地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病療效觀察

陸惠娜， 丁 懿， 修 冰， 吳 昊， 陳毓華， 梁愛斌

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，上海 200065)

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·臨床研究·

地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年急性髓系白血病療效觀察

陸惠娜， 丁 懿， 修 冰， 吳 昊， 陳毓華， 梁愛斌

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，上海 200065)

目的 比較地西他濱聯(lián)合CAG方案與標(biāo)準(zhǔn)IA方案治療老年急性髓系白血病患者的臨床療效及安全性。方法 回顧性分析20例接受地西他濱聯(lián)合CAG方案、23例接受IA方案治療的初發(fā)老年AML患者的臨床資料，分別比較兩組患者的總反應(yīng)率(ORR)、總生存率(OS)及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 43例患者的ORR為58.14%，地西他濱聯(lián)合CAG組及IA組的ORR分別為65%、52.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。截至2015年8月31日，16例存活，25例死亡，2例失訪，中位隨訪時(shí)間10(1～34)個(gè)月，2年OS率為11.63%，兩組1年OS率分別為50%、39.13%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。39例患者出現(xiàn)感染，25例有出血，兩組患者在感染發(fā)生率、出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的紅細(xì)胞輸注量分別為5.35U、8.30U，單采血小板輸注量分別為1.85U、3.48U，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 地西他濱聯(lián)合CAG方案和IA方案治療老年AML患者均有較好的療效，地西他濱聯(lián)合CAG方案CR率及OR率相對(duì)較高。兩組治療副反應(yīng)相當(dāng)，但地西他濱聯(lián)合CAG組骨髓造血恢復(fù)較快。

地西他濱； CAG方案； 老年急性髓系白血病

由于現(xiàn)代社會(huì)人口老齡化和環(huán)境的污染，老年白血病的發(fā)病率逐年上升，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia， AML)占老年白血病的80%左右。由于老年人伴有的基礎(chǔ)疾病較多，機(jī)體儲(chǔ)備能力較弱，耐受性較差，臨床上常常無法進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，主要采用以化療為主的治療方法，但因其對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的原發(fā)耐藥和(或)高強(qiáng)度化療后并發(fā)的各種臟器功能衰竭及感染，早期病死率較高，預(yù)后較差[1]。近年來，隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)DNA甲基化在急性髓系白血病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)老年AML患者實(shí)施地西他濱聯(lián)合CAG方案(阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子)效果顯著[3]。本研究對(duì)地西他濱聯(lián)合CAG方案與IA方案(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)治療老年AML的臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行了初步的對(duì)比觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性總結(jié)分析2012年1月至2015年8月我院收治的43例接受化療的初發(fā)老年AML患者，均經(jīng)骨髓穿刺MICM分型檢查確診[4]，臨床排除合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心肺疾病及其他不能耐受化療的因素。其中男27例，女16例；年齡60～80歲，中位年齡65歲。初發(fā)時(shí)骨髓見病態(tài)造血懷疑MDS轉(zhuǎn)化的有12例；分型中M0 1例，M1 6例，M2 10例，M4 21例，M5 5例。43例患者臨床資料及分組，見表1。

表1 43例老年AML患者臨床資料

1.2 方法

43例患者均經(jīng)知情同意后進(jìn)行化療，化療前進(jìn)行肝腎、心肺功能全面評(píng)估。根據(jù)治療方案分為2組。地西他濱聯(lián)合GAG方案組： 地西他濱15mg/m2，連續(xù)3d；阿克拉霉素20mg，連續(xù)3d；阿糖胞苷10mg，q12h，d1-14；來格司亭100μg，d1-14。IA方案： 去甲氧柔紅霉素5mg/m2，d1-3，阿糖胞苷100mg/m2，d1-7。

