干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎療效及安全性Meta分析

鄧遠(yuǎn)杰,王亞亭,李長(zhǎng)春

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230032)

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◇藥物與臨床◇

干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎療效及安全性Meta分析

鄧遠(yuǎn)杰,王亞亭,李長(zhǎng)春

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230032)

摘要：目的通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的療效及安全性。方法按照既定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普信息網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，收集所有霧化吸入干擾素治療小兒毛細(xì)支氣管炎的隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。結(jié)果共納入20篇文獻(xiàn)，病例總數(shù)2 856例，試驗(yàn)組1 481例，對(duì)照組1 375例，Meta分析結(jié)果顯示：(1)霧化吸入干擾素治療毛細(xì)支氣管炎治愈率及有效率均高于對(duì)照組，結(jié)果分別為：[OR=2.55，95%CI(2.13，3.04)，P<0.01]；[OR=5.20,95%CI(3.86,7.00),P<0.01];(2)能明顯縮短住院時(shí)間，結(jié)果為[MD=-1.99，95%CI(-2.85,-1.14)，P<0.01)];(3)能有效縮短喘憋、肺部濕啰音、咳嗽持續(xù)時(shí)間,結(jié)果為：[MD=-1.20，95%CI(-1.47,-0.93),P<0.01)]；[MD=-1.70，95%CI(-2.17,-1.23)，P<0.01]；[MD=-1.39，95%CI(-1.72,-1.07)，P<0.01];(4)發(fā)生不良反應(yīng)較少。結(jié)論在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，霧化吸入干擾素治療小兒毛細(xì)支氣管炎療效顯著，副作用較小。

關(guān)鍵詞：細(xì)支氣管炎,病毒性；干擾素類；投藥,吸入；Meta分析

毛細(xì)支氣管炎是由病毒感染(包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒等)引起的急性下呼吸道疾病，多見(jiàn)于2歲以下嬰幼兒，起病急，進(jìn)展快，如不及時(shí)治療可合并心力衰竭和呼吸衰竭，嚴(yán)重危害嬰幼兒的生命健康[1]，近年來(lái)有研究者提出在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加入霧化吸入干擾素能夠有效治療毛細(xì)支氣管炎，且發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較小[2]。但目前尚無(wú)已發(fā)表的評(píng)估其療效及安全性的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，本研究擬采用Meta分析，評(píng)價(jià)干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的療效及安全性。

1資料與方法

1.1檢索方法通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普信息資源系統(tǒng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)收集所有關(guān)于干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的隨機(jī)對(duì)照研究，檢索截止日期為2016年2月1日。檢索中文關(guān)鍵詞為：“毛細(xì)支氣管炎AND干擾素”。英文檢索詞為“BronchiolitisAND(InterferonORIFN)”。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)為2005年1月1日至2016年2月1日公開發(fā)表隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究類型為探討干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎療效及安全性;②文獻(xiàn)研究對(duì)象的符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[1]中關(guān)于毛細(xì)支氣管炎患兒的標(biāo)準(zhǔn)診斷，且要求病程<7d；無(wú)先天性心臟病、支氣管發(fā)育異常等基礎(chǔ)性疾??；不伴有呼衰、心衰等需要臨床搶救的危急病情;③文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間常規(guī)基礎(chǔ)治療一致，具有可比性;④文獻(xiàn)中包含所需統(tǒng)計(jì)指標(biāo)或通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可以轉(zhuǎn)換表達(dá)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②文獻(xiàn)信息較少，數(shù)據(jù)不全，無(wú)法有效利用的文獻(xiàn)；③研究?jī)?nèi)容重復(fù)、陳舊的；④樣本量不足60例的研究。

(3)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：①治愈率：治愈例數(shù)/總數(shù)，治愈：療程內(nèi)，患兒咳憋、氣促完全消失、肺部啰音消失；②總有效率：(有效病例數(shù)+治愈例數(shù))/總數(shù)，有效：療程內(nèi)，患兒咳憋、氣促癥狀減少、肺部啰音減少；③住院時(shí)間；④不良反應(yīng)事件情況。次要結(jié)局指標(biāo)：①咳憋、氣促緩解時(shí)間；②肺部啰音消失時(shí)間；③咳嗽消失時(shí)間。

1.3文獻(xiàn)的篩選按照檢索方法檢索文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，而后閱讀全文進(jìn)行二次篩選，最后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否納入。由2名研究者獨(dú)立完成，意見(jiàn)不同時(shí)通過(guò)討論決定是否納入。

