多糖的免疫調(diào)節(jié)作用及多糖藥物的研究進(jìn)展

李婧文，周長(zhǎng)林

(中國(guó)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

多糖的免疫調(diào)節(jié)作用及多糖藥物的研究進(jìn)展

李婧文，周長(zhǎng)林Δ

(中國(guó)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

多糖是一類具有生物活性的天然大分子物質(zhì)，能夠激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤、抗氧化等作用。本文針對(duì)多糖作用于免疫系統(tǒng)的機(jī)制及其在抗腫瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

多糖；抗腫瘤；免疫調(diào)節(jié)；受體；免疫治療

多糖(polysaccharides，PS)，又稱多聚糖，是由單糖分子通過(guò)糖苷鍵連接而形成的天然大分子物質(zhì)，分布于自然界高等植物、藻類、微生物(細(xì)菌和真菌)與動(dòng)物體內(nèi)[1]，是生命有機(jī)體的重要組成成分。目前，研究較為廣泛的有香菇多糖[2-3]、靈芝多糖[4-5]、人參多糖[6-7]、海膽黃多糖[8-9]、南沙參多糖[10-11]等。研究發(fā)現(xiàn)，多糖具有多種生物活性，包括抗腫瘤[12-14]、抗病毒[15-16]、抗氧化[17-18]以及免疫調(diào)節(jié)活性[19-20]。

腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，近年來(lái)研究證明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)[21]。目前， 化療、放療仍是治療腫瘤的主要手段，但大量資料表明，化療、放療殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也能夠殺傷正常細(xì)胞，使機(jī)體的免疫功能下降，導(dǎo)致新的并發(fā)癥出現(xiàn)[22]。多糖由于其療效好、低毒性以及副作用小而被廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療[23]。迄今為止，在我國(guó)已應(yīng)用于臨床的多糖主要有：香菇多糖、靈芝多糖、黃芪多糖、豬苓多糖及褐藻多糖等，其臨床適應(yīng)癥見(jiàn)表1，顯示多糖可作為免疫調(diào)節(jié)劑，同時(shí)可以作為化療藥物治療腫瘤的輔助藥物。目前研究表明[24]，多糖抗腫瘤的途徑主要包括2個(gè)方面：①通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細(xì)胞；②通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化或凋亡等直接殺傷腫瘤細(xì)胞。本文針對(duì)多糖作用于免疫系統(tǒng)的機(jī)制及其在抗腫瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)行闡述。

表1 多糖藥物的臨床應(yīng)用

1 多糖抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)，其中包含免疫器官、免疫細(xì)胞以及免疫分子。多糖能夠通過(guò)激活T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞以及促進(jìn)細(xì)胞因子的生成，對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)性的作用，進(jìn)而具有一定抗腫瘤療效[25]，其機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 多糖免疫調(diào)節(jié)機(jī)制Fig.1 Immune regulation mechanism of polysaccharide

