簡易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療卵巢上皮性癌

唐　彬，倪觀太

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院　婦產(chǎn)科，安徽　蕪湖　241001)

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·臨床醫(yī)學·

簡易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療卵巢上皮性癌

唐彬，倪觀太

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：探討簡易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療與單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療在卵巢上皮性癌術(shù)后化療中的臨床應用。方法：回顧分析2012年1月～2014年12月弋磯山醫(yī)院婦科收治的卵巢上皮性癌Ⅲc期患者60例，據(jù)術(shù)后治療方案分簡易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療組、單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療組。分別行Ⅲ程化療后比較兩組患者腫瘤控制情況、腹腔積液控制情況、CA125水平變化情況及不良反應。結(jié)果：簡易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療可減少化療不良反應，且對殘留病灶的殺滅作用優(yōu)于單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療(P<0.05)。結(jié)論：簡易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療卵巢上皮性癌簡單易操作、效果確切、安全性好、副作用較小，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】卵巢上皮性癌；腹腔灌注；熱療

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.03.008

卵巢癌發(fā)病率居世界女性腫瘤第六位，因發(fā)病隱匿，缺乏普查及有效的早期確診方法，70%以上的患者就診時已屬晚期，其五年生存率低于50%，臨床病死率居女性婦科惡性腫瘤之首。其中以上皮性癌最常見，占卵巢惡性腫瘤的85%～90%[1]。臨床上對晚期卵巢癌患者多采取手術(shù)及化療等聯(lián)合治療，隨著新化療藥物及方案的出現(xiàn)，化療在晚期卵巢癌患者的治療中越來越重要，特別是腹腔熱灌注化療在卵巢癌化療中起到了促進及優(yōu)化作用[2]。本研究回顧對比了應用不同化療方式的卵巢上皮性癌患者術(shù)后各項指標變化及不良反應，對其術(shù)后化療方式的優(yōu)化具有一定的參考價值。

1資料與方法

1.1一般資料選擇弋磯山醫(yī)院2012年1月～2014年12月住院并經(jīng)手術(shù)及病理診斷為卵巢上皮性癌Ⅲc期患者資料共60例，根據(jù)術(shù)后化療方案分為簡易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療組(研究組，n=30)，單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療組(對照組，n=30)。選取的病例均由同一治療小組實施手術(shù)，且均接受滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)即殘留的癌灶直徑<1 cm。兩組患者年齡、身高、體質(zhì)量差異均無統(tǒng)計學意義，實際生存時間大于3個月。

1.2治療方法所有患者術(shù)后均經(jīng)腹壁留置中心靜脈導管作為腹腔灌注化療導管。術(shù)后平均半月后行首次輔助化療?；煼桨笧椋焊骨还嘧⑺幬镯樸K75 mg/m2，靜脈化療藥物多西他賽75 mg/m2，療程間隔3周。多西他賽靜脈用藥后，研究組30例患者行簡易腹腔熱灌注化療，即加熱腹腔灌注液(生理鹽水)至45 ℃，用藥前經(jīng)腹腔灌注管灌注45 ℃生理鹽水1000 mL，室溫(25～28 ℃)生理鹽水100 mL配置相應劑量順鉑腹腔用藥后再次經(jīng)腹腔灌注管灌注45 ℃生理鹽水1000 mL。對照組30例患者行單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療，即用室溫生理鹽水灌注，余同研究組。行Ⅲ程上述化療后比較兩種方案不良反應、腫瘤控制情況、腹腔積液控制情況及CA125變化情況。

1.3測量指標每次化療均記錄患者不良反應，包括惡心、嘔吐，腹瀉、便秘，骨髓抑制以及腎臟及膀胱毒性情況。抽血檢測術(shù)前及術(shù)后Ⅰ程化療前血清CA125值。Ⅲ程化療后評估患者情況，比較兩組患者腫瘤控制情況、CA125變化情況、腹腔積液控制情況，主要包括腹部B超或全腹CT檢查殘留病灶大小、腹腔積液量及血清CA125值。

1.4統(tǒng)計學方法計數(shù)資料采用確切概率法，計量資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1不良反應研究組患者化療后出現(xiàn)惡心、嘔吐，腹瀉、便秘及骨髓抑制的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組患者在腎(膀胱)毒性發(fā)生率上無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1兩組患者Ⅲ程化療后不良反應(人次)發(fā)生率

