全基因組關(guān)聯(lián)分析方法的研究進(jìn)展

郝興杰，胡　林，張淑君

(華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院/動物醫(yī)學(xué)院 動物遺傳育種與繁殖教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070)

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全基因組關(guān)聯(lián)分析方法的研究進(jìn)展

郝興杰，胡林，張淑君*

(華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院/動物醫(yī)學(xué)院 動物遺傳育種與繁殖教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430070)

摘要：全基因組關(guān)聯(lián)分析目前已經(jīng)成為研究復(fù)雜性狀和疾病遺傳變異的有效方法，但是由于群體結(jié)構(gòu)的存在，導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)虛假關(guān)聯(lián)。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，各種新方法不斷出現(xiàn)和完善，用于減少群體結(jié)構(gòu)對分析的影響。本綜述將對在全基因組關(guān)聯(lián)分析中能夠處理群體結(jié)構(gòu)的方法進(jìn)行介紹，以期為進(jìn)一步選擇GWAS方法準(zhǔn)確揭示各種性狀的遺傳背景提供參考。

關(guān)鍵詞：全基因關(guān)聯(lián)分析；群體結(jié)構(gòu)；虛假關(guān)聯(lián)

全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association study，GWAS)是一種在全基因組范圍內(nèi)，通過高密度單核苷酸多態(tài)性(SNP)挖掘影響表型性狀(如疾病，身高)基因的統(tǒng)計(jì)分析方法[1]。自從2005年，R.J.Klein等[2]利用GWAS第一次成功鑒定了影響年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜黃斑變異的重要遺傳因子之后，掀起了利用GWAS揭示復(fù)雜性狀遺傳基礎(chǔ)的熱潮，越來越多地被用來揭示人類以及動植物的常見疾病和復(fù)雜性狀的遺傳機(jī)理。目前GWAS主要采用兩種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一種是基于無關(guān)個(gè)體的病例-對照(Case-control)設(shè)計(jì)[3-4]，假設(shè)受試個(gè)體來源于單一群體，且個(gè)體之間互不相關(guān)，然而試驗(yàn)中無論如何控制，不同程度的親緣關(guān)系和群體分層等群體結(jié)構(gòu)都是無法避免的，尤其是在樣本數(shù)量巨大的情況下；另一種是基于有親緣關(guān)系的群體(Population-based cohorts)設(shè)計(jì)[5-6]，假設(shè)受試個(gè)體來源于不同群體，在同一群體內(nèi)的個(gè)體之間存在一定的親緣關(guān)系，這種情況在動植物研究中極為常見。

在進(jìn)行GWAS時(shí)，要求遺傳背景一致或者相似的群體，然而無論采用哪種設(shè)計(jì)，試驗(yàn)個(gè)體都會面臨著群體分層和親緣關(guān)系等群體結(jié)構(gòu)導(dǎo)致虛假關(guān)聯(lián)(Spurious association)的結(jié)果。群體結(jié)構(gòu)指來源于不同組別、群體或者地理區(qū)域的個(gè)體存在遺傳差異，會導(dǎo)致群體之間的等位基因頻率不同，表現(xiàn)為群體分層和親緣關(guān)系。在進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析時(shí)，如果忽略了群體結(jié)構(gòu)的影響，將可能導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)偏差，增加了假陽性錯(cuò)誤的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，在合并的群體中顯著的SNP在各個(gè)群體中并不顯著[7]，如圖1。

由于存在群體結(jié)構(gòu)，不同亞群(Sub-population)之間基因交流的頻率很低，等位基因頻率存在差異性，在合并群體中，基因型的頻率出現(xiàn)偏離哈代溫伯格平衡檢測(Hardy-Weinberg equilibrium test，HWE)預(yù)測值，這種現(xiàn)象稱為華倫德效應(yīng)(Wahlund effect)[8]。在對遺傳疾病和復(fù)雜性狀進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析時(shí)，首先要進(jìn)行的就是對SNP進(jìn)行質(zhì)控，其中就包括HWE，如果存在群體結(jié)構(gòu)，尤其是不同亞群的遺傳差異性較小，就需要增加樣本數(shù)量來檢測由于華倫德效應(yīng)導(dǎo)致的HWE偏移。

在過去十幾年內(nèi)，出現(xiàn)了許多處理群體結(jié)構(gòu)的GWAS方法，主要分為4種，分別為基因組控制法(Genomic control)、分層分析法(Stratification analysis)、主成分分析法(Principal components analysis，PCA)和混合線性模型分析法(Mixed-linear-model association，MLMA)。本文將對目前能夠處理群體結(jié)構(gòu)的GWAS方法作一綜述，并對GWAS的方法研究進(jìn)行展望，以期為進(jìn)一步選擇GWAS方法，準(zhǔn)確揭示各種性狀的遺傳基礎(chǔ)提供參考。