1.1 激活T、B淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞是機(jī)體主要的免疫細(xì)胞，其中T淋巴細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，B淋巴細(xì)胞主要參與體液免疫應(yīng)答。海膽黃多糖(SEP)[26]是從光棘球海膽中分離純化得到的均一多糖組分，建立H22肝癌荷瘤小鼠模型，并連續(xù)尾靜脈注射SEP 12 d，給藥劑量分別是4， 8， 16 mg/(kg·d)。結(jié)果表明，SEP能夠劑量依賴性地抑制H22細(xì)胞的生長(zhǎng)，在SEP 給藥劑量達(dá)到16 mg/(kg·d)時(shí)，抑瘤率達(dá)到60.1%。同時(shí)能夠提高體內(nèi)CD4+/CD8+的比值，也能提高血清中B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白IgA、IgM、IgG的表達(dá)。另外，刀豆蛋白(ConA)和脂多糖(LPS)分別能夠促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，取各組小鼠脾淋巴細(xì)胞分別與ConA和LPS共孵育后，SEP組能夠顯著促進(jìn)脾細(xì)胞增殖，而環(huán)磷酰胺組對(duì)脾細(xì)胞增殖起到了一定的抑制作用。體外MTT法測(cè)定SEP對(duì)H22細(xì)胞的細(xì)胞毒作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，SEP對(duì)H22細(xì)胞體外無(wú)明顯的殺傷作用，表明SEP能夠激活T、B淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)體液免疫與細(xì)胞免疫，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。黃芪多糖是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根經(jīng)提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖，Bao等[27]研究表明，其能夠促進(jìn) C3H/HeJ 小鼠脾B細(xì)胞的增殖，同時(shí)能夠促進(jìn)TLR4信號(hào)分子的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1.2 激活Mφ細(xì)胞 巨噬細(xì)胞(macrophages， Mφ)是機(jī)體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，具有較強(qiáng)的吞噬能力以及抗原遞呈能力。Cui等[28]從白靈菇中提取了一種多糖PN-S，研究發(fā)現(xiàn)PN-S能促進(jìn)巨噬細(xì)胞系RAW264.7的增殖，通過(guò)提高一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)提高一氧化氮(NO)的生成，且誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IFN-γ。通過(guò)掃描電子顯微鏡拍照PN-S孵育后的RAW264.7細(xì)胞形態(tài)圖，發(fā)現(xiàn)PN-S使巨噬細(xì)胞體積明顯增大，呈不規(guī)則形狀，且與對(duì)照組相比有偽足和突起。另外，研究表明靈芝多糖可激活巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞，并可劑量依賴性地抑制人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的生長(zhǎng)[29]。

1.3 激活NK細(xì)胞 自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell， NK)細(xì)胞是生物體內(nèi)的非特異性免疫殺傷細(xì)胞，它在宿主的免疫監(jiān)視功能中起重要作用。將貓爪草多糖[30]以不同濃度體外與效應(yīng)細(xì)胞脾細(xì)胞孵育后，與靶細(xì)胞MCF-7細(xì)胞按照效靶比20:1鋪板，測(cè)定NK細(xì)胞殺傷活性，結(jié)果表明貓爪草多糖能夠隨著給藥劑量的增加而使NK活性明顯提高。石學(xué)魁等[31]研究了紅花多糖(SPS)對(duì)S180小鼠肉瘤體內(nèi)抗腫瘤活性，結(jié)果顯示當(dāng)SPS給藥劑量為40 mg/kg時(shí)，其抑瘤率達(dá)到51.33%，同時(shí)荷瘤小鼠脾NK細(xì)胞殺傷活性有了顯著性的提高。

1.4 促進(jìn)DC細(xì)胞成熟 樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells， DC)是免疫系統(tǒng)中功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，在特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的作用。黃芪多糖對(duì)S180荷瘤小鼠具有一定抗腫瘤作用，同時(shí)將100 μg/mL黃芪多糖誘導(dǎo)骨髓來(lái)源的未成熟的DC時(shí)，細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯示細(xì)胞增大，有毛刺樣突起，呈典型的樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)。此外，黃芪多糖能夠提高DC細(xì)胞表面CD80和CD86的表達(dá)，誘導(dǎo)DC細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)[32]。白芷是一種功能性的食品，可對(duì)炎癥以及癌癥有一定的治療與預(yù)防作用。Kim等[33]發(fā)現(xiàn)，白芷多糖能夠促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，同時(shí)能夠提高CD80以及MHC-II 分子的表達(dá)，促進(jìn) IL-12、IL-1β與 TNF-α的分泌。香菇多糖是目前臨床廣泛使用的抗腫瘤輔助類藥物，Zhou等[34]研究表明香菇多糖能夠提高脾樹(shù)突狀細(xì)胞IL-12的生成，以及能夠增強(qiáng)MHC II， CD80及CD86的表達(dá)。

