腋窩淋巴結(jié)陰性的T2中危組乳腺癌患者術(shù)后放療的價(jià)值探討*

賀春鈺,司馬義力·買買提尼亞孜,木妮熱·木沙江

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺放療科，烏魯木齊 830011)

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腋窩淋巴結(jié)陰性的T2中危組乳腺癌患者術(shù)后放療的價(jià)值探討*

賀春鈺,司馬義力·買買提尼亞孜,木妮熱·木沙江△

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺放療科，烏魯木齊 830011)

[摘要]目的探討放療對(duì)PT2N0M0中危組乳腺癌患者預(yù)后的影響。方法按危險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)將PT2N0M0中危組患者101例分為A組(含1個(gè)危險(xiǎn)因素，n=45)和B組(含有2個(gè)或2個(gè)以上危險(xiǎn)因素,n=56)，B組又隨機(jī)分為未行放療的B0組(n=32)和行放療的B1組(n=24)，比較A、B兩組及B亞組間5年的生存指標(biāo)，并進(jìn)一步分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)果5年隨訪率92.3%，A、B兩組及B亞組間5年局部復(fù)發(fā)率(LR)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(DM)、無病生存期(DFS)、總生存率(OS)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析顯示年齡、脈管侵犯、免疫組織化學(xué)與生存指標(biāo)相關(guān)，多因素分析顯示年齡為5年無瘤生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論P(yáng)T2N0中危組乳腺癌患者需要個(gè)體化放療，尤其是綜合考慮年齡與免疫組織化學(xué)等危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]乳腺腫瘤；放射療法；中危組；腋窩淋巴結(jié)陰性；預(yù)后

乳腺癌是一類分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病，以生物學(xué)差異為劃分依據(jù)的乳腺癌分子分型對(duì)個(gè)體化治療方案的選擇具有重要的參考價(jià)值。因此如何將其用于指導(dǎo)乳腺癌術(shù)后放療也是放療醫(yī)生關(guān)注的問題。在臨床中觀察到這樣一類患者：改良根治術(shù)后分期為PT2N0M0的中危組(至少合并有1項(xiàng)危險(xiǎn)因素)患者，尤其是三陰性或Her-2基因過表達(dá)的，部分很快也發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，乳腺癌的放射治療指南中對(duì)這部分患者并未做出明確的規(guī)定，那這類患者是否能從放療中獲益呢？筆者通過回顧性研究來探討放療對(duì)三陰性合并有多個(gè)危險(xiǎn)因素的PT2N0M0乳腺癌患者預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1一般資料搜集本院2008年1月至2014年6月行改良根治術(shù)的病理確診為乳腺浸潤(rùn)癌且腋窩淋巴結(jié)陰性的患者資料，共101例入組，均為女性，年齡31～72歲，中位年齡46歲，均為首次就診并可行手術(shù)治療。根據(jù)2009年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)乳腺癌分期(第7版)[1]納入的患者均為術(shù)后病理分期PT2N0M0，T2指腫瘤最大徑(T)>20 mm且≤50 mm，N0指組織學(xué)檢查無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(包括腋窩和內(nèi)乳區(qū))，且淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)均大于10個(gè)。M0指無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床或影像學(xué)證據(jù)。根據(jù)患者臨床病理資料所含危險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)分為A組(含1個(gè)危險(xiǎn)因素)和B組(含有2個(gè)或2個(gè)以上危險(xiǎn)因素)。B組再分為B0組(未做放療)和B1組(行放療)。

1.2方法

1.2.1治療方法(1)手術(shù)：所有患者均行全乳切除加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。(2)化療：所有患者均行輔助化療4～6個(gè)周期，其中C+E+F 43例，C+M+F 7例，T+A 47例、T+C 4例(A:阿霉素；C：環(huán)磷酰胺；M：甲氨蝶呤；E：表阿霉素；F：5-氟尿嘧啶；T：紫杉醇或多西紫杉醇)。(3)放療：B1組患者接受術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療，靶區(qū)為患側(cè)胸壁，內(nèi)乳區(qū)及腋窩均不做放療。調(diào)強(qiáng)放療時(shí)靶區(qū)劑量PTV,每次2 Gy，5次/周。(4)靶向治療：納入患者均未行靶向治療。(5)內(nèi)分泌治療：所有ER和(或)PR為陽性者均行內(nèi)分泌治療?？诜窖醢?9例，口服來曲唑31例，口服阿那曲唑6例。