1.4文獻(xiàn)的提取閱讀全文后對(duì)文獻(xiàn)中的第一作者和年限，樣本大小、治療方案、結(jié)局指標(biāo)等資料進(jìn)行提取。并且多次核對(duì)數(shù)據(jù)，確保準(zhǔn)確性。

1.5入選文獻(xiàn)的整體質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane提供的改良Jadad量表法[3]對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)，具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法提取文獻(xiàn)，建立納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)基本情況表，采用軟件RevMan5.3進(jìn)行Meta分析 分類變量使用OR和95%CI表示。首先根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)合并方法：如各研究結(jié)果間無(wú)顯著異質(zhì)性(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行加權(quán)合并；反之則各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行加權(quán)合并后給出Meta分析森林圖及漏斗圖。

表1　改良Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)情況

2.1.1納入的文獻(xiàn)情況檢出相關(guān)中文文獻(xiàn)295篇，外文文獻(xiàn)0篇，經(jīng)過(guò)篩查，最終納入符合條件的文獻(xiàn)20篇[4-23]，共納入病例2856例，其中實(shí)驗(yàn)組1 481例，對(duì)照組1 375例。

2.1.2納入文獻(xiàn)的特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)本研究所有納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，均符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，所有文獻(xiàn)均交代各文獻(xiàn)組間綜合治療一致，具有可比性。在隨機(jī)方法方面，所有納入的文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分配方法，其中有4篇[7,10,15,19]文獻(xiàn)具體交代了采用“隨機(jī)數(shù)數(shù)字表法”進(jìn)行隨機(jī)分組，其余16篇[4-6,8-9,11-14，16-18,20-23]文獻(xiàn)明確交代采用隨機(jī)化分組，但均未清楚交代具體隨機(jī)方案，所有研究對(duì)于實(shí)驗(yàn)中的盲法及分配方案隱藏都未做清楚描述。所有文獻(xiàn)均報(bào)道了退出及撤出情況，均完整提供了研究數(shù)據(jù)。根據(jù)改良Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其中有4篇[7,10,15,19]文獻(xiàn)Jadad評(píng)分為5分，其余文獻(xiàn)[4-6,8-9，11-14，16-18,20-23]為4分，所有納入的文獻(xiàn)改良Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)均在4～7分之間，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量尚可，適合用于Meta分析，文獻(xiàn)特點(diǎn)及改良Jadad評(píng)分見(jiàn)表2。

2.2結(jié)果分析

2.2.1治愈率分析納入的17篇[4-7,9,11-22]文獻(xiàn)報(bào)道了干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的治愈率，其中實(shí)驗(yàn)組1 327例，對(duì)照組1 228例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(P=0.63，I2=0)，無(wú)明顯的異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析,結(jié)果為[OR=2.55,95%CI(2.13,3.04),P<0.01],繪制森林圖(圖1)，可見(jiàn)合并的OR值橫線落在無(wú)效右側(cè)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示霧化吸入干擾素治療毛細(xì)支氣管炎治愈率高于常規(guī)治療。繪制漏斗圖(圖2)可見(jiàn)納入的研究均落在95%CI內(nèi)，呈對(duì)稱性分布，可認(rèn)為發(fā)表偏倚度較小。

表2　納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)特點(diǎn)及文獻(xiàn)改良Jadad評(píng)分

注：文獻(xiàn)中報(bào)道的指標(biāo)：①治愈率;②總有效率;③咳憋、氣促緩解時(shí)間;④肺部啰音消失時(shí)間;⑤咳嗽消失時(shí)間;⑥住院時(shí)間;⑦不良事件發(fā)生情況。

圖1　干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎治愈率

圖2　干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎治愈率

2.2.2總有效率分析納入的17篇[4-7,9,11-22]文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率，實(shí)驗(yàn)組1327例，對(duì)照組1228例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(P=0.70，I2=0)，無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，[OR=5.20,95%CI(3.86,7.00),P<0.01]，繪制森林(圖3)，合并的OR值橫線落在無(wú)效線右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示通過(guò)霧化吸入干擾素治療毛細(xì)支氣管炎總有效率高于常規(guī)治療。繪制漏斗圖(圖4)可見(jiàn)納入的研究均落在95%CI內(nèi),呈對(duì)稱性分布，故可認(rèn)為發(fā)表偏倚度較小。