1.5 促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌表達(dá) 多糖能夠通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，激活腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，體現(xiàn)抗腫瘤活性。SFPS是從羊棲菜中分離純化提取的一種水洗糖，研究表明，SFPS能夠顯著性的提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠的吞噬率，同時(shí)促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞IL-2， IL-6 和 TNF-α的分泌[35]。Chen等[36]在研究龍葵多糖對(duì)H22荷瘤小鼠的抗腫瘤作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，其能夠提高IL-2的分泌量。

2 多糖免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)受體

多糖的免疫調(diào)節(jié)活性與其作用的受體是密不可分的，其首先與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，活化免疫細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌。目前研究發(fā)現(xiàn)，多糖主要的作用受體有Toll樣受體、甘露糖受體、Dectin-1、補(bǔ)體受體3以及清道夫受體等[37]，見(jiàn)表2。

表2 多糖免疫調(diào)節(jié)相關(guān)受體

2.1 Toll樣受體 Toll樣受體(TLR)是負(fù)責(zé)識(shí)別PAMP的模式識(shí)別受體家族[38]。根據(jù)Toll樣受體分布于細(xì)胞的位置不同可分成兩類，一類是TLR 1、2、4、5、6位于細(xì)胞膜上，另一類是TLR 3、7、8、9位于細(xì)胞內(nèi)部。TLR參與激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的分泌[39]。TLR誘導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)也是許多適應(yīng)性免疫反應(yīng)發(fā)生的先決條件。因此，TLR作為宿主抵御病原體的防線，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮著舉足輕重的作用。多糖具有一定的免疫調(diào)節(jié)活性，TLR2及TLR4作為多糖主要作用于免疫細(xì)胞的靶點(diǎn)。Lee等[40]發(fā)現(xiàn)，從柿子的葉子中提取了一種多糖名為PLE0，其能夠激活巨噬細(xì)胞RAW264.7，并能夠促進(jìn)NO、TNF-α及IL-1β的分泌，當(dāng)孵育TLR2封閉性抗體后，PLE0促進(jìn)RAW264.7分泌NO的水平顯著性降低，表明PLE0通過(guò)TLR2起到一定的免疫調(diào)節(jié)活性。Park等[41]研究表明，桔梗多糖(PG)能夠通過(guò)TLR4受體誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟，同時(shí)PG能夠激活TLR4受體下游MAPK以及NF-κB信號(hào)通路。豬苓多糖是中藥豬苓提取的多糖類物質(zhì)，具有提高機(jī)體細(xì)胞免疫的功能，其臨床用于肺癌，對(duì)白血病患者可減少出血和感染，減輕化療的某些不良反應(yīng)，并可延長(zhǎng)患者生存期。Li等[42]研究顯示，豬苓多糖(PPS)可顯著性的促進(jìn)脾細(xì)胞增殖及巨噬細(xì)胞TNF-α， IL-1β 及NO的分泌表達(dá)。而將TLR4、TLR2及CR3受體封閉后顯示，TLR4為其促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的受體，同時(shí)激活下游信號(hào)NF-κB的表達(dá)。

2.2 甘露糖受體 甘露糖受體(mannose receptor， MR)屬于C型凝集素樣受體。帥小雪等[37]從黑靈芝中提取多糖命名為黑靈芝多糖(PSG-1)，將不同濃度的PSG-1與小鼠腹腔巨噬細(xì)胞孵育后，PSG-1可上調(diào)細(xì)胞表面甘露糖受體的表達(dá)。而加入甘露糖受體抑制劑甘露聚糖預(yù)處理細(xì)胞后，其可明顯抑制巨噬細(xì)胞的吞噬以及細(xì)胞因子IL-1β的分泌，表明甘露糖受體是PSG-1作用于巨噬細(xì)胞的重要受體。