化療過程中積極予以對(duì)癥支持治療，如常規(guī)應(yīng)用止吐、保肝藥物，采取包括漱口在內(nèi)的各種預(yù)防感染措施。若血紅蛋白<60g/L或有明顯貧血癥狀時(shí)申請(qǐng)輸注去白紅懸液；血小板<20×109/L時(shí)或有明顯出血傾向時(shí)申請(qǐng)輸注單采血小板、皮下注射促血小板生成素、加用止血藥物等治療；出現(xiàn)感染征象時(shí)根據(jù)指南及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素，完善病原菌培養(yǎng)并根據(jù)藥敏結(jié)果指導(dǎo)進(jìn)一步抗生素用藥。

1.3 療效判斷

療效標(biāo)準(zhǔn)參照張之南等血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)。在化療結(jié)束后血常規(guī)回升后進(jìn)行骨髓穿刺檢查評(píng)估療效。CR定義為白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞，骨髓原粒細(xì)胞(原單+幼單核細(xì)胞)≤5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系正常，無髓外白血病。PR定義為骨髓原始細(xì)胞在5%～20%，或臨床、血象中有2項(xiàng)中有1項(xiàng)未達(dá)CR者。ORR為CR與PR的總和。總生存(OS)時(shí)間為從確診AML至患者死亡的時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng)

觀察2組患者治療前后臨床體征變化情況，記錄治療中以及治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，按照WHO急性和亞急性藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定不良反應(yīng)。治療期間定期檢測(cè)肝腎功能(每周一次)和血常規(guī)(每日)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kapla Meier 法估計(jì)OS時(shí)間，組間OS率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況

通過電話、醫(yī)院門診隨訪等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪。截至2015年8月31日，43例隨訪患者中，16例存活，25例死亡，2例失訪。16例存活患者中，1例完全緩解并鞏固強(qiáng)化治療后進(jìn)一步行造血干細(xì)胞移植治療，15例定期鞏固化療，中位OS時(shí)間13(1～34)個(gè)月。25例死亡患者，中位OS時(shí)間10(1～30)個(gè)月。

2.2 療效和生存情況

43例老年AML患者完全緩解(CR)18例，部分緩解(PR)7例，總CR率為41.86%，總反應(yīng)率(ORR)為58.14%，中位OS時(shí)間為10個(gè)月，平均11.7個(gè)月，1年OS率為44.17%，2年OS率為11.63%。地西他濱聯(lián)合CAG組20例，緩解率為50%，ORR為65%，10例存活，1例失訪，中位OS時(shí)間11.5(2～34)個(gè)月。IA組23例，緩解率為34.78%，ORR為52.2%，6例存活，1例失訪，中位OS時(shí)間9(1～29)個(gè)月(表2)。兩組的生存時(shí)間見圖1。

表2 兩組老年AML患者的療效和生存情況

CR： 完全緩解；PR： 部分緩解；ORR： 總反應(yīng)率；OS： 總生存。a兩組CR比較，P=0.313>0.05，b兩組ORR比較，P=0.395>0.05

圖1 兩組患者生存曲線Fig.1 Survival curves of two groups

2.3 不良反應(yīng)觀察

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制所致的感染和出血，其中39例患者出現(xiàn)感染，3～4級(jí)感染11例，(地西他濱聯(lián)合CAG組4/20，IA組7/23)；1～2級(jí)感染28例(地西他濱聯(lián)合CAG組14/20，IA組14/23)；主要為肺部感染(36/43，83.72%)，其次為胃腸道感染和皮膚軟組織感染。另有2例出現(xiàn)3～4級(jí)出血，1例為肺出血(IA組)，1例為腦出血(地西他濱+CAG組)；23例出現(xiàn)1～2級(jí)出血(地西他濱聯(lián)合CAG組10/20，IA組13/23)，主要表現(xiàn)為皮膚瘀斑瘀點(diǎn)。紅細(xì)胞和單采血小板平均輸注量分別為6.93U和2.72U。兩組的紅細(xì)胞輸注量分別為5.35U和8.30U，單采血小板輸注量分別為1.85U和3.48U。予以抗感染、皮下注射G-CSF、止血藥物、輸注紅懸液及單采血小板支持治療后，37例患者安全度過骨髓抑制期，2例嚴(yán)重出血患者及4例嚴(yán)重感染的患者死亡。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況及支持治療見表3。

