替加環(huán)素治療耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床療效

張　鵬，李淑蕓，杜云波，李超梁，陳炎堂

(中山大學(xué)附屬江門市中心醫(yī)院，廣東 江門　529030)

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替加環(huán)素治療耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床療效

張鵬，李淑蕓，杜云波，李超梁，陳炎堂

(中山大學(xué)附屬江門市中心醫(yī)院，廣東 江門529030)

[摘要]目的了解替加環(huán)素單藥或聯(lián)合用藥治療耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)感染的臨床療效。方法選擇某院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)2013年1月—2014年6月CRAB醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和血流感染者，分析替加環(huán)素的治療效果。結(jié)果25例患者，其中肺部感染21例，血流感染、肺部感染合并血流感染各2例。其中13例為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)，10例為泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(XDRAB)。25株CRAB對(duì)替加環(huán)素的敏感率為84%。使用替加環(huán)素后患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)均呈逐漸下降趨勢(均P<0.01)。臨床有效率為68.00%(17/25)，細(xì)菌清除率66.67%(14/21)，30 d病死率為28.00%(7/25)；其中21例肺部感染患者的臨床有效率為76.19%(16/21)，2例血流感染患者1例有效，2例肺部感染合并血流感染者死亡。結(jié)論替加環(huán)素對(duì)于CRAB HAP具有良好療效，對(duì)血流感染的療效不確切，仍需增大樣本量進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞]替加環(huán)素；耐碳青霉烯；鮑曼不動(dòng)桿菌；醫(yī)院獲得性肺炎；血流感染

[Chin J Infect Control，2016，15(6)：380-383]

鮑曼不動(dòng)桿菌屬于條件致病菌，是目前我國醫(yī)院感染的主要致病菌之一，該菌具有強(qiáng)大的獲得耐藥性及克隆傳播能力[1]。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)及泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii，XDRAB)正呈逐年增加趨勢，引起大量學(xué)者及臨床醫(yī)生的高度重視。隨著碳青霉烯類抗生素臨床應(yīng)用的增多，既往曾是治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的一線藥物，現(xiàn)越來越多產(chǎn)生耐藥。2012年鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)中[2]，替加環(huán)素被推薦用于MDRAB、XDRAB感染的治療。迄今為止，國內(nèi)對(duì)于使用替加環(huán)素治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的研究較少,本研究主要目的是回顧性分析替加環(huán)素對(duì)耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)感染的臨床療效。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：2013年1月—2014年6月中山大學(xué)附屬江門中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)收治的CRAB醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)和血流感染患者，采用替加環(huán)素單藥或聯(lián)合用藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；替加環(huán)素治療<5 d；污染或定植菌。

1.2相關(guān)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)CRAB是指對(duì)亞胺培南或美羅培南耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌,HAP及血流感染參考衛(wèi)生部制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3數(shù)據(jù)收集收集患者年齡、性別、原發(fā)病、感染部位、APACHE II評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、用藥方案、藥敏試驗(yàn)結(jié)果、臨床療效、細(xì)菌清除情況等資料。

1.4臨床療效痊愈：臨床感染癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室和細(xì)菌學(xué)檢查均完全恢復(fù)正常；顯效：病情明顯改善，但上述4個(gè)項(xiàng)目中仍有1項(xiàng)未能完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：感染癥狀、體征有所改善，實(shí)驗(yàn)室檢查尚未恢復(fù)正常，細(xì)菌培養(yǎng)仍為陽性；無效：治療后病情未見好轉(zhuǎn)甚至加重，需改用其他抗菌藥物。其中痊愈和顯效均為有效。

1.5細(xì)菌學(xué)療效分為清除、未清除、替換和再感染4個(gè)療效。清除：治療后連續(xù)2次細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陰性；未清除：治療后細(xì)菌培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌仍為陽性；替換：治療后細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌被清除，但培養(yǎng)到其他無臨床感染癥狀且不需要治療的細(xì)菌；再感染：治療后鮑曼不動(dòng)桿菌細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陰性，但培養(yǎng)出一種需要治療的新病原菌。