2.3 Dectin-1 Dectin-1受體是在高等動(dòng)物的先天免疫細(xì)胞上的β-葡聚糖模式識(shí)別受體，其可作為靶點(diǎn)用于增強(qiáng)全身免疫系統(tǒng)功能而應(yīng)用于腫瘤的治療[43]。姬松茸是一種藥用蘑菇，Yamanaka等[44]研究了姬松茸多糖的免疫調(diào)節(jié)活性，結(jié)果表明姬松茸多糖具有一定的免疫增強(qiáng)的效果，當(dāng)加入外源的粒細(xì)胞集落刺激生物因子，多糖可誘導(dǎo)小鼠脾細(xì)胞以及骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，然而在Dectin-1缺陷型小鼠的骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞中多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的分泌量明顯的下降，其表明姬松茸多糖是通過(guò)Dectin-1受體來(lái)起到免疫調(diào)節(jié)作用的。

2.4 補(bǔ)體受體3 CR3存在于不同的細(xì)胞膜表面，可通過(guò)促使效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞之間的接觸而提高吞噬效果。β-葡聚糖具有多種免疫調(diào)節(jié)活性，能激活先天性免疫功能。其可通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞表面CR3受體，進(jìn)而激活PI3K以及MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子的生成，進(jìn)而起到免疫調(diào)節(jié)作用[45]。

2.5 清道夫受體 清道夫受體(scavenger receptor，SR)存在于吞噬細(xì)胞表面，是一組異質(zhì)性分子，其可誘導(dǎo)尿激酶型纖溶酶原激活以及炎癥細(xì)胞因子的生成。一氧化氮(NO)是巨噬細(xì)胞激活的重要效應(yīng)分子，Nakamura等[46]首先研究了巨噬細(xì)胞表面清道夫受體與NO的生成之間的作用關(guān)系。研究顯示褐藻多糖能夠劑量依賴性地促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞NO的分泌，然而褐藻多糖對(duì)清道夫受體敲除小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞NO的分泌受到了抑制作用，表明褐藻多糖是通過(guò)激活巨噬細(xì)胞表面清道夫受體，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生NO，并能夠激活下游信號(hào)p38 MAPK以及NF-κB信號(hào)通路。

3 多糖在抗腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

3.1 多糖協(xié)同化療藥物的抗腫瘤作用 目前，由于化療藥物的抗腫瘤療效好，仍廣泛應(yīng)用于臨床，但其對(duì)免疫系統(tǒng)造成的傷害眾所周知，這也是化療藥物的副作用，可造成機(jī)體的免疫抑制以及骨髓抑制作用。多糖可以通過(guò)激活免疫系統(tǒng)而間接的起到一定的抗腫瘤效果，因此多糖對(duì)化療藥物造成的免疫抑制的效果得到了一定的關(guān)注。環(huán)磷酰胺是臨床最常用的烷化劑類抗腫瘤藥，其進(jìn)入體內(nèi)后，在肝微粒體酶催化下分解釋放出烷化作用很強(qiáng)的氯乙基磷酰胺，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，此外其還具有顯著免疫抑制作用。PSCJ是從韓國(guó)傳統(tǒng)的大豆發(fā)酵產(chǎn)物中提取的多糖，其體外能夠?qū)AW264.7巨噬細(xì)胞以及原代脾細(xì)胞有一定的刺激作用。Cho等[47]發(fā)現(xiàn)，首先連續(xù)3 d腹腔注射100 mg/kg/day的環(huán)磷酰胺制造免疫抑制模型，并腹腔給藥PSCJ 14 d，結(jié)果表明PSCJ組能夠逆轉(zhuǎn)環(huán)磷酰胺造成的免疫抑制，而使T、B淋巴細(xì)胞增殖，NK細(xì)胞活性以及白細(xì)胞數(shù)量都較環(huán)磷酰胺組有了顯著性地提高。

