微小RNA在心臟疾病中的研究進(jìn)展

梁時(shí)雨，湯依群

(中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院與臨床藥學(xué)院,江蘇 南京　210009)

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微小RNA在心臟疾病中的研究進(jìn)展

梁時(shí)雨，湯依群

(中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院與臨床藥學(xué)院,江蘇 南京210009)

摘要：微小RNA(miRNA)是一種小分子的非編碼RNA，可以通過抑制翻譯，誘導(dǎo)降解的方式參與多種基因調(diào)控的表達(dá)。目前為止，miRNA被描述存在于相關(guān)心血管系統(tǒng)的所有細(xì)胞類型和細(xì)胞過程中。心血管疾病是最常見的疾病之一，尤其多發(fā)于中老年人，近些年也逐步向青壯年人群中發(fā)展。其中包括了心肌梗死，心肌肥大，心肌缺血，心力衰竭等。許多研究報(bào)道表明miRNA參與心血管系統(tǒng)多種疾病的發(fā)生發(fā)展。因此探討miRNA在心血管疾病中的可能的調(diào)控機(jī)制和在心血管系統(tǒng)表達(dá)水平有助于今后對(duì)心血管疾病的臨床治療提供新的思路。該文就miRNA在幾種心血管疾病中作為潛在的生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述，對(duì)可能分子機(jī)制和臨床診斷價(jià)值做出探討。

關(guān)鍵詞：微小RNA;生物標(biāo)志物;心肌梗死;心肌肥厚;心力衰竭

微小RNA(miRNA)是一種小分子的非編碼RNA，可以通過抑制翻譯，誘導(dǎo)降解的方式參與多種基因調(diào)控的表達(dá)。近些年受到許多研究者的廣泛關(guān)注。心臟疾病是心血管疾病中最常見的疾病之一，尤其多發(fā)于中老年人，近些年也逐步向青壯年人群中發(fā)展。其中包括了心率失常，心肌梗死，心肌肥大，心肌缺血，心力衰竭等。心肌缺血和心肌梗死和其他心臟疾病有著十分密切的聯(lián)系。當(dāng)心臟的冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)病變時(shí)，其冠狀動(dòng)脈所供血的心肌組織會(huì)出現(xiàn)缺血的狀態(tài)，如果這一病理狀態(tài)得不到改善或緩解，就會(huì)發(fā)展成為心肌梗死。另外，心肌耗氧量劇烈增加或冠狀動(dòng)脈痙攣也可誘發(fā)急性心肌梗死。心肌梗死患者一周后容易發(fā)生心室重構(gòu)從而發(fā)展成心力衰竭[1]。miRNA不僅能作為診斷心臟疾病的潛在標(biāo)志物，并且也可能參與其疾病的發(fā)生發(fā)展。本文分別從miRNA與心肌梗死，心肌肥厚和心力衰竭的關(guān)系三個(gè)方面進(jìn)行討論和概述。

1miRNA與心肌梗死

心肌梗死尤其是急性心肌梗死(AMI)是一種非常常見的心血管系統(tǒng)疾病，有著較高的發(fā)生率和致死率。急性心肌梗死的患病率和死亡率隨著年齡增加而增加。早發(fā)急性心梗主要危險(xiǎn)因素為男性，吸煙，腹部肥胖，到了中老年后發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素為糖尿病[2]。雖然發(fā)生心肌缺血沒有致死的危險(xiǎn)[3]，但是有報(bào)道證明AMI后新發(fā)房顫與繼發(fā)惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加有密切關(guān)系[4]，并且AMI對(duì)心肌組織造成的損傷可能使之發(fā)展成心力衰竭。因此早期正確的診斷并及時(shí)治療有可能降低其致死率[5]。對(duì)于診斷，最常用的方法就是檢測(cè)疾病的生物標(biāo)志物。對(duì)于診斷AMI患者，檢測(cè)心肌中的相關(guān)蛋白質(zhì)水平來診斷AMI的方法已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用[6]。許多生物標(biāo)志物如肌紅蛋白，肌鈣蛋白T，肌酸激酶等已經(jīng)被用于臨床診斷[7]。

