急性淋巴細(xì)胞白血病靶向治療的研究進(jìn)展

陳佳楠，方碩卉，王越河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院；河北大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生事業(yè)管理系；河北大學(xué)護(hù)理學(xué)院

急性淋巴細(xì)胞白血病靶向治療的研究進(jìn)展

陳佳楠1，方碩卉2，王越3
1河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院；2河北大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生事業(yè)管理系；3河北大學(xué)護(hù)理學(xué)院

不同急性淋巴細(xì)胞白血病患者的預(yù)后存在差異，部分患者會(huì)由于復(fù)發(fā)難治而失去生命，其難以根治的原因之一是體內(nèi)存在白血病干細(xì)胞，而目前由于白血病細(xì)胞對(duì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥，嚴(yán)重阻礙了急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，靶向治療的地位越來(lái)越重要。本文主要對(duì)該病靶向治療的方法、機(jī)制及現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

急性淋巴細(xì)胞白血?。话邢蛑委?；研究進(jìn)展

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病。該病發(fā)病率高，成人治療緩解率較低，而且有較高的復(fù)發(fā)率及死亡率，目前主要的治療手段有化療、造血干細(xì)胞移植、免疫治療和分子靶向治療等[1]。伴隨著人們對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的分子生物學(xué)機(jī)制不斷深入了解，全基因組學(xué)研究進(jìn)一步拓展了對(duì)其發(fā)病機(jī)制及預(yù)后的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)了眾多腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，而基于靶點(diǎn)的生物技術(shù)在臨床不斷被應(yīng)用并取得了顯著的療效[2]。

1.靶向治療的特征性靶點(diǎn)

呂曉等人對(duì)近年來(lái)報(bào)道的白血病干細(xì)胞的特征性靶點(diǎn)進(jìn)行了整理與分析，總結(jié)出白喉毒素與白介素-3的融合蛋白對(duì)白血病祖細(xì)胞有一定的毒性作用，CD96是急性白血病的白血病干細(xì)胞特異性表型可以作為治療靶點(diǎn)，此外還有CD44等特征性靶點(diǎn)[3]。

2.白血病干細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

王曉桃等人總結(jié)分析了急性淋巴細(xì)胞白血病的白血病干細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要有SCF/c-kit信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Notch信號(hào)通路、Wnt途徑、FLT3-TKD途徑、BCR-ABL1和NUP214-ABL1信號(hào)通路，通過(guò)抑制這些途徑可作為靶向治療白血病干細(xì)胞的有效方法；而PTEN是一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，阻止PI3K-Akt信號(hào)通路的抑制劑可作為治療PTEN的急性淋巴細(xì)胞白血病的靶向治療[4]。

3.靶向藥物

王文娟對(duì)成人急性淋巴細(xì)胞白血病的治療進(jìn)行了分析，指出一種選擇性的酪氨酸酶抑制劑伊馬替尼可以靶向結(jié)合于三磷酸腺苷的蛋白結(jié)合位點(diǎn)，阻斷BCR-ABL蛋白激酶活性，從而抑制白血病細(xì)胞的增殖[5]。張德云等人通過(guò)對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方法進(jìn)行總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)對(duì)伊馬替尼耐藥的患者使用第二代酪氨酸激酶抑制劑，仍然可以取得較好的治療效果，而且FLT-3抑制劑通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的磷酸化，可以影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達(dá)抑制響白血病細(xì)胞的增殖和分化的效果[6]。楊嫄等人通過(guò)給與28例對(duì)伊馬替尼耐藥的患者博舒替尼這種藥物之后，其分子學(xué)緩解率為43%，6個(gè)月細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為36%，2年無(wú)疾病進(jìn)展率為94%[7]。阮永勝等人在對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病復(fù)發(fā)的研究中提出硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑可以使白血病細(xì)胞對(duì)化療凋亡機(jī)制更為敏感，而且目前還有新的分子靶向藥物正在開(kāi)發(fā)中，例如新一代的酪氨酸激酶抑制劑、FLT3抑制劑、JAK抑制劑等[8]。董娜等人則對(duì)一些新的分子靶向藥物的治療效果進(jìn)行了分析，指出口服酪氨酸激酶抑制劑對(duì)存在ABL1耐藥性突變的白血病患者仍有治療作用，尤其是T315I突變，治療效應(yīng)高達(dá)100%；JAK激酶抑制劑通過(guò)作用于JAK活化突變，改善存在CRLF2過(guò)表達(dá)的患者預(yù)后[9]。劉玲等人指出γ分泌酶抑制劑已應(yīng)用于臨床T-ALL細(xì)胞的治療，并且表明γ分泌酶抑制劑聯(lián)合處理T-ALL細(xì)胞，可明顯抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)[10]。此外，有研究者認(rèn)為將Notch1通路的抑制劑與其他通路如PI3K、NF-κB或CK2等的抑制劑聯(lián)合使用可能增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，不過(guò)仍需要大量臨床數(shù)據(jù)的支持[11]。

4.總結(jié)

目前針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的靶向治療已經(jīng)取得了一定的成果，但是由于該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，所以尚未找到一種徹底而有效的根治方法。不過(guò)隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和對(duì)疾病的深入認(rèn)識(shí)，靶向骨髓微環(huán)境的研究可能會(huì)為白血病的治療提供新途徑。

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陳佳楠（1993-），河北邯鄲人，本科在讀，臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)。