將富有免疫調(diào)節(jié)療效的多糖與化療藥物聯(lián)合使用，不僅可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤的效果，也可以減少化療藥物造成的毒性。五味子多糖(SCCP11)是從五味子中分離純化的一種低分子量的多糖，制造小鼠Heps肝癌荷瘤小鼠模型，結(jié)果顯示SCCP11與5-氟尿嘧啶聯(lián)合用藥組表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗腫瘤活性，同時(shí)使胸腺指數(shù)增加并提高血清中IL-2和TNF-α的分泌。此外，SCPP11能使5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的血液生理生化指標(biāo)調(diào)節(jié)至正常水平，降低MDA的生成，增強(qiáng)肝臟中超氧化物歧化酶的活動(dòng)以對(duì)抗5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的自由基損傷[48]。

3.2 多糖作為抗腫瘤疫苗免疫佐劑的應(yīng)用 λ-卡拉膠是一種海藻多糖，具有一定的抗腫瘤療效以及免疫調(diào)節(jié)活性[49-50]。目前，Luo等[51]發(fā)現(xiàn)λ-卡拉膠同樣在疫苗方面具有很好的應(yīng)用價(jià)值，能夠輔助性的增強(qiáng)雞卵清白蛋白(OVA)疫苗的療效。當(dāng)提前注射三次λ-卡拉膠與OVA后，再建立荷瘤小鼠模型，腫瘤的增長(zhǎng)起到了顯著性的抑制作用。當(dāng)首先建立E.G7-OVA小鼠T淋巴瘤荷瘤小鼠模型后，再注射3次λ-卡拉膠，其抗腫瘤效果明顯增強(qiáng)，同時(shí)λ-卡拉膠也可促進(jìn)血清中OVA抗體的分泌，這表明λ-卡拉膠對(duì)于預(yù)防性以及治療性疫苗都有很好的輔助治療的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

多糖作為一種高效低毒的抗腫瘤藥物，在臨床上發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。多糖能夠靶向作用免疫細(xì)胞表面Toll樣受體、甘露糖受體、Dectin-1、補(bǔ)體受體3以及清道夫受體等受體分子，激活MAPK、NF-κB等下游信號(hào)通路，促進(jìn)NO， TNF-α， IL-1β， IL-6， IL-10及IFN-γ 等細(xì)胞因子的分泌表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性，進(jìn)而起到抗腫瘤作用。同時(shí)，多糖能夠與化療藥物5-氟尿嘧啶等協(xié)同用藥，發(fā)揮一定的減毒增效的療效。此外，多糖也可以作為免疫佐劑在抗腫瘤疫苗中發(fā)揮顯著的作用。然而，多糖的機(jī)理研究有待進(jìn)一步深入，主要有以下幾個(gè)方面：①由于多糖作為大分子物質(zhì)，具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，并沒(méi)有類似核酸和蛋白質(zhì)的成熟檢測(cè)技術(shù)，無(wú)法對(duì)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系進(jìn)行深入研究，因此很難精確找到影響多糖抗腫瘤活性的基團(tuán)，進(jìn)而對(duì)基團(tuán)進(jìn)行改造，以提高抗腫瘤效果；②多糖并非單一作用于某個(gè)免疫細(xì)胞，而是激活多個(gè)免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，起到抗腫瘤作用。然而，這些免疫細(xì)胞之間的相互作用機(jī)制，目前尚未研究清楚。相信隨著科研者的不斷努力，多糖抗腫瘤的機(jī)理研究會(huì)更加深入，在臨床上的應(yīng)用也會(huì)越來(lái)越廣泛。

[1] 金城, 張樹(shù)政. 糖生物學(xué)與糖工程的興起與前景[J]. 中國(guó)生物工程雜志, 1995(3):12-17.

[2] 王慧銘, 夏明, 夏道宗,等. 香菇多糖抗腫瘤作用及其機(jī)制的研究[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2006, 16(5):291-292.

[3] 王嶸, 易敏, 潘賢英. 香菇多糖的體外抗腫瘤活性研究[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 36(5):572-574.