miRNA作為潛在的生物標(biāo)志物，在腫瘤等疾病上研究較多[8]，近幾年在心血管疾病上的作用越來越受到研究者的關(guān)注。Wang等[9]為了研究急性心肌梗死在循環(huán)系統(tǒng)中的心臟特異性的miRNA用來作為潛在的生物標(biāo)志物。研究人員選取了肌肉組織豐富的miRNA，miR-1，miR-133，miR-499，miR-208a。前三個(gè)miRNA在正常人血漿中含量極少，而最后一個(gè)在血漿中沒有表達(dá)。在大鼠AMI模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，miR-208a在冠脈結(jié)扎0 h血漿中未檢測(cè)，1 h后顯著性升高。在AMI患者中，這四個(gè)miR水平都高于健康人，但是miR-208a能在90.9% AMI病人中輕易檢測(cè)出，并且在100% AMI病人有癥狀時(shí)4h內(nèi)檢測(cè)出。Shyu等[10]也發(fā)現(xiàn)在大鼠左冠脈結(jié)扎致AMI中miR-208a表達(dá)水平會(huì)升高，而miR-208a會(huì)激活內(nèi)皮因子的表達(dá)從而導(dǎo)致心肌纖維化。用洛伐他丁和纈沙坦通關(guān)過減少miR-208a和內(nèi)皮因子的表達(dá)的治療會(huì)減少心肌纖維化。以上表明miR-208可能是新的潛在生物標(biāo)志物。肌鈣蛋白T是用于診斷心肌梗死的生物標(biāo)志物，He等[11]測(cè)量了AMI患者和健康人血漿中miR-328，miR-134和肌鈣蛋白T的水平，結(jié)果顯示了miR-328和miR-134的水平顯著高于健康的對(duì)照組人群。ROC曲線分析表明了miR-329和miR-134在AMI診斷中有著重要意義，但是這兩種miRNA都沒有優(yōu)于肌鈣蛋白T。Gidl?f等[12]也做了類似的比較，發(fā)現(xiàn)miR-208b和miR-499-5p MI病人中水平較高，但是比肌鈣蛋白T低。Huang等[13]為了探尋在循環(huán)系統(tǒng)中miRNAs在中國(guó)人群中AMI發(fā)生率的關(guān)聯(lián)，77種miRNAs顯示出不同的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-320b和miR-125b在AMI患者血漿中比對(duì)照組顯著下降，并且這種低水平的miRNA和AMI的發(fā)生率有著密切的關(guān)聯(lián)。研究也表明了在冠脈疾病中miR-320b和miR-125b能夠調(diào)節(jié)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中基因水平的表達(dá)。這種miRNA在AMI中表達(dá)的差異是否跟地區(qū)，人種有關(guān)還需要進(jìn)一步的研究，但是有些miRNA可以在不同年齡性別的人群中穩(wěn)定表達(dá)。Ai等[14]用RT-qPCR檢測(cè)受試者血漿中的miRNA水平，研究發(fā)現(xiàn)miR-1在AMI的病人在和非AMI人的血漿中的表達(dá)水平相比，顯著上升；在通過藥物治療出院后，下降至正常水平，并且這一水平和年齡，性別，血壓，糖尿病無關(guān)。

miRNA在心肌梗死中不僅會(huì)反應(yīng)出表達(dá)水平的變化，還會(huì)對(duì)某些通路或蛋白酶進(jìn)行調(diào)控，從而保護(hù)心臟或加重梗死病情。Liu等[15]在AMI小鼠模型和人類患者中，發(fā)現(xiàn)miR-150在單核細(xì)胞的表達(dá)減少，離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-150異常的表達(dá)能夠顯著減少單核細(xì)胞的遷移和促炎因子的產(chǎn)生，阻斷miR-150會(huì)發(fā)生相反的結(jié)果。在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-150的過表達(dá)能夠提高小鼠的心功能，減少心肌梗死的面積，組織細(xì)胞凋亡的發(fā)生，減少炎癥性Ly-6Chigh單核細(xì)胞水平。機(jī)制研究表明miR-150是通過抑制趨化因子受體 4 (CXCR4)的表達(dá)來調(diào)節(jié)單核細(xì)胞遷移。以上結(jié)果表明了miR-150有保護(hù)性作用。Mao等[16]用TNF-α誘導(dǎo)早骨髓-間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSC)損傷模型，研究發(fā)現(xiàn)miR-23a通過調(diào)節(jié)半胱天冬酶-7 (caspase-7) 來參與BM-MSC的凋亡過程。把在BM-MSC損傷模型中過表達(dá)的miR-23a注射到MI的大鼠模型中，能夠提高大鼠左心室功能，減少梗死面積。加入miRNA的阻斷劑或者用miRNA治療為心肌梗死的治療提供了新的思路。

