胃腸安丸中主要成分厚樸酚及和厚樸酚的藥代動力學(xué)研究

陳鈺玲 王淑萍 王磊 金兆祥 張靜澤 陳虹 高文遠(yuǎn)

[摘要]采用HPLCMS/MS多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）定量分析，以布洛芬為內(nèi)標(biāo)物在負(fù)離子模式條件下建立血樣中厚樸酚及和厚樸酚藥物濃度的測定方法，探討不同劑量胃腸安丸口服給藥后木脂素類成分的藥代動力學(xué)過程，為進(jìn)一步揭示胃腸安丸抗腹瀉作用的物質(zhì)基礎(chǔ)提供理論依據(jù)。血漿樣品中厚樸酚、和厚樸酚分別在525～1 34400，1008～2 58000 μg·L-1線性關(guān)系良好；精密度、穩(wěn)定性及提取回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類成分血藥濃度的測定方法穩(wěn)定可靠?？诜o藥后所測成分血藥濃度均隨給藥劑量的增加而增大，木脂素類成分Tmax為055～142 h，厚樸酚、和厚樸酚Cmax分別可達(dá)到99636～2 33096，18987～1 46943 μg·L-1。胃腸安丸口服給藥后木脂素類成分入血吸收速度較快，為證明胃腸安丸口服給藥后抗腹瀉作用起效快、療效持久提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]胃腸安丸；厚樸酚；和厚樸酚；藥代動力學(xué)

[Abstract]To conduct multiplereaction monitoring（MRM） quantitative analysis with highperformance liquid chromatography coupled with mass spectrometry method， establish the quantification method of magnolol and honokiol in blood sample under negative ion mode with ibuprofen as internal standard， investigate the pharmacokinetic process of lignans constituents after oral administration of Weichang′an pill（WCA） at different doses， and provide theoretical basis to further reveal the material basis of WCA′s antidiarrhea effect In the plasma samples， the linear relationship was good over the concentration range of 525 to 1 34400 μg·L-1 for magnolol and 1008 to 2 58000 μg·L-1 for honokiol The results of precision， stability， and extraction recovery tests showed that the determination method of plasma concentration for such compositions was stable and reliable Dosedependence was shown for magnolol and honokiol in the plasma concentrationtime profile The results indicated that the time to reach the maximum plasma concentration（Tmax） for lignanoids was 055142 h， when the maximum plasma concentration（Cmax） could reach 996362 33096，189871 46943 μg·L-1 respectively for magnolol and honokiol The lignanoids could be absorbed rapidly in the blood after oral administration of WAC pills， providing experimental basis to prove rapid and longacting antidiarrhea effect of WAC pills after oral administration

[Key words]Weichang′an pill； magnolol； honokiol； pharmacokinetics

doi：10.4268/cjcmm20160926

中藥胃腸安丸為天津樂仁堂制藥廠于20世紀(jì)80年代，在“十香丹”基礎(chǔ)上研制開發(fā)的治療胃腸道疾病的純中藥制劑。該方具有芳香化濁、理氣止痛、健胃導(dǎo)滯的功效，臨床用于治療濕濁中阻、食滯不化所致的腹瀉、腹痛、消化不良、腸炎、痢疾等，療效顯著[1]。前期研究表明胃腸安丸甲醇提取物對正常小鼠胃腸運(yùn)動具有促進(jìn)作用，而對新斯的明所致腹瀉小鼠胃腸運(yùn)動具有抑制作用，由此證明胃腸安丸甲醇提取物對腸平滑肌運(yùn)動具有雙向調(diào)節(jié)作用[2]；量效關(guān)系研究結(jié)果顯示隨給藥劑量增加其抗腹瀉作用增強(qiáng)[3]，對新斯的明所致腸運(yùn)動功能亢進(jìn)小鼠，胃腸安丸甲醇提取物給藥劑量為08 g·kg-1時(shí)對其抑制作用最強(qiáng)[3]。中藥復(fù)方活性成分種類繁多，經(jīng)分析胃腸安丸中主要成分包括來自君藥木香中的倍半萜類、臣藥厚樸中的木脂素類、枳殼中的黃酮苷類以及佐使藥大黃中的蒽醌類化合物，經(jīng)測定此類化合物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)總和在胃腸安丸中達(dá)到16 mg·g-1，其中木脂素類成分厚樸酚及和厚樸酚所占比例最高[4]，且藥典中將厚樸酚及和厚樸酚作為指標(biāo)成分用于中藥胃腸安丸質(zhì)量控制，規(guī)定厚樸酚及和厚樸酚總量不得低于3 mg·g-1。