不良反應實驗組/n(%)對照組/n(%)χ2P惡心、嘔吐24(26.7)48(53.3)13.333<0.01腹瀉、便秘30(33.3)53(62.2)11.8270.01骨髓抑制16(17.8)33(36.7)8.1040.04腎(膀胱)毒性4(4.4)6(6.7)0.4240.52

2.2腫瘤控制情況及腹腔積液情況術(shù)后Ⅲ程化療后3周腹部CT檢查患者殘留病灶大小及腹腔積液量情況，研究組殘留病灶≥1 cm人數(shù)較對照組少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而兩組患者Ⅲ程化療后腹腔中等量及以上積液差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

表2殘留病灶及腹腔積液情況

實驗組對照組χ2P殘留病灶≥1cm295.4550.04腹腔中等量積液及以上131.0710.30

2.3血清CA125的變化情況研究組及對照組患者術(shù)前及術(shù)后Ⅰ程化療前血清CA125值無明顯差異(P>0.05)，而研究組患者Ⅲ程化療后血清CA125值明顯低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者血清CA125變化情況　　　U/mL

3討論

卵巢癌新輔助化療對患者術(shù)前病情的評估提出了更高的要求。但卵巢癌新輔助化療病例選用、篩選指標、術(shù)前化療次數(shù)的選擇及評估的方法仍存在不同的見解[4]。因此本研究仍選取手術(shù)及術(shù)后化療患者為研究資料，選取病例均已排除未能行滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)的Ⅲc期患者，且腫瘤組織學分型均為上皮性，增加了血清CA125值判斷化療效果的可比性，因此研究結(jié)果具有較強的可信性及科學性。晚期卵巢癌患者，特別是腹膜轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤多數(shù)情況手術(shù)無法完全切除，腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)常不能完全清除直徑<1 cm的病灶。由于腹膜癌病對化療藥物的彌漫性屏障作用，使得術(shù)后常規(guī)靜脈化療效果欠佳。近來創(chuàng)建的以細胞減滅術(shù)(CRS)加術(shù)中和術(shù)后早期腹腔熱灌注化療(HIPEC)為主的綜合治療策略，在全球部分腫瘤治療中心推廣。手術(shù)切除和熱化療協(xié)同切除肉眼病灶及術(shù)后殘留微病灶，綜合利用手術(shù)切除、區(qū)域化療、熱療及腹腔大容量液體的灌注作用，被認為是最有效的策略[5]。意大利國立癌癥研究所研究表明，腹腔灌注化療聯(lián)合靜脈化療較單純靜脈化療生存時間明顯延長[6]。

腹腔熱灌注是指利用高頻加熱儀器作用于腹腔灌注液，使其在腹腔中的溫度達到41～45 ℃，起抑制、殺滅腫瘤細胞而不損傷正常組織的作用。目前對于熱療所具有的優(yōu)點有以下觀點：①腹腔化療同時配合局部加熱改變使殘留轉(zhuǎn)移灶內(nèi)對熱無反應的新生血管無法通過擴血管來散熱，不耐熱的癌細胞在40～43 ℃環(huán)境下開始死亡，且加熱下可使順鉑在腹腔內(nèi)保持時間更長，比常規(guī)腹腔灌注進一步減少了血循環(huán)中游離藥物濃度，減輕了不良反應。與本研究資料中經(jīng)腹腔熱灌注的患者化療后在惡心、嘔吐，腹瀉、便秘及骨髓抑制上均低于單純腹腔灌注結(jié)果相符，而兩組患者腎(膀胱)毒性陽性率低且無統(tǒng)計學差異可能與化療中水化徹底有關(guān)。②腫瘤細胞在熱環(huán)境下細胞膜通透性增加，化療藥物易于進入細胞內(nèi)，增加局部藥物濃度，對于腫瘤細胞的殺滅具有不可逆性。③瘤體中心細胞對化療不敏感，對熱療較為敏感，而瘤體外周細胞對化療較熱療敏感，故兩者聯(lián)合起到互補作用[7-9]。與研究組患者Ⅲ程化療后血清CA125平均值低于對照組，而術(shù)前及化療前兩組CA125水平并無統(tǒng)計差異相一致；且殘余病灶≥1 cm率也低于實驗組。兩組中等量及以上腹水的發(fā)生人數(shù)無統(tǒng)計學差異，考慮熱療對順鉑抑制殘余病灶分泌功能增強不一定明顯。