表3 兩組老年AML患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及支持治療比較

3 討 論

目前，多數(shù)臨床研究中采用≥60歲作為老年白血病的年齡界限，老年白血病有其特有的生物學(xué)特性，比如起源于更早期的造血祖細(xì)胞、可累及多個(gè)細(xì)胞系、骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化和三系發(fā)育異常頻率高、不良核型頻率高、白血病細(xì)胞不良表型特征高表達(dá)、FLT3陽性比例高、正常組細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的敏感性低等[5]。同時(shí)老年患者常合并較多的基礎(chǔ)疾病，對(duì)化療藥物毒性的耐受力減低，感染的風(fēng)險(xiǎn)亦有增加，細(xì)胞因子的支持治療效果差，老年白血病的治療緩解率低，緩解持續(xù)時(shí)間短，臨床積極探索出新的有效的治療方案治療老年AML成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。

1995年日本學(xué)者Yamada等首先設(shè)計(jì)了CAG方案治療難治、復(fù)發(fā)性AML，獲得了83%的CR率，給老年白血病患者帶來了一個(gè)全新的治療方案。近幾年，研究表明，AML患者中也存在ER、HIC-1、p15等多種基因的甲基化[7]，那么如果能恢復(fù)這些抑癌基因的正常甲基化狀態(tài)，是否就有可能進(jìn)一步提高白血病的療效？考慮到地西他濱通過表觀遺傳學(xué)調(diào)控治療白血病的潛在作用，許多研究中心將地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危的MDS及難治復(fù)發(fā)的白血病，得到了不錯(cuò)的療效[7-9]。地西他濱是一種脫氧核苷類似物，在體內(nèi)體外均能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)相結(jié)合，不可逆地抑制DNMT1活性。低濃度時(shí)具有去甲基化作用，可重新激活由于DNA過度甲基化而失活的基因，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒作用[10]。阿糖胞苷為一種細(xì)胞周期特異的細(xì)胞毒性化療藥物，地西他濱在去甲基化的同時(shí)也能夠增強(qiáng)阿糖胞苷的細(xì)胞毒性[11]。而方案中G-CSF的作用在于： (1) 能促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖，增加其對(duì)細(xì)胞周期特異性藥物的敏感性；(2) 可使Ara-C的活性產(chǎn)物三磷酸阿糖胞苷水平增高，又增強(qiáng)了Ara-C對(duì)白血病細(xì)胞的細(xì)胞毒性；(3) 可促進(jìn)粒細(xì)胞成熟并釋放至外周血，縮短了骨髓抑制時(shí)間。

本研究發(fā)現(xiàn)，地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML完全緩解率及總反應(yīng)率高于傳統(tǒng)IA方案組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳麗等[9]報(bào)道地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML的總反應(yīng)率達(dá)76.1%，明顯高于單獨(dú)CAG方案組的53.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與樣本量較小，而且均只統(tǒng)計(jì)了1次誘導(dǎo)化療后的療效有關(guān)，尚需增加病例數(shù)進(jìn)一步觀察。

43例患者中確診時(shí)發(fā)現(xiàn)病態(tài)造血，高度懷疑MDS轉(zhuǎn)急性白血病的有12例，其中6例CR，緩解率50%，略高于總體CR率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MDS作為AML相關(guān)的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后不良因素，治療相關(guān)病死率高，療效差[11]，臨床上屬于難治性白血病。但本研究中其CR率不低，考慮可能因?yàn)榇蟛糠謶岩蒑DS轉(zhuǎn)AML的患者(10/12)入組了地西他濱聯(lián)合CAG方案組，有了地西他濱的去甲基化作用，增加了治療有效率。

43例患者的中位OS時(shí)間為10個(gè)月，平均11.7個(gè)月。地西他濱聯(lián)合CAG組中位OS時(shí)間11.5(2～34)個(gè)月，高于IA組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.098>0.05)，兩個(gè)組的生存時(shí)間見圖1。