[4] 郭鵬榮, 盛玉文, 劉奔,等. 靈芝多糖對(duì)順鉑抑制荷膀胱癌T24細(xì)胞裸鼠腫瘤生長(zhǎng)及血管生成作用的影響[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 39(6):470-474.

[5] 李建軍, 雷林生, 余傳林,等. 靈芝多糖抗腫瘤作用的免疫學(xué)相關(guān)性研究[J]. 中藥材, 2007, 30(1):71-73.

[6] 吳發(fā)玲, 施小妹, 錢華,等. 人參多糖抗腫瘤作用機(jī)制研究新進(jìn)展[J]. 西北藥學(xué)雜志, 2010, 25(5):390-391.

[7] 任明, 郝筱詩(shī), 葉伶艷,等. 人參多糖的提取分離及其體外抗腫瘤作用[J]. 吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版, 2014(4):812-815.

[8] Hui W, Mengyu W, Jing C, et al. A polysaccharide from Strongylocentrotus nudus eggs protects against myelosuppression and immunosuppression in cyclophosphamide-treated mice.[J]. Int Immunopharmacol, 2011, 11(11):1946-1953.

[9] Liu C, Lin Q, Gao Y, et al. Characterization and antitumor activity of a polysaccharide from Strongylocentrotus nudus eggs[J]. Carbohyd Polym, 2007, 67(3):313-318.

[10] Zhang X, Chen J, Mao M, et al. Extraction optimization of the polysaccharide from Adenophorae Radix by central composite design[J]. Int J Biol Macromol, 2014, 67(3):318-322.

[11] 孫亞捷, 李新芳. 南沙參多糖對(duì)小鼠的抗衰老及清除氧自由基作用研究[J]. 中國(guó)藥師, 2005, 8(9):713-716.

[12] Ke M, Wang H, Zhang M, et al. The anti-lung cancer activity of SEP is mediated by the activation and cytotoxicity of NK cells via TLR2/4 in vivo[J]. Biochem Pharmacol, 2014, 89(1):119-130.

[13] Zhu ZY, Liu N, Si CL, et al. Structure and anti-tumor activity of a high-molecular-weight polysaccharide from cultured mycelium of Cordyceps gunnii[J]. Carbohyd Polym, 2012, 88(88):1072-1076.

[14] Sun L, Chu J, Sun Z, et al. Physicochemical properties, immunomodulation and antitumor activities of polysaccharide from Pavlova viridis[J]. Life Sci, 2016, 144:156-161.

[15] Tuvaanjav S, Shuqin H, Komata M, et al. Isolation and antiviral activity of water-soluble Cynomorium songaricum Rupr. Polysaccharides[J]. J Asian Nat Prod Res, 2016，18(2):159-171.[16] Nácher-Vázquez M, Ballesteros N, ángeles Canales, et al. Dextrans produced by lactic acid bacteria exhibit antiviral and immunomodulatory activity against salmonid viruses[J]. Carbohyd Polym, 2015, 124:292-301.

[17] Zhang Z, Wang X, Zhao M, et al. Optimization of polysaccharides extraction from Clematis huchouensis Tamura and its antioxidant activity[J]. Carbohyd Polym, 2014, 111C(20):762-767.

[18] Wang Z, Zhou F, Quan Y. Antioxidant and immunological activity in vitro of polysaccharides from Phellinus nigricans mycelia[J]. Int J Biol Macromol, 2013, 99(2):139-143.

[19] Shinchi H, Crain B, Yao S, et al. Enhancement of the Immunostimulatory Activity of a TLR7 Ligand by Conjugation to Polysaccharides[J]. Bioconjugate Chem, 2015, 26(8)：1713-1723.

[20] Yu X, Yang X, Bo C, et al. Antioxidant and immunoregulatory activity of alkali-extractable polysaccharides from North American ginseng[J]. Int J Biol Macromol, 2014, 65(5):357-361.

