患者各發(fā)生1次低血糖，通過減少胰島素劑量后未再次發(fā)生；治療開始時有4例患者有惡心等輕微的消化道反應(yīng)，堅持口服后癥狀好轉(zhuǎn)；2例患者因消化道癥狀明顯不能耐受而退出試驗。

3 討論

人體內(nèi)主要有2種腸促胰島素，葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(glucose dependent insulin releasing polypeptide，GIP)和GLP-1。腸促胰島素促進胰島素分泌能力占全部胰島素分泌量的50%～70%[2]，而且腸促胰島素刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖濃度依賴的特點，故在調(diào)節(jié)血糖的同時，引起低血糖的風(fēng)險很低。GLP-1可抑制胰腺細胞α細胞分泌胰高血糖，并有減輕體質(zhì)量，改善β細胞功能，并且可對2型糖尿病患者的代謝異常進行多方面的調(diào)控。沙格列汀是一種DPP-IV抑制劑，通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)的GLP-1，使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定程度的升高而發(fā)揮作用[3]。本研究觀察了168例使用口服降糖藥物或胰島素治療的血糖未達標的2型糖尿病的患者，其中有聯(lián)合使用1種或2種及以上的口服降糖藥物的，也有使用預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)胰島素的。沙格列汀可以有效改善患者的空腹血糖，餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白，尤其餐后血糖的下降更明顯；多個臨床研究顯示沙格列汀不論單藥還是聯(lián)合使用均可顯著改善血糖的控制[4-8]?？紤]到我國2型糖尿病患者餐后高血糖較西方患者更為明顯，從這個角度看，我國患者使用沙格列汀尤有利于血糖的控制。本研究中觀察到加用沙格列汀減少了胰島素的使用劑量[(22.6±7.9)vs.(32.3±8.2) U/d]，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，該結(jié)果與一些針對中國人的研究結(jié)果一致[10-12]；本研究觀察12周患者BMI有下降但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此沙格列汀聯(lián)合其他降糖藥物治療不會增加患者體質(zhì)量。從理論上來說沙格列汀不增加低血糖的風(fēng)險，也有大量的安慰劑對照臨床試驗顯示，沙格列汀的低血糖風(fēng)險與安慰劑相當[12-13]，本研究中出現(xiàn)的沙格列汀與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的患者中3例出現(xiàn)低血糖，考慮2者聯(lián)合應(yīng)用后血糖的下降同時與胰島素減量不及時有關(guān)。同時也提示了對于沙格列汀聯(lián)合用藥尤其是與胰島素聯(lián)合使用的低血糖風(fēng)險仍需關(guān)注。本觀察中主要的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)。SAVOR-TIMI53研究是沙格列汀迄今為止最大規(guī)模，針對多樣化患者人群的2型糖尿病心血管終點的研究，是評估在降糖藥物的基礎(chǔ)上加用沙格列汀治療的心血管安全性，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，沙格列汀治療不增加非致死性心梗、非致死性缺血性卒中及心血管死亡的復(fù)合終點的風(fēng)險，但因心衰住院的發(fā)生率高于安慰劑組[14]。使用DPP-4抑制劑曾擔心可能增加胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險，SAVOR-TIMI53和 ECAMINE研究這2項大型的前瞻性研究顯示DPP-4抑制劑不增加糖尿病患者的胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險。

沙格列汀用于血糖控制不達標的2型糖尿病患者可以有效降低空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血紅蛋白；可以減少胰島素使用劑量；不增加患者體質(zhì)量。但是沙格列汀與胰島素聯(lián)合使用需關(guān)注低血糖風(fēng)險。

[1] Yang W，Lu J，Weng J，et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362(12)：1090-1101.

[2] Nauck M, Stockman F, Ebert R, et al. Reduced incretin effect in type 2(non-insulin-dependent) diabetes[J]. Diabetologia, 1986(29):46-52.

[3] 陸菊明. 沙格列汀的臨床研究進展[J].中國糖尿病雜志，2012，20(4)：316-320.

[4] Pan CY, Yang W, Tou C, et al. Efficacy and safety of saxagliptin in drug-na?ve Asian patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial[J]. Diaetes Metab Res Rev,2012,28(3):268-275.