圖3　干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎總有效率森林圖

圖4　干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎總有效率漏斗圖

2.2.3住院時(shí)間分析納入的9篇[6,8-9,13-14,17,19,20,23]文獻(xiàn)報(bào)道了霧化吸入干擾素治療毛細(xì)支氣管炎患兒住院的住院時(shí)間，共有1 228例，實(shí)驗(yàn)組622例，對(duì)照組606例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.01，I2=95%)，各研究間的存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示[MD=-1.99，95%CI(-2.85,-1.14)，P<0.01]，繪制森林圖(圖5)，可見(jiàn)菱形落在無(wú)效線左側(cè)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義提示通過(guò)霧化吸入干擾素治療毛細(xì)支氣管炎的患兒住院時(shí)間短于常規(guī)治療，由于僅納入9篇文獻(xiàn)，故不分析漏斗圖。

2.2.4其他次要結(jié)局指標(biāo)(1)喘息持續(xù)時(shí)間，有13篇[6，8-15，17，19，20，23]研究報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.05，I2=79%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型，[MD=-1.20，95%CI(-1.47,-0.93)，P<0.01],提示實(shí)驗(yàn)組患兒喘息時(shí)間持續(xù)短于對(duì)照組。(2)肺部濕羅音消失時(shí)間，有13篇[6，8-15，17，19-20，23]文獻(xiàn)報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.05，I2=85%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型[MD=-1.39，95%CI(-1.72,-1.07)，P<0.01]，提示實(shí)驗(yàn)組患兒肺部啰音消失時(shí)間短于對(duì)照組。(3)咳嗽持續(xù)時(shí)間，有12篇[6，9-15，17，19，20，23]文獻(xiàn)報(bào)道，研究間具有異質(zhì)性(P<0.05，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型[MD=-1.70，95%CI(-2.17,-1.23)，P<0.01)，提示實(shí)驗(yàn)組咳嗽持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組。

圖5　干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎住院時(shí)間森林圖

2.2.5安全性分析本研究所納入20篇文獻(xiàn)[4-23]，蘭常肇等[15]在文獻(xiàn)中報(bào)道治療組1例患兒治療期間出現(xiàn)過(guò)1次腹瀉，未予特殊處理，1日后好轉(zhuǎn)，考慮其他因素引起的腹瀉。黃云[4]在文獻(xiàn)中報(bào)道低劑量實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在治療過(guò)程中各出現(xiàn)1例患兒發(fā)熱，低于38.5 ℃，予物理降溫后，恢復(fù)正常，其由干擾素引起發(fā)熱的證據(jù)不足，不考慮為干擾素引起的不良反應(yīng)。其他文獻(xiàn)均明確報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。由于不良反應(yīng)事件較少，故不進(jìn)行meta分析統(tǒng)計(jì)處理。

3討論

毛細(xì)支氣管炎是危害嬰幼兒健康的常見(jiàn)疾病之一，由于患兒特殊的呼吸道發(fā)育特點(diǎn)使得毛細(xì)支氣管的治療成為兒科的熱點(diǎn)及難點(diǎn)問(wèn)題[1]，目前認(rèn)為其主要的發(fā)病機(jī)制有：(1)病毒感染后直接引起的大量可溶性因子釋放(包括白細(xì)胞介素、白三烯、趨化因子)導(dǎo)致炎癥和組織破壞；(2)病毒感染引起毛細(xì)支氣管纖毛上皮壞死、黏膜下水腫，管壁淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)，平滑肌痙攣，纖體分泌增加，氣道反應(yīng)亢進(jìn)，使毛細(xì)支氣管腔狹窄，出現(xiàn)咳憋，呼吸困難等臨床癥狀[1]。目前其致病病原體以呼吸道合胞病毒(RSV)為主，約70%以上，還包括鼻病毒、腺病毒、副流感病毒(Ⅲ型為主)、流感病毒及少部分特殊病原體等[24]。因此有共識(shí)指出，抗病毒藥物的使用是治療毛細(xì)支氣管炎的常用治療措施之一[25]。

干擾素是近年來(lái)臨床上廣泛應(yīng)用的抗病毒藥物，具有抑制病毒RNA復(fù)制、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的雙重作用，是一種安全、有效的廣譜抗病毒藥物[26]，但肌內(nèi)注射通常會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等流感樣癥狀等不良反應(yīng)。霧化吸入方式不僅可以提高氣道局部藥物濃度，避免全身用藥的不良反應(yīng)和痛苦，而且能夠濕化氣道、減輕支氣管痙攣癥狀，提高患兒的依從性[15]。