1.6藥敏試驗(yàn)采用美國BD公司生產(chǎn)PHOENIX-100型全自動(dòng)細(xì)菌鑒定和藥敏測試系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)。參考四環(huán)素折點(diǎn)，將替加環(huán)素最低抑菌濃度(MIC)≤2 μg/mL定義為敏感；2 μg/mL

1.7用藥方法替加環(huán)素(輝瑞公司，商品名：泰閣，規(guī)格：50 mg/瓶) 首劑100 mg，隨后50 mg/12 h靜脈滴注，療程≥5 d。頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞公司，商品名：舒普深，規(guī)格：1.5 g/瓶，頭孢哌酮/舒巴坦=2∶1)3.0 g/8 h靜脈滴注，療程≥5 d。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用重復(fù)測量方差分析，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料共獲得29例HAP和血流感染患者使用替加環(huán)素，其中2例因不符合CRAB感染診斷標(biāo)準(zhǔn)而予以排除，2例因替加環(huán)素使用<5 d而予以排除，最終入選病例25例。其中男性12例，女性13例，年齡30～83歲，平均年齡(59.12±14.29)歲， APACHE II評(píng)分(22.16±4.02)分。肺部感染21例，血流感染、肺部感染合并血流感染各2例。所有患者均接受過氣管插管、機(jī)械通氣治療，并留置深靜脈導(dǎo)管。12例(48.00%)患者感染前1個(gè)月曾使用碳青霉烯類抗生素。25例患者中，同時(shí)培養(yǎng)出銅綠假單胞菌4例，金黃色葡萄球菌3例，表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌各1例。

2.2體外藥敏結(jié)果入選者感染菌株均為CRAB，其中13例為MDRAB，10例為XDRAB，藥敏結(jié)果詳見表1。

2.3炎癥指標(biāo)結(jié)果使用替加環(huán)素后，患者血WBC、CRP、PCT均呈下降趨勢，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。見表2。

表125株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的藥敏結(jié)果(株，%)

Table 1Antimicrobial susceptibility testing results of 25 isolates ofAcinetobacterbaumannii(No. of isolates,%)

抗菌藥物耐藥中介敏感哌拉西林25(100.00)0(0.00)0(0.00)哌拉西林/他唑巴坦16(64.00)1(4.00)8(32.00)氨芐西林/舒巴坦10(40.00)1(4.00)14(56.00)頭孢他啶18(72.00)0(0.00)7(28.00)頭孢吡肟18(72.00)0(0.00)7(28.00)頭孢哌酮/舒巴坦9(36.00)2(8.00)14(56.00)亞胺培南25(100.00)0(0.00)0(0.00)美羅培南25(100.00)0(0.00)0(0.00)阿米卡星15(60.00)2(8.00)8(32.00)慶大霉素25(100.00)0(0.00)0(0.00)替加環(huán)素2(8.00)2(8.00)21(84.00)左氧氟沙星19(76.00)1(4.00)5(20.00)環(huán)丙沙星19(76.00)1(4.00)5(20.00)復(fù)方磺胺甲口惡唑10(40.00)1(4.00)14(56.00)多粘菌素E0(0.00)0(0.00)25(100.00)

指標(biāo)治療前治療3d治療7dFPWBC(×109/L)18.72±3.2717.40±4.6613.40±5.129.82<0.001CPR(mg/L)99.24±36.0688.12±37.5059.84±48.406.13<0.001PCT(ng/mL)3.42±1.842.72±1.681.40±1.638.87<0.001

WBC、CPR、PCT：治療前vs治療3 d，P值分別為0.30、0.34、0.16；治療前vs治療7 d，均P<0.01; 治療3 d vs治療7 d，P值分別為0.00、0.02、0.01