1基因組控制法

B.Devlin等最早提出利用基因組控制法來衡量群體結(jié)構(gòu)對關(guān)聯(lián)分析的影響[9-10]。在進(jìn)行GWAS時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)檢驗(yàn)方法一般為卡方檢驗(yàn)或者趨勢卡方檢驗(yàn)(Armitage’s trend test)，當(dāng)群體結(jié)構(gòu)存在時(shí)，統(tǒng)計(jì)量服從λχ2分布，其中λ為基因組膨脹因子(Genomic inflation factor)，大小由群體結(jié)構(gòu)控制，同時(shí)也受樣本數(shù)量影響，可以用來衡量群體結(jié)構(gòu)對關(guān)聯(lián)分析的影響程度。在基因組控制法中，通過對原始的關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)量統(tǒng)一除以λ得到新的統(tǒng)計(jì)量，實(shí)現(xiàn)對群體結(jié)構(gòu)的校正?；蚪M膨脹因子λ可以通過基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行估測，假定選擇了一組非關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)，那么每個(gè)位點(diǎn)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量服從λχ2分布，期望為λ，原假設(shè)為隨機(jī)變量的統(tǒng)計(jì)量服從自由度為1的χ2分布，期望為1，由于中位數(shù)比平均數(shù)更加穩(wěn)健，在實(shí)際計(jì)算過程中多采用中位數(shù)進(jìn)行比較，膨脹因子的計(jì)算公式：

盡管基因組控制法能夠處理群體結(jié)構(gòu)造成的影響，但也有一些限制。對原始統(tǒng)計(jì)量統(tǒng)一進(jìn)行校正，在一定程度上降低了檢驗(yàn)的功效，尤其當(dāng)群體結(jié)構(gòu)的影響很大時(shí)，基因組控制法就比較保守[11-12]。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)λ<1.01時(shí)，認(rèn)為群體結(jié)構(gòu)影響很??；當(dāng)1.01<λ<1.05時(shí)，認(rèn)為群體結(jié)構(gòu)的影響中等，但仍然在接受的范圍之內(nèi)；當(dāng)λ>1.1時(shí)，表明群體結(jié)構(gòu)影響很大，基因組控制法缺少檢驗(yàn)的功效，需要選擇其他方法對群體結(jié)構(gòu)的影響進(jìn)行校正[13]。

2分層分析法

在進(jìn)行GWAS時(shí)樣本可能混合了多個(gè)有遺傳差異的亞群，對于亞群的劃分可以根據(jù)地理區(qū)域、體型特征、經(jīng)緯度等標(biāo)準(zhǔn)。然而這種劃分方法比較主觀，不能準(zhǔn)確反映群體結(jié)構(gòu)。如何準(zhǔn)確的將試驗(yàn)個(gè)體聚類分群并與遺傳信息相匹配，將有利于進(jìn)一步研究相關(guān)問題。J.K.Pritchard等提出，在病例-對照設(shè)計(jì)中可以利用非關(guān)聯(lián)的分子標(biāo)記去檢測群體結(jié)構(gòu)[14]。隨后，J.K.Pritchard等[15]采用貝葉斯聚類分析方法，假設(shè)有k個(gè)亞群，利用基因組上等位基因的基因型信息將受試個(gè)體分別指定到各個(gè)亞群中，并開發(fā)出相應(yīng)的程序STRUCTURE。在對群體進(jìn)行劃分之后，可以在亞群之內(nèi)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，J.K.Pritchard等[16]認(rèn)為，經(jīng)過分群之后，亞群內(nèi)將不再存在群體結(jié)構(gòu)，關(guān)聯(lián)分析將不再受群體結(jié)構(gòu)的影響，不會出現(xiàn)虛假關(guān)聯(lián)結(jié)果。

分層分析法的重要一步是對樣本進(jìn)行聚類分群，由于樣本群體的遺傳差異可能是連續(xù)的，分界不是絕對的，有些受試個(gè)體可能會被聚類到多個(gè)亞群中[15]，該方法在用于全基因組大數(shù)據(jù)時(shí)，由于計(jì)算量太大限制了其使用[12]。D.H.Alexander等對STRUCTURE的貝葉斯方法中的最大似然估計(jì)進(jìn)行優(yōu)化，開發(fā)了ADMIXTURE程序，提高了計(jì)算效率，使其在聚類時(shí)可以適用于更多的標(biāo)記[17]。