1.2.2危險(xiǎn)度分組乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)參考指標(biāo)中危組的確定是根據(jù)2005年Goldhirsch共識(shí)的分組判別要點(diǎn)[1]。該研究參考的危險(xiǎn)因素為：年齡小于或等于35歲、組織學(xué)分級(jí)2～3級(jí)、有瘤周脈管癌侵犯、ER、PR、HER-2均缺失(三陰性)、HER-2基因過表達(dá)作為危險(xiǎn)因素。HER-2蛋白結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)[2],(1)免疫組織化學(xué)HER-2表達(dá)狀態(tài)判定：0為無染色或小于10%細(xì)胞膜弱陽性；1+為超過10%細(xì)胞膜不完整陽性；2+為10%～30%細(xì)胞膜弱陽性；3+為超過30%細(xì)胞膜強(qiáng)陽性，3+為過度表達(dá)。(2)FISH HER-2表達(dá)狀態(tài)判定：1+或2+時(shí)需做FISH檢測(cè)，計(jì)數(shù)細(xì)胞核內(nèi)紅色的HER-2基因熒光信號(hào)和綠色的CEP17熒光信號(hào)的數(shù)目比值，即Ratio值(Ratio=30個(gè)細(xì)胞核中紅色信號(hào)總數(shù)/30個(gè)細(xì)胞核中綠色信號(hào)的總數(shù))。Ratio<1.8為陰性，提示HER-2基因未擴(kuò)增(HER-2陰性)；Ratio>2.2提示HER-2基因擴(kuò)增(HER-2陽性)；若Ratio值為1.8～2.2，則視為臨界值，需再計(jì)數(shù)30個(gè)細(xì)胞核中的信號(hào)。中危組指在病理分期為PT2N0M0的基礎(chǔ)上至少具有一項(xiàng)下列特征：組織學(xué)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；有廣泛的腫瘤周圍脈管浸潤(rùn)；ER和(或)PR陰性，HER-2/neu基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)；年齡小于35歲。

表1　各組一般臨床資料比較(n)

表2　患者一般臨床資料的比較(n)

1.2.3判定標(biāo)準(zhǔn)局部復(fù)發(fā)定義為首次出現(xiàn)同側(cè)胸壁、腋窩、鎖骨上下或內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為首次出現(xiàn)局部外其他部位復(fù)發(fā)。各項(xiàng)觀察時(shí)間從第1次治療開始至隨訪終止或腫瘤引起死亡。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0軟件對(duì)組間數(shù)據(jù)分布比較行χ2檢驗(yàn)，Logrank法檢驗(yàn)單因素預(yù)后分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1101例乳腺癌患者一般臨床資料分布情況A組為含有1個(gè)危險(xiǎn)因素，B組患者至少含有2個(gè)危險(xiǎn)因素。腋窩淋巴結(jié)檢出總數(shù)中位數(shù)17個(gè)(12～35個(gè))。病理類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌 93例、浸潤(rùn)性小葉癌6例、其他2例。組織學(xué)分級(jí)中2級(jí)39例、3級(jí)62例。B亞組間在民族構(gòu)成、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史、年齡及臨床病理學(xué)因素方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1?！?5歲組在民族構(gòu)成上維吾爾族患者比例和分子分型中HER-2陽性比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表3　A、B兩組的5年預(yù)后指標(biāo)比較(%)

表4　B組兩亞組的5年預(yù)后指標(biāo)比較(%)

表5　101例乳腺癌患者5年預(yù)后指標(biāo)單因素分析

*：P<0.01，#：P<0.05，組間比較。

表6　103例乳腺癌患者5年無瘤生存率

2.2預(yù)后分析A、B組均隨訪60個(gè)月以上，5年隨訪率92.3%。A、B兩組比較，B亞組B0、B1組間比較，5年局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無瘤生存率、總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3、4。

2.35年預(yù)后單因素分析年齡對(duì)總生存率、局部控制率、無瘤生存率均有影響；脈管侵犯與無瘤生存率有關(guān)；免疫組織化學(xué)情況對(duì)局部控制率、無瘤生存率均有影響。Cox多因素回歸分析顯示：年齡小于35歲是影響5年無瘤生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5、6。

3討論

根據(jù)早期乳腺癌國(guó)際協(xié)作組Meta分析結(jié)果：每降低4個(gè)局部或區(qū)域復(fù)發(fā)，可避免1個(gè)死亡，總生存率的提高同局部或區(qū)域復(fù)發(fā)率降低密切相關(guān)[3]。因此術(shù)后正確選擇放療對(duì)改善乳腺癌的預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。2009年瑞士圣加侖會(huì)議后達(dá)成共識(shí)認(rèn)為高危組可通過放療獲益，而T1～2N0患者如果接受了正規(guī)手術(shù)及化療后，并不能從術(shù)后放療中獲益[4]。但目前有研究表明T1～2N0患者合并有3個(gè)或3個(gè)以上危險(xiǎn)因素時(shí)10年局部復(fù)發(fā)率會(huì)由無危險(xiǎn)因素時(shí)的2.0%明顯升高至19.7%[5]。那該類患者是否有放療價(jià)值呢？