本研究?jī)山M治療方案的主要不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的骨髓抑制及感染和出血，惡心、嘔吐及肝功能損害等其他不良反應(yīng)均可對(duì)癥處理進(jìn)行控制和恢復(fù)。我們的研究結(jié)果顯示兩組患者中IA組患者感染發(fā)生率及出血發(fā)生率均高于地西他濱聯(lián)合CAG組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在化療后骨髓抑制期紅細(xì)胞及單采血小板的輸注量上，IA組輸注量均較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在化療后的骨髓造血的恢復(fù)上，地西他濱聯(lián)合CAG較IA組更快。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)地西他濱可促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和加速血小板從骨髓向外周血釋放，治療起效一般首先觀察到血小板計(jì)數(shù)的上升，這一點(diǎn)在臨床實(shí)踐中也得到了認(rèn)證。

對(duì)比兩組治療方案，其完全緩解率及總反應(yīng)率雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但地西他濱聯(lián)合CAG均高于IA組；老年患者化療后感染的發(fā)生率都很高，兩組在感染及出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)A組較高；在化療后骨髓恢復(fù)期，地西他濱聯(lián)合CAG組的血紅蛋白及血小板恢復(fù)快，并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于地西他濱價(jià)格昂貴，國(guó)內(nèi)許多患者因經(jīng)濟(jì)條件限制難以承受多個(gè)療程甚至一個(gè)療程的治療，對(duì)于MDS轉(zhuǎn)化而來的老年AML，推薦使用地西他濱聯(lián)合CAG方案，而對(duì)于其他普通的老年AML患者，使用地西他濱聯(lián)合CAG方案可減少骨髓抑制期的時(shí)間，加快造血的恢復(fù)與重建，IA方案的療效的關(guān)鍵在于感染及出血的防控措施以及更強(qiáng)大的后期支持治療。

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Decitabine combined with chemotherapy CAG regime versus IA regime for elderly patients with acute myeloid leukemia

LUHui-na，DINGYi，XIUBing，WUHao，CHENYu-hua，LIANGAi-bin

(Dept. of Hematology， Tongji Hospital, Tongji University， Shanghai 200065, China)

Objective To compare the clinical safety and efficacy of decitabine combined with chemotherapy CAG regime to IA regime in treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia (AML). Methods Forty three elderly AML patients were treated with combination of decitabine (15mg/m2×3d) and CAG chemotherapy (CAG group,n=20) (Acla 20mg×3d, Ara-C 10mg q12h d1-14, G-CSF 100μg/d d1-14) or IA chemotherapy (IA group,n=23) (Idarubicin 5mg/m2d1-3, Ara-C 100mg/m2d1-7). The complete remission (CR) rate, overall response rate (ORR) and overall survival (OS) of the two groups were documented. The factors related to decitabine efficacy and the prognosis was analyzed. Results ORR in CAG and IA groups were 65% and 52.2%, respectively (P>0.05). The 2-year cumulative survival rate was 11.63%. The 1-year survival rate of two groups were 50% and 39.1%, respectively (P>0.05). Infection occurred in 39 patients and bleeding events occurred in 25 patients; there were no significant difference in rate of infection and bleeding events between two groups (P>0.05). The mean MAP transfusion platelet transfusion in CGA group were lower than those in IA group (5.35Uvs8.30U and 1.85Uvs3.48U,P<0.05). Conclusion Decitabine combination with CAG and IA chemotherapy produced high efficacy and low adverse effects for elderly AML patients. In decitabine combination with CAG regime the ORR and CR are relatively higher, and the hemopoiesic function is recovered earlier.

decitabine; CAG regimen; elderly acute myeloid leukemia

10.16118/j.1008-0392.2016.03.014

2015-12-08

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)新百人計(jì)劃(XRB2013077)

陸惠娜(1985—), 女,住院醫(yī)師,碩士.E-mail: nana850305@126.com

梁愛斌.E-mail： lab7182@#edu.cn

R 733.7

A

1008-0392(2016)03-0071-05