雷貝拉唑鈉腸溶膠囊處方研究及穩(wěn)定性考察

陳丹秋

(廣州海軍艦艇岸勤部醫(yī)院藥劑科,廣東 廣州　510320)

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雷貝拉唑鈉腸溶膠囊處方研究及穩(wěn)定性考察

陳丹秋

(廣州海軍艦艇岸勤部醫(yī)院藥劑科,廣東 廣州510320)

摘要：目的篩選雷貝拉唑鈉腸溶膠囊處方并考察其穩(wěn)定性。方法采用擠出滾圓和流化床包衣工藝制備雷貝拉唑鈉腸溶微丸，采用L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行載藥微丸處方優(yōu)化，按選定的處方制備微丸，進(jìn)行隔離層和腸溶層包衣，包衣后將微丸灌裝膠囊，制成10 mg規(guī)格，對(duì)制備的膠囊進(jìn)行加速試驗(yàn)確定其穩(wěn)定性。結(jié)果制備的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊批間重現(xiàn)性好，加速條件下質(zhì)量穩(wěn)定，穩(wěn)定性較好。 結(jié)論該工藝簡(jiǎn)單可行，樣品穩(wěn)定性良好，可作為雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備工藝。

關(guān)鍵詞：膠囊,腸溶；藥物穩(wěn)定性；雷貝拉唑

雷貝拉唑?yàn)榈谌蝾愘|(zhì)子泵抑制劑[1]，作用時(shí)間持久，療效顯著，在臨床上應(yīng)用廣泛[2]，雷貝拉唑鈉在酸性環(huán)境中非常不穩(wěn)定[3-4]，一般臨床使用的劑型為腸溶制劑，包括腸溶片和腸溶膠囊，雷貝拉唑鈉腸溶膠囊主要用于治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍，反流性食管炎和卓-艾(Zollingger-Ellison)綜合征等[5-7]。

雷貝拉唑鈉穩(wěn)定性差，尤其在中性和酸性條件下，降解迅速。擠出滾圓法制備微丸具有微丸硬度高、圓整度好、連續(xù)性好、產(chǎn)量和效率高的優(yōu)點(diǎn)，本試驗(yàn)采用擠出滾圓和流化床包衣工藝制備了雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，既簡(jiǎn)化了工藝，又增加了穩(wěn)定性。

1儀器與試藥

1.1儀器KN1-20型擠出滾圓機(jī)(深圳信宜特制藥設(shè)備有限公司)；LBL-1流化床制粒包衣機(jī)(重慶市科旭制藥機(jī)械設(shè)備制造有限公司)；RC806D藥物釋放度儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)；SIL-20A型高效液相色譜儀(日本島津)。

1.2試藥雷貝拉唑鈉對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)WS-1401-1001)；雷貝拉唑鈉(珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司，批號(hào)8881403204 )；羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達(dá)株式會(huì)社)；微晶纖維素(101，安徽山河藥用輔料股份有限公司)；低取代羥丙基纖維素(LH-11，信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)；甘露醇(法國(guó)羅蓋特)；氧化鎂(河北佰斯特化工有限公司)；Opadry 03K(上海卡樂康包衣有限公司)；Eudragit L30D-55(上海羅母公司)。

2方法與結(jié)果

2.1雷貝拉唑鈉腸溶膠囊含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度測(cè)定

2.1.1含量測(cè)定色譜柱Kromasil-C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm) ;流動(dòng)相0.05 mol·L-1磷酸鹽緩沖液(用磷酸調(diào)節(jié)pH 至7.0)-甲醇(60∶40);流速1 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng)290 nm;進(jìn)樣量20 μL，理論板數(shù)按雷貝拉唑鈉峰計(jì)不低于5 000，雷貝拉唑鈉峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度>2.0。取雷貝拉唑鈉腸溶膠囊10粒，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至100 mL量瓶中，加0.5 mol·L-1氫氧化鈉溶液60 mL，超聲使溶解，放冷，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液作為供試品溶液，精密量取10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，同法稱取雷貝拉唑鈉對(duì)照品20 mg，配置成濃度為1 g·L-1對(duì)照品溶液，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。