前期已對采用固相萃取處理樣品、HPLCMS/MS多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）定量分析的方法對胃腸丸大鼠口服給藥后倍半萜類化合物的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程進(jìn)行了研究[5]，而對于胃腸安丸中重要活性成分及指標(biāo)性成分的厚樸酚及和厚樸酚體內(nèi)藥代動力學(xué)過程尚未進(jìn)行研究。厚樸酚及和厚樸酚具有重要的藥理活性，如抗抑郁、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、抗血小板聚集、抗炎抗氧化，并對腦缺血具有保護(hù)作用[67]。此外厚樸酚通過阻斷Ca2+內(nèi)流起到舒張氣管的作用，能夠抑制5HT誘導(dǎo)的腸平滑肌收縮。研究表明，厚樸酚對平滑肌的調(diào)節(jié)作用與Ca2+通道有關(guān)，并作用于膽堿能受體及5HT受體，可能為M3和/或5HT4[89]。本研究采用HPLCMS對不同劑量胃腸安丸提取物口服給藥后厚樸酚及和厚樸酚體內(nèi)代謝過程進(jìn)行研究，不僅能夠科學(xué)指導(dǎo)臨床用藥，亦為進(jìn)一步研究中藥胃腸安丸作用物質(zhì)基礎(chǔ)提供依據(jù)。

1材料

Agilent 1200液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀（雙高壓泵、自動進(jìn)樣器、柱溫箱、電噴霧離子化接口、三重四極桿質(zhì)譜檢測器、色譜工作站，Agilent Chem Station）；Anke TGL 16G 高速離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；XW 80A 渦旋儀（海門市其林貝爾儀器）；微量分析天平（CP225D，Sartourius Co）。

厚樸酚、和厚樸酚、布洛芬均購自中國食品藥品檢定研究院，批號分別為112655201203，112653201219，102019201092，純度分別為995%，998%，990%；乙腈、甲醇為色譜純，鹽酸、甲酸為化學(xué)純，均購于天津康克德試劑有限公司。

Wistar大鼠，雄性，體重（250±20） g，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物研究所提供，合格證號SCXK（軍）20120004號。在20～22 ℃，光照/黑暗12 h/12 h條件下飼養(yǎng)，自由飲食、飲水，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后開始實(shí)驗(yàn)。

2方法與結(jié)果

21LCMS/MS分析

色譜條件：Agilent C18色譜柱（46 mm×150 mm，5 μm）；流動相甲醇（A）05%甲酸水（B），梯度洗脫，0～20 min，65%～85%A；柱溫35 ℃；流速05 mL·min-1；進(jìn)樣體積10 μL。

質(zhì)譜條件：Agilent 6410三重四級質(zhì)譜儀，離子源為ESI源；負(fù)離子模式檢測，電噴霧離子化負(fù)離子MRM檢測（ESI-），毛細(xì)管電壓350 kV，脫溶劑溫度為350 ℃，脫溶劑氣500 L/hr，反吹氣40 L/hr，檢測電壓為25 V，碰撞能分別采用和厚樸酚24 eV，厚樸酚27 eV。用于定量分析的離子反應(yīng)厚樸酚以及和厚樸酚均在負(fù)離子模式下出現(xiàn)m/z 265[M-H]-的準(zhǔn)分子離子峰，厚樸酚質(zhì)譜中可見m/z 247的碎片離子，其為碎片離子[M-H-H2O]-；而在和厚樸酚質(zhì)譜中可見m/z 224的碎片離子，其為碎片離子[M-H-CH2=CH-CH2]-。