本研究進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：總體分析A、B兩組間5年局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無瘤生存率、總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)喬廣東等[6]報(bào)道術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率為4.4%，總生存率為90.4%，均顯示Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌在行手術(shù)、化療或(和)放療的綜合治療后5年可獲得很好的生存期，這與本研究相似。近期歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)對(duì)868例早期乳腺癌的20年隨訪結(jié)果顯示，20年的生存率可高達(dá)42%左右[8]，可見早期乳腺癌的預(yù)后是非常好的。

本研究顯示B1組未從放療中獲益，分析原因可能為以下幾點(diǎn)：(1)B1亞組中三陰性乳腺癌較多，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)較多，而且研究表明三陰性從放療中獲益不大[9-10]；(2)因?yàn)樵缙谌橄侔┗颊邚?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)間推后[11]，可能研究10年生存指標(biāo)更有意義，需要繼續(xù)對(duì)以上患者進(jìn)行隨訪；(3)本研究客觀存在B組病例總數(shù)較少,其中接受放療的比例更低。因此腋窩淋巴結(jié)陰性的中危組患者是否有放療的價(jià)值仍需要進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究。

本研究的單因素及多因素分析顯示：年齡、脈管侵犯、免疫組織化學(xué)與5年無瘤生存率均密切相關(guān)，而年齡為最主要的影響因素。該研究中35歲以下的患者共19例，三陰性乳腺癌患者5例，HER-2基因擴(kuò)增陽性8例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中三陰性乳腺癌患者為2例，HER-2基因擴(kuò)增陽性的2例，無ER/PR陽性者，可見年齡和免疫組織化學(xué)是影響預(yù)后的主要因素。這與國(guó)外研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期患者來說，T、N狀態(tài)不是影響局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而激素受體情況是主要的危險(xiǎn)因素，尤其是三陰性乳腺癌和HER-2基因擴(kuò)增陽性患者預(yù)后極差[12]。而且對(duì)于早期的腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，年齡是獨(dú)立且非常重要的預(yù)后因素，與40～49歲患者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)高出2.2倍[13]。2011年AGO乳腺協(xié)會(huì)達(dá)成共識(shí)：對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，年齡是影響預(yù)后最重要的指標(biāo)。因此，對(duì)于早期的乳腺癌患者來說放療的決策需要結(jié)合諸多危險(xiǎn)因素尤其是要綜合考慮年齡、免疫組織化學(xué)的結(jié)果。

因此，分子生物學(xué)分型指導(dǎo)個(gè)體化的治療任重道遠(yuǎn)，需要從循證醫(yī)學(xué)角度選擇診斷和治療模式，結(jié)合病理和分子生物學(xué)方法預(yù)測(cè)預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，將會(huì)進(jìn)一步拓寬早期乳腺癌患者的個(gè)體化治療模式，給患者帶來更廣闊的生存獲益。

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Study on value of postmastectomy radiotherapy in intermediate-risk breast cancer patients with stage T2and negative axillary nodes*

He Chunyu,Simayili·Maimaitiniyazi,Munire·Mushajiang△

(DepartmentofBreastRadiotherapy,AffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830011,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of radiotherapy on the prognosis of intermediate-risk breast cancer patients with PT2N0M0and negative axillary nodes.MethodsAccording to the number of containing risk factors,totally 101 intermediate-risk patients with PT2N0were assigned to the group A(containing 1 risk factor,45 cases) and B(containing 2 risk factors or more,56 cases),then the group B was redivided into the radiotherapy group(B1,24 cases) and non-radiotherapy group(B0,32 cases).The 5-year survival indexes were compared between the group A and B with B subgroups,furthermore the risk factors affecting prognosis were further analyzed.ResultsThe 5-year follow-up rate was 92.3%,the 5-year local recurrence (LR) rate,distant metastasis(DM) rate,disease free survival(DFS) and overall survival(OS) had no statistical differences between group A and B and between B subgroups.The single factor analysis showed that age,vascular invasion and immunohistochemistry were related with the survival indexes.The multivariate analysis revealed that age was independent risk factor for 5-year DFS rate.ConclusionThe the intermediate-risk breast cancer patients with PT2N0M0need the individualized radiotherapy,especially giving the overall consideration to the risk factors of age and immunohistochemistry.

[Key words]breast neoplasms；radiotherapy;intermediate-risk categories;negative axillary node;prognosis

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.015

*基金項(xiàng)目：自治區(qū)科技援疆項(xiàng)目資助項(xiàng)目(201491178)。

作者簡(jiǎn)介：賀春鈺(1977-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤放射治療?！魍ㄓ嵶髡撸琓el:13899983611；E-mail:806863212@qq.com。

[中圖分類號(hào)]R730.55

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)17-2352-03

(收稿日期：2016-01-16修回日期：2016-02-26)