3主成分分析法

主成分分析在應(yīng)用GWAS之前主要是作為一種數(shù)據(jù)降維的技巧，將大量相關(guān)變量轉(zhuǎn)換成一組很少的不相關(guān)變量，這些無關(guān)變量被稱為主成分，通過主成分盡可能多的解釋初始變量的變異程度。N.Patterson等[18]根據(jù)主成分分析的思想，利用受試個(gè)體之間的親緣關(guān)系來研究樣本的群體結(jié)構(gòu)。具體步驟包括：首先，根據(jù)全基因組等位基因頻率構(gòu)建親緣關(guān)系矩陣(Kinship matrix)；然后，計(jì)算親緣關(guān)系矩陣的特征值和特征向量，特征向量揭示了樣本中的非隨機(jī)成分，即群體結(jié)構(gòu)；最后，根據(jù)特征值的大小選擇幾個(gè)特征向量代替親緣關(guān)系矩陣。A.L.Price等[12]將主成分分析應(yīng)用于GWAS，首先通過主成分分析基因型數(shù)據(jù)特征值和特征向量，然后用特征向量對初始基因型和表型進(jìn)行校正，最后采用卡方趨勢檢驗(yàn)對校正后的基因型和表型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

主成分分析和分層分析有很多聯(lián)系和區(qū)別，分層分析的目的是通過聚類將樣本分成明確的k個(gè)亞群，更直觀的解釋了群體結(jié)構(gòu)，而主成分分析沒有具體的模型，可適用于亞群分界不明顯的樣本群體，通過特征向量反映個(gè)體間的遺傳差異是連續(xù)的，相較于分層分析更加穩(wěn)健[17-18]。在進(jìn)行主成分分析時(shí)，各個(gè)特征向量是正交的，A.L.Price等[12]發(fā)現(xiàn)，特征向量的使用數(shù)目對初始基因型和表型校正影響不顯著，默認(rèn)的特征向量使用數(shù)目為10個(gè)，使用過多的特征向量去校正反而會減低檢驗(yàn)的功效，N.Patterson等[18]建議采用k個(gè)顯著的特征向量去校正初始基因型和表型。

4混合線性模型法

上述提到的基因組控制法、分層分析法和主成分分析法主要是為了校正群體結(jié)構(gòu)中的群體分層的影響，但是對于群體結(jié)構(gòu)中的親緣關(guān)系的影響上述3種方法都存在不足[19-20]?；旌暇€性模型法[21]在常規(guī)遺傳育種中用于最佳線性無偏預(yù)測(Best linear unbiased prediction，BLUP)動物的育種值，可以直接將兩兩個(gè)體之間的親緣關(guān)系整合到模型中，考慮各種固定因素和隨機(jī)因素的效應(yīng)，J.Yu等[11]首次將混合線性模型用于GWAS，可以很好的控制群體結(jié)構(gòu)的影響，降低虛假關(guān)聯(lián)的產(chǎn)生并保持較高的檢驗(yàn)功效。在GWAS中混合線性模型：

y=Xβ+Zu+e

在混合線性模型中，最重要也是最耗時(shí)的一步就是方差組分的估計(jì)。J.Yu等研究的方法在對每個(gè)標(biāo)記進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析時(shí)，都需要對方差組分重新迭加估計(jì)，計(jì)算壓力過大僅適用于樣本量較少時(shí)進(jìn)行GWAS，在樣本量較大時(shí)利用混合線性模型不能夠?qū)崿F(xiàn)GWAS。W.M.Chen等[22]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SNPs的效應(yīng)很小時(shí)，方差組分可以近似等于全部SNPs估計(jì)的方差組分，只需要估計(jì)一次，使得混合線性模型法可以適用于大樣本的GWAS。不斷有研究者優(yōu)化混合線性模型應(yīng)用于GWAS的算法，采用兩步計(jì)算的策略(Two-stage approach)將方差組分估計(jì)與關(guān)聯(lián)分析分開，開發(fā)出新的GWAS方法，其中包括GRAMMAR[23]、EMMA[24]、GAPIT[25]、EMMAX[26]、GRAMMAR-Gamma[27]、Fast-LMM[28]、GCTA[29-30]和GEMMA[31]等方法，在這些方法中，GRAMMAR、GAPIT、EMMAX、GRAMMAR-Gamma屬于近似算法，其他幾種方法屬于精確算法。