22對照溶液制備

221內(nèi)標(biāo)溶液制備精密稱取布洛芬（圖1）對照品適量，用甲醇溶解并稀釋成每毫升含有1776 μg的溶液。

222對照品溶液制備分別精密稱取和厚樸酚以及厚樸酚（圖1）適量，溶于甲醇中，配成質(zhì)量濃度分別為和厚樸酚8078 μg·L-1，厚樸酚10904 μg·L-1的對照儲備液。將此混合液按照一定比例進(jìn)行稀釋得到對照溶液質(zhì)量濃度分別為厚樸酚525，1050，21，42，84，168，336，672，1 344 μg·L-1，和厚樸酚1008，2016，4031，8063，16125，32250，645，1 290，2 580 μg·L-1。

23給藥樣品制備

胃腸安丸粉碎后稱取100 g，加入10倍量甲醇回流提取2次，每次1 h，合并2次提取液，回收溶劑得到胃腸安丸提取物樣品，按照藥典規(guī)定方法測定胃腸安丸中厚樸酚514 mg·g-1，和厚樸酚514 mg·g-1，所得樣品4 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

24血漿樣品前處理

取大鼠血漿100 μL，加入10 μL內(nèi)標(biāo)溶液（1776 μg·L-1）混合均勻，離心后加入C18固相萃取小柱中，以2 mL去離子水洗去雜質(zhì)，再加入甲醇1 mL洗脫，收集甲醇流出液于45 ℃ 氮?dú)饬飨麓蹈伞埩粑锛?0 μL流動相溶解，12 000 r·min-1離心5 min，取10 μL進(jìn)樣，按上述LCMS進(jìn)樣分析。

25血漿樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線制備

分別精密量取大鼠空白血漿100 μL，加入不同濃度混合對照溶液10 μL，按24項(xiàng)下操作處理血漿樣品后進(jìn)行分析，分別記錄血樣中厚樸酚及和厚樸酚的峰面積，以血漿樣品中對照品與內(nèi)標(biāo)物濃度比值為橫坐標(biāo)，對照品與內(nèi)標(biāo)物峰面積比值為縱坐標(biāo)，進(jìn)行回歸計(jì)算，求得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。

26方法學(xué)考察

261方法特異性為避免內(nèi)源性雜質(zhì)干擾，選擇提取回收率高，檢測靈敏的實(shí)驗(yàn)方法，因此對不同血樣處理方法進(jìn)行比較，包括甲醇或乙腈沉淀法、液液萃取法及固相萃取小柱處理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用固相萃取小柱處理的樣品雜質(zhì)干擾少，提取回收率高，優(yōu)于其他處理方法。采用Wistar大鼠6只，經(jīng)適應(yīng)喂養(yǎng)后，實(shí)驗(yàn)前12 h禁食，自由飲水。每只大鼠由眼眶靜脈叢取血約1 mL，肝素抗凝，12 000 r·min-1離心5 min，分離空白血漿，備用。分別取大鼠空白血漿100 μL，在不加內(nèi)標(biāo)物的情況下，空白血漿均按照24項(xiàng)下對樣品進(jìn)行提取處理，考察大鼠體內(nèi)內(nèi)源性干擾成分是否會對檢測帶來影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所測定血樣中厚樸酚、和厚樸酚以及內(nèi)標(biāo)物布洛芬在實(shí)驗(yàn)檢測條件下的保留時(shí)間分別為1113，770，736 min，可知在待測物質(zhì)相對應(yīng)保留時(shí)間下血漿中未見有內(nèi)源性雜質(zhì)干擾。