2miRNA與心肌肥厚

心肌肥厚(CH)是一種常見的病理性特征，在許多心臟疾病如高血壓，心肌缺血，糖尿病性心肌病，主動(dòng)脈狹窄等都有表現(xiàn)[17-18]。短期的CH通常會(huì)被認(rèn)為是維持心室功能的最初適應(yīng)性反應(yīng)，但是長(zhǎng)期的心肌肥厚會(huì)被認(rèn)為是心力衰竭明顯的征兆，預(yù)示著不良的心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)[19]。越來越多的研究表明miRNA參與了心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展過程。

Roncarat等[20]檢測(cè)了12種miRNA (miR-27a,-199a-5p,-26a,-145,-133a,-143,-199a-3p,-126-3p,-29a,-155,-30a,-21) 在心肌肥大患者血漿中顯著升高。但是只有3種mi RNA (miR-199a-5p,-27a,-29a)和CH有關(guān)聯(lián)。更重要的是，miR-29a和纖維化也有關(guān)聯(lián)。表明了29a是一種的評(píng)價(jià)心肌肥大中心肌重構(gòu)的潛在生物標(biāo)志物。miRNA不僅在CH中作為一種有發(fā)展前景的生物標(biāo)志物，更多的miRNA會(huì)在其病理過程中起著作用。Tu等[21]用一種新的miRNA成像監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來檢測(cè)miR-22在用異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)心肌肥大的小鼠中的表達(dá)。離體和在體實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，心肌肥厚的病理狀態(tài)中，miR-22會(huì)過表達(dá)。而給予miR-22拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)miR-22的上調(diào)，減輕肥大的癥狀。在主動(dòng)脈縮窄(TAC)小鼠模型中，Wu等[22]給予miR-455治療會(huì)使小鼠CH加重，然而miR-455替代療法會(huì)減輕心肌纖維化，抑制細(xì)胞凋亡，表明miR-455替代療法會(huì)阻止心室肌重構(gòu)。miR-455也被確定以鈣網(wǎng)蛋白為靶點(diǎn)，而鈣網(wǎng)蛋白在心臟發(fā)展過程中起著重要的作用。甲亢能夠促進(jìn)CH，并且血管緊張素1受體(AT1R)已經(jīng)被證明調(diào)控部分應(yīng)答。Diniz等[23]發(fā)現(xiàn)AT1R是甲亢促進(jìn)心肌肥大關(guān)鍵的調(diào)控因子。并且在CH組中，β-MHC,miR-208b的表達(dá)下調(diào)，在對(duì)甲亢應(yīng)答中，α-MHC,miR-208a 表達(dá)上調(diào)。數(shù)據(jù)得出AT1R參與調(diào)控甲亢誘導(dǎo)的肥大中α-MHC,miR-208a 水平的上調(diào)，但是不影響β-MHC,miR-208b表達(dá)水平的減少。以上發(fā)現(xiàn)表明病理性的刺激可以雙向的改變miRNA的表達(dá)，而這種表達(dá)的改變也會(huì)促進(jìn)病理過程的發(fā)展。

也不是所有的心肌肥厚都是病理性的，一些心肌肥厚是生理性的肥厚，常見于運(yùn)動(dòng)員人群中。Fernandes等[24]發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)能夠減少生理性肥厚，而這種有益的結(jié)果有多種miRNA的參與。通過游泳有氧運(yùn)動(dòng)可以使miRNA-29增加，膠原減少?gòu)亩鴾p輕心肌纖維化。游泳還可以使血管再生通過miRNA-126來抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF，vascular endothelial growth factor)通路的負(fù)性調(diào)控物。這也說明了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)于人們身體的好處，并且這一過程也是有miRNA直接參與的。