相較于基因組控制法、分層分析法和主成分分析法，混合線性模型法應(yīng)用于GWAS有許多優(yōu)勢，但也存在一些不足和需要進(jìn)一步改進(jìn)的地方[19-20]，例如在構(gòu)建親緣關(guān)系矩陣時(shí)如何選擇全基因組上的分子標(biāo)記才可以準(zhǔn)確估計(jì)群體結(jié)構(gòu)，在混合線性模型法運(yùn)用于病例對照設(shè)計(jì)時(shí)會降低檢驗(yàn)功效，將候選標(biāo)記用于構(gòu)建親緣關(guān)系矩陣也將降低檢驗(yàn)功效。M.Pirinen等[32]發(fā)現(xiàn)，將混合線性模型用于病例-對照設(shè)計(jì)時(shí)，在混合線性模型中添加一些已知的協(xié)變量作為固定效應(yīng)時(shí)，如果是常見疾病(發(fā)病率高于20%)，將會提高檢驗(yàn)功效，但是對于罕見疾病，將會降低其檢驗(yàn)功效，不能檢測出新的遺傳標(biāo)記。在混合線性模型中，多基因效應(yīng)和群體結(jié)構(gòu)都會使GWAS的統(tǒng)計(jì)分布出現(xiàn)膨脹，現(xiàn)有的方法不能區(qū)別膨脹是來源于多基因效應(yīng)還是群體結(jié)構(gòu)造成的偏差，B.K.Bulik-Sullivan等[33]基于這點(diǎn)開發(fā)了新的方法“連鎖不平衡評分回歸”分析法(LD score regression)，也證實(shí)了在大樣本的GWAS中，統(tǒng)計(jì)分布的膨脹主要是由多基因效應(yīng)造成的?，F(xiàn)有的混合線性模型法大部分都建立在混合線性模型為無窮小的模型(Infinitesimal model)的假設(shè)之上，即所有的標(biāo)記的影響都很小且都服從獨(dú)立的正態(tài)分布，但實(shí)際上有影響的標(biāo)記可能只有幾千個(gè)，采用貝葉斯方法，可以區(qū)別效應(yīng)大和效應(yīng)小的標(biāo)記，P.R.Loh等[34]基于這種情況，采用非無窮小的混合線性模型并優(yōu)化了算法BOLT-LMM，減少了計(jì)算過程中的迭代次數(shù)，也提高了檢驗(yàn)功效。

5展望

GWAS目前作為一種研究復(fù)雜性狀和疾病遺傳機(jī)理的重要方法，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，各種方法不斷出現(xiàn)和完善，混合線性模型法在處理群體結(jié)構(gòu)上具有很大優(yōu)勢，目前被廣泛運(yùn)用于GWAS中。由于在動物群體中一般都存在較復(fù)雜的群體結(jié)構(gòu)，我們應(yīng)該結(jié)合群體結(jié)構(gòu)和研究目的選擇合適的GWAS方法?，F(xiàn)有的GWAS方法大部分只考慮了加性效應(yīng)，在進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析時(shí)采用的單位點(diǎn)分析(Single-maker association)將導(dǎo)致一些稀有突變(Rare mutation)不能被有效檢測出，在今后的GWAS方法研究中，多位點(diǎn)分析[35-36]、非加性效應(yīng)以及互作效應(yīng)[37]對GWAS的影響都應(yīng)該成為一個(gè)重要的研究方向。

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(編輯郭云雁)

Progresses in Research of Genome-wide Association Study Methods

HAO Xing-jie，HU Lin，ZHANG Shu-jun*

(KeyLaboratoryofAnimalBreedingandReproductionofMinistryofEducation，CollegeofAnimalScienceandTechnology/CollegeofVeterinaryMedicine，HuazhongAgriculturalUniversity，Wuhan430070，China)

Key words:genome-wide association study (GWAS)；population structure；spurious association

Abstract:The genome-wide association study (GWAS) has become an effective approach to identify genetic variants associated with complex traits and diseases.However，population structure can result in spurious association.In the past few decades，new approaches were developed and improved to minimize the influence of population structure.In this review，we summarize some new approaches to treat population structure for selecting the best method for any GWAS to reveal the genetic backgroud of some traits.

doi:10.11843/j.issn.0366-6964.2016.02.001

收稿日期：2015-06-01

基金項(xiàng)目：促進(jìn)與美大地區(qū)科研合作與高層次人才培養(yǎng)項(xiàng)目(52902-0650104)；歐盟FPT構(gòu)架項(xiàng)目瑪麗居里夫人人才基金(Marie Curie Action，P11FR-GA-2012-912205)

作者簡介：郝興杰(1990-)，男，湖北南漳人，博士，主要從事動物遺傳疾病的研究，E-mail：xingjiehao@webmail.hzau.edu.cn *通信作者：張淑君，教授，E-mail：sjxiaozhang@mail.hzau.edu.cn

中圖分類號：S813.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號:0366-6964(2016)02-0213-05