本文Meta分析共納入國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)20篇[4-23]，存在一定的臨床異質(zhì)性：(1)納入分分析的研究間存在霧化吸入干擾素劑量不同，雖然黃云[4]的研究報(bào)告不同劑量干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎療效無(wú)顯著差異，這對(duì)本研究消除可能存在的臨床異質(zhì)性有所幫助，但目前關(guān)于不同劑量霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的報(bào)道尚少，不足以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同劑量干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管療效及安全性值得經(jīng)一步探討；(2)本研究納入的文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究，多以小樣本，小中心研究報(bào)告為主，存在各研究間具體的組間合用藥物不同、治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，使用霧化裝置不同等問(wèn)題，這些問(wèn)題都造成的臨床異質(zhì)性增大，故本研究結(jié)果仍需謹(jǐn)慎看待。

本文Meta分析結(jié)果提示霧化吸入干擾素治療毛細(xì)支氣管炎可顯著提高治療的治愈率，有效率，縮短患兒咳憋、咳嗽、肺部啰音持續(xù)時(shí)間，同時(shí)縮短患兒住院時(shí)間，與尚云曉等[2]的多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果一致，本研究納入的所有文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)組僅有1例患兒出現(xiàn)低熱，且低熱由干擾素引起的證據(jù)不足，故本文Meta分析認(rèn)為干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎有顯著療效且不良反應(yīng)較少。

本研究的局限性：(1)本研究納入的病例均為住院一般患兒病例，缺少門診和急診及重癥患兒使用干擾素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的的相關(guān)文獻(xiàn)，因此本Meta分析結(jié)論具有一定的局限性；(2)各研究間組間具體的使用藥物、霧化干擾素的劑量，療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，使用霧化裝置等差異造成的臨床異質(zhì)性。

4結(jié)論

霧化吸入干擾素治療毛細(xì)支氣管炎可顯著提高治療的治愈率，有效率，縮短患兒咳憋、咳嗽、肺部啰音持續(xù)時(shí)間，減少患兒住院時(shí)間，不良反應(yīng)少，但本研究間仍存在顯著的臨床異質(zhì)性，需要更多大樣本、高質(zhì)量的、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行分析。

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Efficacyandsafetyofnebulizedinterferonforacutebronchiolitisininfants:aMetaanalysis

DENGYuan-jie,WANGYa-ting,LIChang-chun

(Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei，Anhui 230032，China)

Abstract:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofinterferonsprayinhalationinthetreatmentofbronchiolitisininfants.MethodsAccordingtotheinclusionandexclusioncriteria，wesearchedCBM,CNKI,VIPChineseperiodicalDatabase,WanFangChineseperiodicalDatabase,andpubmeddatabasetoextractandanalyzeallthenebulizedinterferontreatmentsofchildrenwithbronchiolitis.TheMeta-analysiswasperformedusingtheCochranestatisticalRevman5.3software.Results20articlesmettheinclusioncriteria，whichcontained2 856casesintotal.Therewere1 481casesintheinterferongroupand1 375casesinthecontrolgroup.TheresultsofMetaanalysisshowedthat：(1)theinterferongroupshowedimprovedcurerateandeffectiveness.Theresult:[OR=2.55,95%CI(2.13,2.13),P<0.01];[OR=5.20,95%CI(3.86,3.86),P<0.01].(2)hospitalstayoftheinterferongroupwassignificantlyshorterthanthecontrolgroup.Theresult:[MD=-1.99,95%CI:(-2.85,-1.14),P<0.01].(3)clinicalsymptomsoftheinterferongroupcanbequicklyrelieved,suchaswheezing,lungrale,andcough.Theresult:[MD=-1.20,95%CI:(-1.47,-0.93),P<0.01];[MD=-1.70,95%CI:(-2.17,-1.23),P<0.01];[MD=-1.39,(95%CI:(-1.72,-1.07),P<0.01].(4)feweradversereactionsresultedfromthistherapy.ConclusionsInterferonbynebulizationinthetreatmentofbronchiolitisisconvenientandsafe.

Keywords:Bronchiolitis,viral;Interferons;Administration,inhalation;Meta-analysis

通信作者：王亞亭，男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：小兒呼吸系統(tǒng)疾病，E-mail：wangyating1348@126.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.043

(收稿日期：2016-02-19，修回日期:2016-03-24)