2.4臨床及細(xì)菌學(xué)療效單純MDRAB使用替加環(huán)素單藥治療，XDRAB或CRAB合并銅綠假單胞菌感染者使用替加環(huán)素+頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合治療。替加環(huán)素使用時(shí)間為7～20 d，平均(11.04±3.08)d?；颊吲R床有效率為68.00%，細(xì)菌清除率為66.67%。30 d病死率為28.00%(7/25)，其中2例肺部感染合并血流感染者均死亡。見表3。

表3替加環(huán)素單藥或聯(lián)合用藥治療CRAB感染的臨床與細(xì)菌學(xué)療效(%)

Table 3Clinical and bacteriological efficacy of tigecycline alone or in combination with other antimicrobials in treating CRAB infection(%)

感染類型臨床有效率細(xì)菌清除率肺部感染76.19(16/21)72.22(13/18)血流感染50.00(1/2)50.00(1/2)肺部感染+血流感染0.00(0/2)0.00(0/1)合計(jì)68.00(17/25)66.67(14/21)

注：4例患者因故未復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)

2.5藥物不良反應(yīng)所有入選者無明顯藥物不良反應(yīng)，無因藥物不良反應(yīng)而停止用藥的患者。

3討論

鮑曼不動(dòng)桿菌可引起肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織等部位的醫(yī)院感染[4]，而最常見的部位是肺部。鮑曼不動(dòng)桿菌是HAP，尤其是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)重要的致病菌。該菌高發(fā)于危重患者，是ICU醫(yī)院感染的主要致病菌。碳青霉烯類及β-內(nèi)酰胺類曾經(jīng)是治療鮑曼不動(dòng)桿菌的一線用藥，但隨著這些藥物的臨床廣泛使用，目前鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率呈逐年升高，臨床上CRAB屢見不鮮。根據(jù)2011年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)[5]顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率均>60%；對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦和米諾環(huán)素的耐藥率也高達(dá)39.10%和27.30%，對(duì)其他測試藥的耐藥率多>50%，而對(duì)多粘菌素B和多粘菌素E的敏感率均>90%。目前，多粘菌素在國內(nèi)暫無上市產(chǎn)品，而且具有腎毒性及神經(jīng)毒性，故替加環(huán)素被認(rèn)為是治療CRAB為數(shù)不多的藥物之一。

替加環(huán)素在中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)中被推薦用于MDRAB及XDRAB感染的治療[2]。多項(xiàng)體外試驗(yàn)表明，替加環(huán)素具有良好的體外抗鮑曼不動(dòng)桿菌活性[6]。本研究使用替加環(huán)素治療CRAB感染者，其中13例為MDRAB感染，10例為XDRAB感染。25株CRAB對(duì)替加環(huán)素的敏感率為84%，高于其他抗菌藥物(多粘菌素除外)。然而由于其組織分布廣泛，血藥濃度、腦脊液濃度低，常需與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。本研究根據(jù)藥敏結(jié)果對(duì)于單純MDRAB感染者，使用替加環(huán)素單藥治療，對(duì)于XDRAB感染或者合并有銅綠假單胞菌感染者，則使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦進(jìn)行治療。

PCT是降鈣素前體物質(zhì)，在健康成人PCT血清水平極低[7](<0.1 ng/mL)，是細(xì)菌感染時(shí)嚴(yán)重炎癥狀態(tài)的早期標(biāo)志物，與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著疾病的好轉(zhuǎn)會(huì)逐漸下降。孫成棟等[8]認(rèn)為，PCT、CRP作為炎癥指標(biāo)，具有反映全身感染程度、指導(dǎo)使用抗菌藥物、評(píng)價(jià)療效及判斷預(yù)后的作用。WBC則是傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)，對(duì)判斷感染程度有重大意義。本研究顯示，使用替加環(huán)素后患者血WBC、CRP、PCT均呈逐漸下降趨勢，說明替加環(huán)素治療CRAB感染具有良好效果。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，替加環(huán)素對(duì)CRAB具有良好的體外抗菌活性，但最終仍需臨床實(shí)踐證實(shí)。本研究25例CRAB感染者的臨床有效率為68.00%(17/25)，細(xì)菌清除率為66.67%，30 d病死率為28%。Metan等[9]的回顧性研究中，21例CRAB感染者接受替加環(huán)素治療，臨床療效有效率為80.95%(17/21)，高于本組研究結(jié)果；30 d病死率為19.05%，低于本組研究結(jié)果。亦有研究[10-12]表明，替加環(huán)素治療HAP的臨床有效率為69%～88%，細(xì)菌清除率為80%，與本組研究結(jié)果接近。