厚樸酚及和厚樸酚為中藥厚樸中木脂素類成分，此類成分僅在負(fù)離子模式下響應(yīng)。厚樸酚及和厚樸酚亦為同分異構(gòu)體，由于厚樸酚結(jié)構(gòu)中4OH與4′OH易形成分子內(nèi)氫鍵，使和厚樸酚極性大于厚樸酚。保留時(shí)間上和厚樸酚先于厚樸酚被洗脫出來；質(zhì)譜裂解也存在差異，厚樸酚以及和厚樸酚均在負(fù)離子模式下出現(xiàn)m/z 265[M-H]-的準(zhǔn)分子離子峰，厚樸酚質(zhì)譜中可見m/z 247的碎片離子，其為碎片離子[M-H-H2O]-；而在和厚樸酚質(zhì)譜中可見m/z 224的碎片離子，其為碎片離子[M-H-CH2=CH-CH2]-（圖2）。

262標(biāo)準(zhǔn)曲線方程的確定及定量限配制一系列濃度的血漿樣品溶液并進(jìn)行倍比稀釋，按照24項(xiàng)下方法進(jìn)行操作，在實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行LCMS分析。通過記錄色譜峰面積計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線方程、最低檢測限及最低定量限。采用實(shí)驗(yàn)檢測方法對9個(gè)不同濃度樣品進(jìn)行連續(xù)3 d測定，其靈敏度及準(zhǔn)確度均能滿足檢測要求，大鼠血漿中厚樸酚及和厚樸酚在525～1 34400，1008～2 58000 μg·L-1線性關(guān)系良好，R2大于099。所測定成分準(zhǔn)確度滿足最低濃度RSD小于20%，其他濃度RSD小于15%的檢測要求，標(biāo)準(zhǔn)曲線測定結(jié)果顯示，其靈敏度和準(zhǔn)確度均滿足實(shí)驗(yàn)要求（表1）。

263精密度與準(zhǔn)確度取大鼠空白血漿100 μL，

A厚樸酚m/z 265→247；B和厚樸酚m/z 265→224；C布洛芬m/z 205→161。

圖2厚樸酚及和厚樸酚對照品以及內(nèi)標(biāo)物質(zhì)譜圖

Fig2MS spectrum of magnolol，honokiol and IS ibuprofen配制高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品（質(zhì)量濃度分別為厚樸酚1050， 84， 672 μg·L-1及和厚樸酚2016， 16125， 645 μg·L-1），每個(gè)濃度樣品平行6份樣本，按照24項(xiàng)下方法提取樣品進(jìn)行分析，每個(gè)樣品進(jìn)樣3次，連續(xù)進(jìn)樣3 d，并根據(jù)當(dāng)天所測得的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算QC樣品的濃度，根據(jù)QC樣品的測定結(jié)果計(jì)算日內(nèi)精密度與日間精密度，并計(jì)算準(zhǔn)確度（RE，準(zhǔn)確度=C實(shí)測值/C理論值×100%）。

在高、中、低3個(gè)濃度下，厚樸酚及和厚樸酚的大鼠血漿樣品日內(nèi)、日間精密度與準(zhǔn)確度顯示，厚樸酚及和厚樸酚的日間與日內(nèi)精密度與準(zhǔn)確度表明，所采用的提取方法準(zhǔn)確可靠，重復(fù)性良好（表2）。

264穩(wěn)定性血漿樣品經(jīng)過冷凍（-20 ℃）存放3 d，3次冷凍融化（室溫）循環(huán)放置，室溫放置24 h進(jìn)行處理。取大鼠空白血漿02 mL，配制高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品（質(zhì)量濃度分別為厚樸酚1050，8400，67200 μg·L-1；和厚樸酚2016， 16125， 64500 μg·L-1），每個(gè)濃度平行3份樣本，按照24項(xiàng)下方法提取樣品進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)條件下厚樸酚及和厚樸酚的測定結(jié)果穩(wěn)定可靠（表3）。

265回收率取大鼠空白血漿100 μL，配制高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品（質(zhì)量濃度分別為厚樸酚1050， 84， 672 μg·L-1，和厚樸酚2016， 16125， 645 μg·L-1），每個(gè)濃度平行3份樣本，按照24項(xiàng)下方法提取樣品進(jìn)行分析，測定峰面積