2.1.2有關(guān)物質(zhì)測(cè)定取腸溶膠囊內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于雷貝拉唑鈉100 mg) ，精密稱定置100 mL 量瓶中，加 0.05 mol·L-1的氫氧化鈉溶液60 mL，超聲使溶解，放冷，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1 mL， 置100 mL量瓶中，加0.05 mol·L-1的氫氧化鈉-乙腈(60∶40)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液，分別取上述兩種溶液10μL照含量項(xiàng)下色譜條件測(cè)定， 記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的5倍，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照品溶液的主峰面積(1.0%) ，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液峰面積的2倍(2.0%)。

2.1.3釋放度測(cè)定測(cè)定法參照釋放度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄Ⅹ D 第二法)測(cè)定，采用釋放度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010 年版二部附錄Ⅹ C 第二法)的裝置，以0.1 mol·L-1的鹽酸溶液700 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，依法操作，經(jīng)120 min時(shí)，隨即在操作容器中加入37 ℃的0.6 mol·L-1三羥甲基氨基甲烷溶液300 mL，用2 mol·L-1鹽酸溶液或2 mol·L-1氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8.0，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)30 min后，取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液3 mL，立即精密加0.5 mol·L-1氫氧化鈉溶液1 mL，搖勻，作為供試品溶液，取雷貝拉唑鈉對(duì)照品50 mg，精密稱定，置于50 mL量瓶中，加0.5 mol·L-1氫氧化鈉溶液適量使溶解，用0.5 mol·L-1氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取3 mL，置100 mL量瓶中，用0.5 mol·L-1氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 mL，精密加入pH=8.0三羥甲基氨基甲烷溶液3 mL，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取對(duì)照品溶液和供試品溶液，照含量測(cè)定方法測(cè)定，計(jì)算釋放量。

2.2雷貝拉唑鈉腸溶膠囊制備

2.2.1載藥微丸輔料種類和用量篩選將雷貝拉唑鈉原料與待選用輔料按一定的比例混合，置于60 ℃烘箱內(nèi)，于5、10 d進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，選用微晶纖維素和甘露醇為填充劑，羥丙基纖維素為黏合劑，低取代羥丙基纖維素為崩解劑，堿穩(wěn)定劑為氧化鎂。

2.2.2載藥微丸制備工藝按處方比例稱取雷貝拉唑鈉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，氧化鎂和甘露醇，分別過80目篩網(wǎng)，將過篩后物料混合均勻，加5%羥丙基纖維素80%乙醇溶液制成軟材，將制備的軟材加入擠出機(jī)內(nèi)，設(shè)置轉(zhuǎn)速20 r·min-1，過0.3 mm孔板擠出得擠出物，將擠出物置于離心滾圓機(jī)中以600～800 r·min-1切斷，滾圓5 min，取出微丸，置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，40 ℃干燥2 h，篩分，取24～30目微丸作為目標(biāo)大小的微丸。

2.2.3載藥微丸的隔離包衣增重考察按照卡樂康公司提供的產(chǎn)品說明書配制歐巴代03K的包衣液，取載藥后微丸適量置于流化床制粒包衣機(jī)中進(jìn)行包衣，控制物料溫度35～40 ℃，霧化壓力0.1～0.2 MPa，噴液速度10～20 mL·min-1，包衣增重分別為6%、8%、10%、12%。然后取包完隔離層的微丸適量置于流化床制粒包衣機(jī)中，使用Eudragit L30D-55包衣液包腸溶衣，控制物料溫度30～35 ℃，霧化壓力0.1～0.2 MPa，噴液速度10～20 mL·min-1，包衣增重控制在28%～30%，考察不同隔離層包衣增重對(duì)藥物釋放曲線的影響，結(jié)果見圖1。由考察結(jié)果表明隔離層包衣增重在6%和12%時(shí)自制膠囊與原研品釋放曲線不相似，隔離層包衣增重為8%～10%時(shí)，自制膠囊與原研品釋放曲線相似，因此確定隔離層包衣增重為8%～10%。