[21] Chakrabarty AM. Microorganisms and cancer: quest for a therapy.[J]. J Bacteriol, 2003, 185(9):2683-2686.

[22] 張麗英, 吳綏生. 曲美他嗪對(duì)放化療患者心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2012, 32(5):1096-1099.

[23] Schepetkin IA, Quinn MT. Botanical polysaccharides: macrophage immunomodulation and therapeutic potential[J]. Int Immunopharmacol, 2006, 6(3):317-333.

[24] Aizhen Z, Hongzhi C, Fengshan W. Anticancer polysaccharides from natural resources: a review of recent research.[J]. Carbohyd Polym, 2012, 90(4):1395-1410.

[25] 張彩鳳, 田莉瑛, 張雪梅,等. 真菌多糖免疫調(diào)節(jié)活性的研究進(jìn)展[J]. 生命科學(xué)儀器, 2008(10):17-22.

[26] Mengyu W, Hui W, Ying T, et al. Effective inhibition of a Strongylocentrotus nudus eggs polysaccharide against hepatocellular carcinoma is mediated via immunoregulation in vivo[J]. Immunol Lett, 2011, 141(1):74-82.

[27] Shao BM, Wen X, Hui D, et al. A study on the immune receptors for polysaccharides from the roots of Astragalus membranaceus, a Chinese medicinal herb[J]. Biochem Bioph Res Co, 2004, 320(4):1103-1111.

[28] Cui HY, Wang CL, Wang YR, et al. The polysaccharide isolated from Pleurotus nebrodensis(PN-S) shows immune-stimulating activity in RAW264.7 macrophages[J]. Chin J Nat Med, 2015, 13(5):355-360.

[29] Liu Y, Liu C, Tan H, et al. Sulfation of a polysaccharide obtained from Phellinus ribis and potential biological activities of the sulfated derivatives[J]. Carbohyd Polym, 2009, 77(2):370-375.

[30] Sun DL,Xie XB,Xia YZ. A study on the inhibitory effect of polysaccharides from radix ranunculus ternati on human breast cancer mcf-7 cell lines[J]. Afr J Tradit Complem, 2013, 10(6):439-443.

[31] 石學(xué)魁, 阮殿清, 王亞賢, 等. 紅花多糖抗腫瘤活性及對(duì)T739肺癌鼠CTL,NK細(xì)胞殺傷活性的影響[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2010(2):215-218.

[32] 邱波, 荊雪寧, 武繼彪, 等. 黃芪多糖誘導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗對(duì)S180荷瘤小鼠抗腫瘤作用研究[J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 31(1):44-47.

[33] Kim HS, Bo RS, Hong KL, et al. Dendritic cell activation by polysaccharide isolated from Angelica dahurica[J]. Food Chem Toxicol, 2013, 55(3):241-247.

[34] Zhou L, Zhang QY, Liu J, et al. The shiitake mushroom-derived immuno-stimulant lentinan protects against murine malaria blood-stage infection by evoking adaptive immune-responses[J]. Int Immunopharmacol, 2009, 9(4):455-462.

[35] Chen X, Nie W, Fan S, et al. A polysaccharide from Sargassum fusiforme protects against immunosuppression in cyclophosphamide-treated mice[J]. Carbohyd Polym, 2012, 90(2):1114-1119.

[36] Chen H, Qi X. Study on the effect of polysaccharides from solanum nigrum linne on cellular immune function in tumor-bearing mice[J]. Afr J Tradit Complem, 2013, 10(4):41-46.

[37] 帥小雪, 李文娟, 劉丹鳳, 等. 黑靈芝多糖對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞甘露糖受體的影響[J]. 食品科學(xué), 2014, 35(23):262-267.

[38] Li Y, Wang L, Chen S. Endogenous toll-like receptor ligands and their biological significance[J]. J Cell Mol Med, 2010, 14(11):2592-2603.