[5] Rosenstock J, Aguilar-Salinas C,Klein E, et al. Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-na?ve patients with type 2 diabetes[J]. Curr Med Res Opin,2009,25(10):2401-2411.

[6] Fonseca V, Zhu T, Karyekar C, et al. Adding saxagliptin to extended-release metformin vs uptitrating metformin dosage[J]. Diabetes Obes Metab,2012, 14(4):365-371.

[7] Hollander PL, Li J, Frederich R, et al. Safety and efficacy of saxagliptin added to thiazolidinedione over 76 weeks in patients with type 2diabetes mellitus[J]. Diab Vasc Dis Res, 2011,8(2):125-135.

[8] Barnett AH, Charbonnel B, Donovan M, et al. Effect of saxagliptin as add-on therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes on insulin alone or insulin combined with metformin[J]. Curr Med Res Opin,2012, 28(4):513-523.

[9] 李英，朱紅霞，王敏哲. 沙格列汀聯(lián)合門冬胰島素30注射液治療老年2型糖尿病的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2014,30(7):568-570.

[10] 侯麗萍. 沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍與甘精胰島素治療老年2型糖尿病患者的療效比較[J]. 中國老年醫(yī)學(xué)雜志，2014,34(20): 5852-5853.

[11] 鄭娟，潘珺，董華. 沙格列汀聯(lián)合優(yōu)泌樂25治療2型糖尿病療效觀察[J]. 中國醫(yī)師雜志，2014,16(10):1399-1401.

[12] Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, et al. Saxagliptin added to submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial[J]. Int J Clin Prac,2009,63(9): 1395-1406.

[13] Jadzinsky M, Pfützner A, Paz-Pacheco E, et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy : a randomized controlled trial[J]. Diabetes Obes Metab,2009, 11(6): 611-622.

[14] Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. The design and rationale of the saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI) 53 study[J]. Am Heart J, 2011, 162(5): 818-825.

(編校：王儼儼)

Efficacy of saxagliptin in failed glycemic control of patients with type 2 diabetes mellitus

WANG Xing-zhenΔ, WANG Kun, ZHENG Xiao-wei, CHU Jian-ping, LI Li

(Department of Endocrinology, The First Hospital of Ningbo, Ningbo 315010, China)

ObjectiveTo explore the efficacy of saxagliptin in the treatment of failed glycemic control of patients with type 2 diabetes mellitus on the basis of established treatments. Methods172 cases of failed glycemic control of patients with type 2 diabetes mellitus from June 2013 to December 2014 in department of endocrinology of the first hospital of Ningbo were selected and

health education of 8 weeks, then received saxagliptin on the basis of established treatments for a consecutive treatment of 12 weeks. The HbA1c, fasting blood glucose (FBG), 2-hours postprandial blood glucose (2hPBG), body mass index (BMI), insulin dosage and adverse event were observed. ResultsThe FBG,HbA1c and 2hPBG after treatment of 12 weeks were significantly lower than those pre-treatment[(7.1±2.0)vs. (8.3±1.6)mmol/L，(10.2±2.3)vs. (15.2±2.9)mmol/L，(7.0±1.5)vs. (8.0±1.7)%], with significant difference (allP<0.05), while there was no significant difference in BMI between pre-and post- treatment[(24.4±3.0)vs.(24.9±2.7)kg/m2]. The insulin dose after treatment of 12 weeks was significantly lower than that pre-treatment[(22.6±7.9)vs.(32.3±8.2) U/d], with significant difference (P<0.05). There were two patients dropout because of the intolerable digestive tract symptom. ConclusionThe adding of saxagliptin could control FBG,2hPBG and HbA1c effectively and decrease insulin dose, without gaining weight in the treatment of failed glycemic control of patients with type 2 diabetes mellitus on the basis of established treatments.

DPP-IV inhibitor; saxagliptin; type 2 diabetes mellitus; HbA1c; insulin

寧波市社會發(fā)展項目(2014C50023)

王興珍，通信作者，女，副主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)及臨床研究，E-mail：wanxingzhen@126.com。

R587.1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.13