圖1　雷貝拉唑鈉腸溶膠囊隔離層包衣增重考察

2.2.4載藥微丸的腸溶包衣增重考察按照“2.2.2”項(xiàng)下確定的隔離層包衣增重范圍和包衣參數(shù)進(jìn)行隔離包衣，使用Eudragit L30D-55包衣液包腸溶衣，控制物料溫度30～35 ℃，霧化壓力0.1～0.2 MPa，噴液速度10～20 mL·min-1，包衣增重分別為25%、28%、30%、32%，考察不同腸溶包衣增重對(duì)藥物釋放曲線的影響，結(jié)果見圖2。由考察結(jié)果表明腸溶層包衣增重在25%和32%時(shí)自制膠囊與原研品釋放曲線不相似，腸溶層包衣增重為28%～30%時(shí)，自制膠囊與原研品釋放曲線相似，因此確定腸溶層包衣增重為28%～30%。

圖2　雷貝拉唑鈉腸溶膠囊腸溶層包衣增重考察

2.2.5微丸處方優(yōu)化以載藥后微丸制備的自制膠囊與原研品釋放曲線的相似因子為考察指標(biāo)，選擇堿穩(wěn)定劑氧化鎂用量(A)，填充劑甘露醇和微晶纖維素比例(B)，崩解劑低取代羥丙基纖維素用量(C)和粘合劑羥丙基纖維素用量(D)進(jìn)行4因素3水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，因素水平見表1，正交試驗(yàn)安排及結(jié)果見表2和表3。

表1　載藥微丸輔料用量篩選正交試驗(yàn)因素水平表

經(jīng)minitab16.0軟件分析結(jié)果表明，以自制膠囊與原研品釋放曲線相似因子作為指標(biāo)，各因素對(duì)釋放曲線相似因子的影響程度依次為C>B>A>D，因素C的影響最為顯著，由此得出最佳處方組成為A3B2C3D2，即堿穩(wěn)定劑氧化鎂用量15%，填充劑甘露醇和微晶纖維素比例1∶1，崩解劑低取代羥丙基纖維素用量10%，黏合劑羥丙基纖維素用量2%，優(yōu)化得載藥微丸處方即每個(gè)處方單位含雷貝拉唑鈉10 mg，甘露醇93.55 mg，微晶纖維素93.55 mg，氧化鎂40.5 mg，低取代羥丙基纖維素27.0 mg，羥丙基纖維素5.4 mg，按優(yōu)化處方制備載藥微丸三批，測(cè)定微丸粉體學(xué)性質(zhì)結(jié)果表明微丸圓整度好，目標(biāo)粒度微丸收率>80%。優(yōu)化處方后制備的三批自制微丸的粉體學(xué)性質(zhì)結(jié)果見表4。

表2　載藥微丸輔料用量篩選正交試驗(yàn)L9(34)表

表4　雷貝拉唑鈉腸溶微丸粉體學(xué)性質(zhì)考察結(jié)果

2.2.6雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備及質(zhì)量研究按照確定的載藥微丸處方和工藝制備載藥微丸，然后進(jìn)行隔離層包衣， 使其包衣增重8%～10%，最后進(jìn)行腸溶層包衣，使其包衣增重28%～30%。測(cè)定包衣微丸中雷貝拉唑鈉的含量，根據(jù)含量確定每粒膠囊的微丸灌裝量，并將腸溶微丸灌入普通膠囊中(每粒含雷貝拉唑鈉10 mg)，即得。同法制備3批，批號(hào)分別為140601，140602和140603。