一些miRNA會(huì)直接參與信號(hào)通路或酶活性的調(diào)控。 Duan等[25]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠膀胱重構(gòu)期間miRNA-133的表達(dá)會(huì)下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)用逐漸增大濃度的外源性TGF-β1刺激膀胱平滑肌細(xì)胞(BSMC)會(huì)使miRNA-133a/b劑量依賴性的減少。轉(zhuǎn)染miRNA-133可以減輕TGF-β1誘導(dǎo)的α-smooth muscle actin，細(xì)胞外基質(zhì)亞型和纖維生長(zhǎng)因子的表達(dá)。并且133可以下調(diào)p-Smad3，而不是p-Smad2。此外，miRNA-133過表達(dá)會(huì)抑制由TGF-β1誘導(dǎo)的BSMC肥大和增殖，通過影響細(xì)胞周期的分布。最后實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了miRNA-133調(diào)節(jié)BSMC的表型是通過TGF-β-Smad3信號(hào)通路靶向CTGF(connective tissue growth factor)。有研究發(fā)現(xiàn)在心肌肥厚和心衰發(fā)展過程中，嚙齒類動(dòng)物心肌中miR-25表達(dá)水平減少[26]，這種現(xiàn)象被歸因于一個(gè)堿性螺旋-環(huán)-螺旋(Basic helix-loop-helix ,bHLH)轉(zhuǎn)錄因子HAND2的水平上調(diào)。這種因子在右心室肥大發(fā)生中起著重要作用，也有研究說明它促進(jìn)心肌的增殖[26-27]。令人疑惑的是Wahlquist等[28]發(fā)現(xiàn)在心衰的人類和嚙齒類動(dòng)物中，其miR-25水平是增加的，并且miR-25直接靶向SERCA2a從而導(dǎo)致鈣離子攝取減少，心肌收縮力受到損害。 Lee等[29]給予TAC小鼠miR-1能減輕CH，然而給予miR-1的拮抗劑可以改善有缺血再灌引起的心肌凋亡和心功能下降。也有研究表明了miR-1能夠影響鈣離子從心肌細(xì)胞中的釋放，從而直接調(diào)控了鈉鈣交換體1(NCX1)和膜聯(lián)蛋白A5(AnxA5)。因?yàn)锳nxA5能控制NCX1的活性，在心肌肥厚和心力衰竭的心肌細(xì)胞中，AnxA5水平升高會(huì)破壞NCX1功能從而減少鈣離子釋放[30-31]。通過這些miRNA可以看出他們參與的調(diào)控可能不是單一的，一個(gè)miRNA可能有多個(gè)靶基因。因此今后應(yīng)該繼續(xù)研究探索miRNA可能的分子機(jī)制。

3miRNA與心力衰竭

心力衰竭(HF)是一種造成死亡和殘疾的全球性的心血管疾病，多病發(fā)于老年人。心力衰竭是有多種臨床癥狀的復(fù)雜的進(jìn)行性疾病，其原因是由于病變的心臟不能提供維持器官代謝需要的血流量。此外，許多病理疾病狀態(tài)都可能發(fā)展成為心力衰竭，如心肌梗死，心肌肥大，心肌炎等[32]。miRNA在HF的診斷中的作用也日漸重要。HF可分為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFPEF)和射血分?jǐn)?shù)下降的心衰(HFREF)。Watson等[33]選擇(miR-30c，-146a，-221，-328，-375)5種miRNA分析其表達(dá)量。在非HF和HF患者血漿中，miRNA的表達(dá)量不同。用BNP(腦鈉肽)值作為HF診斷的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)和單純用BNP診斷相比，聯(lián)合miRNA中一種或多種分析HF可以顯著提高區(qū)分HFPEF和HFREF。同樣的，Wong等[34]采集了HFPEF，HFREF，和非HF患者的血漿樣本。發(fā)現(xiàn)miR-1233,-183-3p,-190a,-193b-3p,-193b-5p,-211-5p,-494,-671-5p和非心衰有差異。對(duì)照組相比，在HFREF患者中miR-125a-5p,-183-3p,-193b-3p,-211-5p,-494,-638,-671-5p 水平發(fā)生改變，HFPEF患者中miR-1233,-183-3p,-190a,-193b-3p,-193b-5p,-545-5p 水平改變，對(duì)比發(fā)現(xiàn)四種miRNA(miR-125a-5p,-190a,-550a-5p,-638) 在HFREF和HFREF中的水平有差別。用這幾種miRNA和BNP聯(lián)合診斷能提高靈敏性和特異性。Ellis等[35]也發(fā)現(xiàn)4中miRNA(miR-103,miR-142-3p,miR-30b,miR-342-3p)聯(lián)合腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平分析能提高其診斷價(jià)值。近些年研究表明了某些mi-RNA能夠?qū)F起到改善作用。Sang等[36]發(fā)現(xiàn)在慢性心衰的患者和大鼠中，miR-133a的表達(dá)水平降低。miR-133a在心衰大鼠的心臟中的過表達(dá)可能引起心體比， 左室舒張末壓(LVEDP， left ventricular end-diastolic pressure)降低，左心室收縮壓(LVSP， Left Ventricular Systolic Pressure)和左心室內(nèi)壓的最大上升速率(LV +dP/dtmax)升高。