A，同時(shí)測定未經(jīng)提取處理相同標(biāo)示濃度對照品的峰面積，兩者的比值即為相對回收率。厚樸酚及和厚樸酚在高、中、低3個(gè)濃度下的絕對回收率為7623%～8257%，內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的回收率8804%，表示所采取的血漿樣品提取方法可行（表4）。基質(zhì)效應(yīng)考察結(jié)果顯示，本方法提取的血漿樣品可以忽略內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。

表4血樣中厚樸酚及和厚樸酚測定的提取物回收率（±s，n=3）

Table 4Extract recovery of magnolol and honokiol in rat plasma（±s，n=3）

成分質(zhì)量濃度/μg·L-1提取回收率/%基質(zhì)效應(yīng)/%厚樸酚10508623±2719011±418848607±2079109±1516728472±5769401±211和厚樸酚20168019±3019181±158161258191±2089367±2276458471±3339053±376266給藥及血樣采集與數(shù)據(jù)處理大鼠禁食12 h（自由飲水），灌胃分別給予胃腸安丸提取物04，08，16 g·kg1，分別于給藥前和給藥后0083， 033， 067， 133， 2， 3， 4， 6， 8， 10， 12， 24， 36， 48 h由眼眶靜脈叢取血約250 μL，肝素抗凝，12 000 r·min-1離心5 min，分離約200 μL血漿，置于-20 ℃冰箱冷凍保存至測定。大鼠灌服胃腸安丸提取物后，在不同的采血時(shí)間點(diǎn)取樣，按照所建立的測定方法測定厚樸酚及和厚樸酚的血藥濃度，將所得數(shù)據(jù)經(jīng)過3P97軟件進(jìn)行藥代動力學(xué)模型擬合，計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖3）和藥代動力學(xué)參數(shù)（表5）顯示，胃腸安丸口服給藥后厚樸酚及和厚樸酚口服吸收較為迅速，1 h左右此類成分即達(dá)到血藥濃度的最高值，口服16 g·kg-1給藥劑量時(shí)厚樸酚及和厚樸酚的Cmax分別為（1 46943±56955），（2 33092±62934） μg·L-1。

3討論

厚樸酚及和厚樸酚為中藥厚樸中的主要木脂素類成分，既是活性成分又是質(zhì)量控制的指標(biāo)成分。厚樸酚及和厚樸酚為中藥胃腸安丸中的主要指標(biāo)成分，且在該方抗腹瀉作用中發(fā)揮重要作用，前期工作中，作者采用LCMS以地西泮為內(nèi)標(biāo)物，在正離子表5胃腸安丸口服給藥后厚樸酚及和厚樸酚藥代動力學(xué)參數(shù)（±s，n=6）

模式條件下測定了大鼠口服給予胃腸安丸后倍半萜內(nèi)酯類化合物木香烴內(nèi)酯以及去氫木香內(nèi)酯體內(nèi)代謝過程，此類成分對離體平滑肌表現(xiàn)為較強(qiáng)的抑制作用[10]，而此成分在體內(nèi)吸收較為緩慢，木香烴內(nèi)酯血藥濃度達(dá)峰時(shí)間在10 h，而去氫木香內(nèi)酯在12 h。對平滑肌亦起到舒張作用的厚樸酚及和厚樸酚，雖然關(guān)于體內(nèi)藥代動力學(xué)研究的報(bào)道較多，但是胃腸安丸口服給藥后此類成分的體內(nèi)代謝過程尚不清楚。