目前，使用替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染仍存在爭議，由于替加環(huán)素血液中濃度低(最高濃度為0.63～0.87 mg/L)，影響替加環(huán)素在血流感染治療中的作用。本研究中，4例CRAB血流感染，其中2例是肺部感染合并血流感染，僅1例治療成功，由于入選例數(shù)少，不能完全說明問題。對(duì)比國外文獻(xiàn)報(bào)道，替加環(huán)素治療血流感染也有良好效果，Poulakou等[10]報(bào)道，替加環(huán)素治療血流感染的臨床成功率為80%，細(xì)菌清除率為80%，高于本研究結(jié)果。另外，Scheetz等[13]提出，由于替加環(huán)素血液濃度低，予增加其治療劑量以提高血液中的濃度，可能對(duì)CRAB血流感染具有更好的療效，但仍需更多臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。本研究血流感染病例數(shù)太少，僅為臨床提供有限的參考依據(jù)。

替加環(huán)素是目前治療CRAB感染為數(shù)不多的藥物之一，對(duì)CRAB肺部感染具有良好效果，并且藥物不良反應(yīng)少。而對(duì)CRAB血流感染的療效尚不確切，針對(duì)替加環(huán)素血液濃度低，可嘗試聯(lián)合用藥增加療效，或增加其治療劑量以提高血液中的濃度，但仍需要更多臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。

[參 考 文 獻(xiàn)]

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(本文編輯：周鵬程)

Clinical efficacy of tigecycline in the treatment of infection with carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii

ZHANGPeng,LIShu-yun,DUYun-bo,LIChao-liang,CHENYan-tang

(JiangmenCentralHospital,SunYat-senUniversity,Jiangmen529030,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate clinical efficacy of tigecycline alone or in combination with other antimicrobials in treating infection caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii(CRAB). MethodsPatients with hospital-acquired pneumonia (HAP) and/or bloodstream infection in the intensive care unit of a hospital between January 2013 and June 2014 were selected, efficacy of tigecycline treatment was analyzed. ResultsOf 25 patients with CRAB infection, 21 were with HAP, 2 with bloodstream infection, and 2 with both HAP and bloodstream infection. 13 cases were multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii(MDRAB), 10 cases were extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii(XDRAB). The susceptibility rate of 25 CRAB isolates to tigecycline was 84%. After treated with tigecycline, white blood cell count(WBC), C-reactive protein (CRP), and procalcitonin (PCT) all significantly decreased (all P<0.01). The clinical effective rate, bacterial clearance rate, and 30-day mortality were 68.00% (17/25), 66.67%(14/21), and 28.00% (7/25) respectively; effective rate of 21 cases of HAP was 76.19% (16/21), 1 case of bloodstream infection was effective, 2 cases of HAP combined bloodstream infection died. ConclusionTigecycline is effective in the treatment of HAP caused by CRAB, but the therapeutic effect on bloodstream remains uncertain, further research is needed.

[Key words]tigecycline；carbapenem；Acinetobacterbaumannii；hospital-acquired pneumonia；bloodstream infection

[收稿日期]2015-09-18

[基金項(xiàng)目]廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(A2012726)

[作者簡介]張鵬(1982-)，男(漢族)，廣東省江門市人，主治醫(yī)師，主要從事重癥醫(yī)學(xué)研究。 [通信作者]杜云波E-mail：13822348396@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.004

[中圖分類號(hào)]R181.3+2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-9638(2016)06-0380-04

·論著·