圖1　miRNA在心臟疾病中的表達(dá)水平和作用

而miR-133a抑制劑能夠使心體比和LVEDP上升，LVSP和 LV +dP/dtmax下降。并且miR-133a過表達(dá)顯著降低心衰大鼠心臟纖維化程度。Akt(也稱為PKB，是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 )抑制劑TCN能夠消除由miR-133a引起的的心體比，LVEDP降低，LVSP 和LV dP/dtmax升高。而miR-133a可以增加磷酸化的Akt的表達(dá)增加。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了miR-133a是通過抑制心衰大鼠心臟Akt來改善心功能和纖維化。圖1歸納總結(jié)了本文所探討的miRNA在心臟疾病中的表達(dá)水平和作用。作為潛在的疾病生物標(biāo)志物，其表達(dá)水平在病理狀態(tài)不盡相同，和其他臨床應(yīng)用的生物標(biāo)志物聯(lián)合診斷能提高診斷價(jià)值。某些miRNA對(duì)心臟組織的作用也為心臟疾病的治療提供了新的思路。

4總結(jié)與展望

隨著人類科技的發(fā)展和人類預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，心臟病已經(jīng)成為威脅全球人類健康的頭號(hào)殺手。人們不健康的生活習(xí)慣也會(huì)誘發(fā)各種心臟疾病。因此了解心臟疾病的病理過程及其分子機(jī)制也是十分必要的。根據(jù)以上探討的內(nèi)容，我們確實(shí)可以得出結(jié)論：miRNA作為一種小分子的非編碼RNA，可以通過抑制翻譯，誘導(dǎo)降解的方式參與多種基因調(diào)控的表達(dá)；在心臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程中均有參與。

近些年來國(guó)內(nèi)外隨著研究更加深入了解了各種miRNA的調(diào)控機(jī)制，作用靶點(diǎn)等。用miRNA作為治療心臟疾病的潛在靶點(diǎn)也隨之出現(xiàn)。目前把miRNA作為心血管疾病診斷的生物標(biāo)志有著重要的突破，尤其是在心肌梗死和心力衰竭的診斷上面。miRNA聯(lián)合心臟疾病中經(jīng)典的生物標(biāo)志物能夠提高診斷的特異性。但是把miRNA作為靶點(diǎn)的治療方法還需要大量的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證，其安全性，可行性和穩(wěn)定性有待提高。一些miRNA的靶點(diǎn)是否具有特異性也需要大量分子生物學(xué)上的研究。許多miRNA其作用機(jī)制已經(jīng)明確，但這只是冰山一角，大量的miRNA的作用調(diào)控機(jī)制還未清楚，尚停留在表達(dá)水平的檢測(cè)階段。真正把miRNA作為治療方法還需要進(jìn)一步探索，但是miRNA在心血管疾病目前的探索為以后開發(fā)新的分子水平的治療方法提供了新的思路。

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The research advance of miRNA in heart disease

LIANG Shi-yu,TANG Yi-qun

(SchoolofBasicmedicineandClinicalPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing,Jiangsu210009,China)

Abstract:miRNAs are small molecular noncoding RNAs involved in controlling the patterns of gene expression through blocking translation or inducing degradation of mRNAs.So far,miRNAs were described in all cellular processes and types.Cardiovascular diseases (CVDs) including myocardial infarction,myocardial hypertrophy,myocardial ischemia,and heart failure have high incidence in middle-aged and elder population,which also have more incidence in youth population than before in recent years.Some reports demonstrated that miRNAs were involved in the progression and development of CVDs.Thus,reviewing the possible mechanism and expression of miRNAs is useful to new therapy method.

Key words:miRNA;Biomarker;Myocardial infarction;Myocardial hypertrophy;Heart failure

基金項(xiàng)目:國(guó)家新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)資助(2011ZX09401-021)

作者簡(jiǎn)介：梁時(shí)雨，男，碩士研究生 通信作者:湯依群，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：心律失常及其離子通道的研究，E-mail:tyq@cpu.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.005

(收稿日期：2016-03-09，修回日期：2016-04-13)