文獻(xiàn)報(bào)道采用HPLC[11]，毛細(xì)管電泳[12]及HPLCMS[13]等對厚樸藥材及復(fù)方給藥后厚樸酚及和厚樸酚的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程進(jìn)行研究。厚樸單味藥材口服給藥后厚樸酚及和厚樸酚在胃腸道吸收較差，生物利用度低，約半數(shù)劑量的藥物經(jīng)胃腸道直接排出體外。故口服給藥后和厚樸酚會因血藥濃度低而無法得到完整的藥時(shí)曲線，厚樸提取物 245 mg·kg-1口服給藥后和厚樸酚僅在20，30，45 min的血樣中能夠檢出，而相同劑量的直腸給藥避免了肝臟首過效應(yīng)的影響，因此給藥后和厚樸酚的血藥濃度增加了6倍，厚樸酚血藥濃度增加了2倍。劑量為厚樸酚60 mg·kg-1，和厚樸酚20 mg·kg-1的厚樸提取物口服給藥后最大血藥濃度為974，522 μg·L-1[14]。本研究胃腸安丸分別采用3個(gè)劑量口服給藥，最高給藥劑量折算為厚樸酚816 mg·kg-1，和厚樸酚476 mg·kg-1，口服給藥后的吸收程度均有較大提高，最大血藥濃度厚樸酚1 469，2 330 μg·L-1；亦高于厚樸提取物直腸給藥劑量所達(dá)到的血藥濃度。由此證明中藥復(fù)方配伍后顯著促進(jìn)了厚樸酚及和厚樸酚的體內(nèi)吸收。

中藥之間相互作用關(guān)系逐漸成為熱點(diǎn)，不僅為臨床用藥提供科學(xué)安全的指導(dǎo)，也為中醫(yī)探討藥材之間的配伍關(guān)系提供科學(xué)合理的解釋。與不同中藥配伍可能對其成分的代謝過程產(chǎn)生影響，以瀉心湯為例，比較了大黃與黃芩、大黃與黃連配伍對大黃中蒽醌類成分代謝的影響，發(fā)現(xiàn)大黃黃芩配伍后Cmax，AUC高于單獨(dú)灌服大黃煎劑，而大黃黃連配伍后Cmax，AUC均明顯降低，由此說明大黃與黃芩會促進(jìn)大黃中蒽醌類成分的入血吸收而大黃與黃連配伍則對該類成分的吸收產(chǎn)生抑制作用。由此說明復(fù)方制劑中中藥之間配伍關(guān)系的不同對于活性成分藥代動力學(xué)的影響較大[15]。本研究中厚樸酚及和厚樸酚與文獻(xiàn)報(bào)道相比，血藥濃度的增加與中藥配伍促進(jìn)其入血吸收有關(guān)，比較厚樸及厚樸三物湯口服給藥后和厚樸酚的血藥濃度后所得結(jié)果顯示，厚樸、大黃、枳實(shí)3味藥的配伍促進(jìn)了和厚樸酚的入血吸收[16]。而胃腸安丸組方中含有大黃與枳殼，因此其血藥濃度的改變與組方藥味的配伍密切相關(guān)，不僅如此，其厚樸酚及和厚樸酚本身亦是P450酶的抑制劑[17]，藥味配伍后在受其他成分影響的同時(shí)，也會導(dǎo)致其他中藥中活性成分體內(nèi)代謝過程的改變，因此尚需通過中藥配伍藥代動力學(xué)研究對厚樸酚及和厚樸酚入血吸收的促進(jìn)作用進(jìn)行深入研究。

本研究建立了LCMS測定胃腸安丸口服給藥后大鼠血漿中厚樸酚及和厚樸酚體內(nèi)藥代動力學(xué)的過程。在血漿樣品中厚樸酚及和厚樸酚在525～1 344，1008～2 580 μg·L-1線性關(guān)系良好，且精密度、穩(wěn)定性及提取回收率結(jié)果表明，以布洛芬為內(nèi)標(biāo)物，在負(fù)離子模式下測定厚樸酚及和厚樸酚血藥濃度的實(shí)驗(yàn)方法穩(wěn)定可靠。3種劑量胃腸安丸提取物口服給藥后厚樸酚及和厚樸酚的血藥濃度隨給藥劑量的增加而增大，Tmax為055～142 h， Cmax分別為99636～2 33092，18987～1 46943 μg·L-1。

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[責(zé)任編輯曹陽陽]