熱療多采用高頻加熱儀，其價格及安全性等局限了腹腔熱灌注化療的臨床使用。因缺乏腹腔灌注加熱器械，我院在臨床應用前經(jīng)過多次試驗，選定45℃生理鹽水作為腹腔灌洗液。本方案簡化腹腔熱灌注操作過程，對比常溫的腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療對滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)后患者的化療效果具有一定的優(yōu)勢。但成熟體腔灌注熱療應持續(xù)灌入一定溫度的灌注液，使腹腔內(nèi)在一段時間內(nèi)持續(xù)保持該有效殺滅腫瘤細胞的溫度[10]。但操作相對困難，過程較繁瑣，使用耗時耗力。簡易腹腔灌注對于我院卵巢上皮惡性腫瘤Ⅲc期患者行滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)后化療效果具有明確的優(yōu)勢，且運用方便，患者不適主訴少。對于無相關(guān)條件行腹腔熱療的醫(yī)院具有推廣作用。

回顧分析中發(fā)現(xiàn)腹腔灌注化療過程中出現(xiàn)的幾個特殊情況：①腹腔粘連。腹腔灌注Ⅰ程或Ⅱ程化療后出現(xiàn)經(jīng)腹留置的中心靜脈導管堵塞或不暢。應果斷予以拔除留置導管，改行腹腔穿刺輸入灌注液及化療藥物。檢查發(fā)現(xiàn)多數(shù)拔出的中心靜脈導管均通暢，考慮腹腔粘連所致。因手術(shù)、化療及腫瘤本身導致的腹腔粘連，隨著化療次數(shù)的增加，腹腔粘連的可能性也在增加[11]，如導管灌注不暢，強行灌注可能使局部藥物濃度高、局部組織壞死穿孔等少見并發(fā)癥。②導管并發(fā)癥。因需使用Ⅲ程腹腔灌注化療，故中心靜脈導管在腹壁上保留時間長，導管所致的感染、對導管的護理及對患者生活的影響需引起重視。文獻報道34%患者因?qū)Ч軉栴}導致腹腔灌注的中止[12]。綜上所述，卵巢上皮癌Ⅲc期接受滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)后輔助簡易腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療較單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療具有不良反應小，患者易耐受，化療效果好等特點，值得臨床決策參考。

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Simple hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion with intravenous chemotherapy forepithelial ovarian cancer

TANG Bin,NI Guantai

Department of Gynecology & Obstetrics,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective： To evaluate the clinical value of simple intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion in combination with intravenous chemotherapy in epithelial ovarian cancer.Methods:Sixty cases of epithelial ovarian cancer in stage Ⅲc treated in our department were included from January 2012 to December 2014,and divided into two groups.One group received simple intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion,and another group were given simple hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion plus intravenous chemotherapy.The effects were retrospectively examined and compared regarding the tumor inhibition,control of the peritoneal effusion,CA125 level change and adverse effects between the two groups after three cycles of chemotherapy.Results:Simple hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion with intravenous chemotherapy significantly reduced the adverse reactions,and produced better inhibition effects on the residual tumor than intraperitoneal intravenous chemotherapy(P<0.05).Conclusion:Simple hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion combined with intravenous chemotherapy may be wider clinical recommendation for its easy performance,better effects,safety and fewer adverse reactions.

【Key words】epithelial ovarian cancer；intraperitoneal chemotherapy；hyperthermic therapy

文章編號：1002-0217(2016)03-0234-03

收稿日期：2015-11-27

作者簡介：唐彬(1990-)，男，2013級碩士研究生， (電話)18949407986,(電子信箱)18949407986@163.com;

【文獻標識碼】【中圖號】R 737.31A

倪觀太，男，主任醫(yī)師，碩士生導師，(電子信箱)534498173@qq.com,通訊作者.