按“2.1” 項(xiàng)下雷貝拉唑鈉腸膠囊含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度測(cè)定方法對(duì)自制三批雷貝拉唑鈉腸溶膠囊進(jìn)行質(zhì)量考察，結(jié)果見表5。

表3　載藥微丸與原研品釋放曲線相似因子方差分析表

表5　雷貝拉唑鈉腸溶膠囊質(zhì)量考察結(jié)果

對(duì)三批自制雷貝拉唑鈉腸溶膠囊與原研制劑進(jìn)行釋放曲線對(duì)比，結(jié)果表明3批自制膠囊與原研膠囊的相似因子分別為74、71、61，說明二者釋放行為一致，釋放曲線見圖3。

圖3　三批自制膠囊與原研品的釋放曲線對(duì)比

2.3穩(wěn)定性考察參照《中國(guó)藥典》2010版附錄XIXC 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，對(duì)自制雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(批號(hào)140601)進(jìn)行加速試驗(yàn)，加速試驗(yàn)條件為(40±2) ℃，相對(duì)濕度75%±5%，于0、1、2、3、6月檢測(cè)樣品含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度，結(jié)果見表6。

表6　雷貝拉唑鈉腸溶膠囊加速試驗(yàn)檢查結(jié)果

3討論

雷貝拉唑鈉分子結(jié)構(gòu)中具有亞磺酰基，在濕、熱、光照，中性和酸性條件下穩(wěn)定性差[8-9]，處方中需要加入堿性調(diào)節(jié)劑以增加穩(wěn)定性，拉唑類藥物常用的堿性調(diào)節(jié)劑有無水碳酸鈉，氫氧化鈉，碳酸鎂，氫氧化鎂，氫氧化鈣，氧化鎂等[10-12]，本研究中選用氧化鎂作為堿穩(wěn)定劑，氧化鎂具有較低的吸濕性，不結(jié)合水分，避免藥物因高濕環(huán)境的降解，并且氧化鎂呈堿性，均勻分布于微丸中，可以增加穩(wěn)定性。

本試驗(yàn)研究初期考察了離心造粒法和底噴流化床包衣法制備微丸，發(fā)現(xiàn)采用離心造粒法制備微丸收率低，微丸均一性和成型性差；采用底噴流化床包衣法，噴液時(shí)間長(zhǎng)，并且藥物受溫度影響容易降解；采用擠出滾圓法，造粒容易，效率高，所造微丸圓整度好，硬度高，粒度分布狹窄，適于進(jìn)一步包衣，因此最終選用擠出滾圓法。

本研究制備的三批樣品經(jīng)(40±2) ℃，相對(duì)濕度75%±5%加速條件下6個(gè)月，樣品穩(wěn)定性好，充分驗(yàn)證了本文所采用的制備處方、工藝具有良好的可行性。

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Preparation and stability of sodium rabeprazole enteric-coated capsules

CHEN Dan-qiu

(DepartmentofPharmacy,HospitalofNavalShoreGround,Guangzhou,Guangdong510320,China)

Abstract:ObjectiveTo study the preparation and stability of sodium rabeprazole enteric-coated capsules.MethodsThe extrusion-spheronization method and fluid-bed coating technology were used to prepare the sodium rabeprazole enteric-coated capsules.The L9(34)orthogonal experimental design method was used to optimize the preparation of the sodium rabeprazole pellets. The pellets were coated by an isolation layer and an enteric coating layer，and then capsuled as10 mgformulation. The accelerated test was used to establish the stability of the capsules. ResultsThe prepared capsules showed good reproducibility between batches and good stability after the accelerated test.ConclusionsThe prepared capsules were feasible in technology，reproducible and reliable in quality and the method can be used for the preparation of sodium rabeprazole enteric-coated capsules.

Key words:Capsules,enteric-coated;Drug stability;Rabeprazol

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.009

(收稿日期：2016-01-06，修回日期：2016-02-25)