[39] Hosseini AM, Majidi J, Baradaran B, et al. Toll-Like Receptors in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases[J]. Adv Pharmaceut Bull, 2015, 5(Suppl 1):605-614.

[40] Lee SG, Jung JY, Shin JS, et al. Immunostimulatory polysaccharide isolated from the leaves of Diospyros kaki Thumb modulate macrophage via TLR2[J]. Int J Biol Macromol, 2015, 79:971-982.

[41] Mi JP, Ryu HS, Ji SK, et al. Platycodon grandiflorum polysaccharide induces dendritic cell maturation via TLR4 signaling[J]. Food Chem Toxicol, 2014, 72:212-220.

[42] Li X, Xu W. TLR4-mediated activation of macrophages by the polysaccharide fraction from Polyporus umbellatus(pers.) Fries[J]. J Ethnopharmacol, 2011, 135(135):1-6.

[43] Sainkhuu B, Dong HL, Ha WK. Immunomodulation of Fungal β-Glucan in Host Defense Signaling by Dectin-1[J]. Biomol Ther, 2012, 20(5):433-445.

[44] Daisuke Y, Rui T, Yoshiyuki A, et al. Agaricus brasiliensis -derived β-glucans exert immunoenhancing effects via a dectin-1-dependent pathway[J]. Int Immnuopharmacol, 2012, 14(3):311-319.

[45] Ferreira SS, Passos CP, Madureira P, et al. Structure-function relationships of immunostimulatory polysaccharides: A review.[J]. Carbohyd Polym, 2015, 132:378-396.

[46] Nakamura T, Suzuki H, Wada Y, et al. Fucoidan induces nitric oxide production via p38 mitogen-activated protein kinase and NF-κB-dependent signaling pathways through macrophage scaven-ger receptors[J]. Biochem Bioph Res Co, 2006, 343:286-294.

[47] Cho CW, Han CJ, Rhee YK, et al. Cheonggukjang polysaccharides enhance immune activities and prevent cyclophosphamide-induced immunosuppression[J]. Int J Biol Macromol, 2015, 72:519-525.

[48] Zhao T, Mao G, Min Z, et al. Enhanced antitumor and reduced toxicity effect of Schisanreae polysaccharide in 5-Fu treated Heps-bearing mice[J]. Int J Biol Macromol, 2014, 63:114-118.

[49] Zhou G, Xin H, Sheng W, et al. In vivo growth-inhibition of S180 tumor by mixture of 5-Fu and low molecular λ-carrageenan from Chondrus ocellatus[J]. Pharmacol Res, 2005, 51(2):153-157.

[50] Zhou G, Sheng WW, Wang C. Effect of low molecular lambda-carrageenan from Chondrus ocellatus on antitumor H-22 activity of 5-Fu[J]. Pharmacol Res, 2006, 53(2):129-34.

[51] Luo M, Shao B, Nie W, et al. Antitumor and Adjuvant Activity of λ-carrageenan by Stimulating Immune Response in Cancer Immunotherapy[J]. Sci Rep, 2015, 5:11062.

(編校：譚玲)

Immunomodulatory activity of polysaccharide and research progresses of polysaccharide medicine

LI Jing-wen, ZHOU Chang-linΔ

(School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Polysaccharides are a class of natural macromolecules with biological activities which could regulate the immune system by activating immune cells and promoting the secretion of cytokines to exert the anti-tumor and anti-oxidation activities. The article reviews the mechanism of polysaccharides acting on the immune system and its anti-tumor immunotherapy applications.

polysaccharide; anti-tumor activity; immunomodulatory; receptor; immunotherapy

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(2012ZX09102-301-003)

李婧文，女，碩士在讀，研究方向：抗腫瘤免疫，E-mail:ljwych@126.com; 周長(zhǎng)林，通信作者，男，博士，教授，研究方向：多糖藥物，E-mail：cl_zhou@cpu.edu.cn。

R979.1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.06