中藥對嬰兒膽道閉鎖術(shù)后的干預(yù)作用及其遠(yuǎn)期療效的觀察

陳　黎　胡　艷　楊　夢　何　強(qiáng)（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045）

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中藥對嬰兒膽道閉鎖術(shù)后的干預(yù)作用及其遠(yuǎn)期療效的觀察

陳黎胡艷△楊夢何強(qiáng)
（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045）

【摘要】目的觀察中藥對嬰兒膽道閉鎖術(shù)后的干預(yù)作用及其遠(yuǎn)期療效。方法將患兒52例按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療組25例予中藥湯劑聯(lián)合西藥（葡醛內(nèi)酯、熊去氧膽酸）退黃保肝，對照組27例予單純西藥（葡醛內(nèi)酯、熊去氧膽酸）治療。通過隨訪觀察，分別比較兩組患兒治療1、3、6、12、18、24個(gè)月不同療程各項(xiàng)檢查結(jié)果，利用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較治療組與對照組臨床療效及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善情況。結(jié)果1）治療后，兩組患兒膽紅素較前均下降（P＜0.05）；治療1、3、6個(gè)月時(shí)，治療組退黃總有效率均高于對照組總有效率（P＜0.05）；治療6個(gè)月后兩組患兒膽紅素平均水平趨于正常，均無明顯反彈現(xiàn)象。2）治療組患兒ALT、AST較前均有所下降；對照組治療1、3個(gè)月ALT較前均升高，治療24個(gè)月時(shí)AST有明顯反彈現(xiàn)象。3）治療組與對照組在治療3月后TBA、GGT均降低，兩組之間治療療效無明顯差異。4）治療組肝硬度測量值與之前相比較雖有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組肝硬度測量值與之前相比較明顯升高（P＜0.05）；治療組治療3、6、12個(gè)月時(shí)肝纖維化控制療效總有效率均高于對照組總有效率（P＜0.05）。結(jié)論1）膽道閉鎖Kasai術(shù)后中藥干預(yù)與單純西藥治療相比，退黃作用較好，在治療早期優(yōu)勢顯著。2）治療組較對照組可更快、更平穩(wěn)降低患兒ALT、AST。3）兩種治療方案對患兒TBA、ALP、GGT改善情況無明顯差異。4）治療組與對照組相比，可更有效控制患兒肝纖維化的進(jìn)展，且在治療6月時(shí)療效顯著。

【關(guān)鍵詞】嬰兒先天性膽道閉鎖中藥干預(yù)遠(yuǎn)期療效

嬰兒膽道閉鎖（BA）是發(fā)生于嬰兒時(shí)期的一種先天性疾病，其表現(xiàn)為進(jìn)行性破壞性膽道炎癥性病變，并逐漸引起肝內(nèi)外膽道不同程度的纖維化狹窄或閉鎖，進(jìn)而最終導(dǎo)致肝硬化［1-3］。臨床表現(xiàn)主要為皮膚鞏膜黃染、白陶土色大便、尿色深黃、凝血功能障礙等?？砂橛懈纹⒛[大、腹水、生長發(fā)育受限等，其自然病死率達(dá)100%［1］，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康。19世紀(jì)50年代日本學(xué)者M(jìn)orio Kasai發(fā)明肝門空腸Roux-en-Y吻合術(shù)（Kasai術(shù)）治療BA，開創(chuàng)了治療嬰兒膽道閉鎖的先河。然而手術(shù)本身雖可延長患兒的生命，但不能治愈BA，仍有70%的患兒術(shù)后病情仍在進(jìn)展，逐漸發(fā)生肝纖維化、門脈高壓、肝硬化，需進(jìn)行肝移植進(jìn)一步解決肝硬化的問題。但在我國目前國情下，肝移植受多種因素限制，尚不能廣泛開展。因此針對Kasai術(shù)后并發(fā)癥的干預(yù)治療，延緩甚至終止疾病的進(jìn)展，成為目前治療本病的關(guān)鍵。中藥對本病的干預(yù)作用陸續(xù)已見報(bào)道，但缺乏隨機(jī)對照的研究及對其遠(yuǎn)期療效的觀察，尤其是中藥對膽道閉鎖術(shù)后患兒肝纖維化程度控制作用的研究尚未見報(bào)道。本研究采用隨機(jī)對照的方法，進(jìn)行了中藥治療此類患兒前后的對照研究?？陀^地評價(jià)了中藥對膽道閉鎖術(shù)后的干預(yù)作用及遠(yuǎn)期療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年1月至2013年12月于北京兒童醫(yī)院外科住院，經(jīng)手術(shù)證實(shí)為先天性膽道閉鎖，并行Kasai手術(shù)術(shù)后患兒。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·先天性膽道畸形診斷》［4］。入組患兒52例隨機(jī)分為治療組25例，對照組27例，所有患兒初步排除了合并有嚴(yán)重的心血管、腎臟、血液系統(tǒng)疾病及肝功能衰竭者。兩組患兒在性別、年齡、病程及肝功能指標(biāo)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組患兒臨床資料比較（±s）

表1　兩組患兒臨床資料比較（±s）

DBIL （μmol/L）治療組25　 16/9　 75.04±18.43 67.04±19.41 3（2，4）151.30（124.5，260.00）207.02±126.29 427.44±213.94 928.64±451.90 86.80±44.17 60.35±43.35 28.51±23.23對照組27　 14/13　 75.30±16.60 68.30±16.96 4（3，10）128.80（89.60，191.00）237.41±83.44 331.32±128.35 930.24±518.45 9.81±49.11 90.57±47.43 41.31±22.66組　別　n　性別（n，男/女）手術(shù)日齡（d）病程日數(shù)（d）發(fā)病日齡（d）ALT （IU/L）AST （IU/L）ALP （IU/L）GGT （IU/L）TBA （μmol/L）TBIL （μmol/L）

1.2治療方法對照組予熊去氧膽酸10 mg/（kg·d）、葡醛內(nèi)酯（150 mg/d）口服退黃保肝治療；治療組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加服中藥治療。黃疸期以清利濕熱、活血祛瘀、利膽退黃為主，主要組方為生麥芽9 g，茵陳12 g，通草3 g，金錢草9 g，澤蘭9 g，黃柏3 g，丹參9 g，云苓9 g，白術(shù)4 g，另青黛、血竭、明礬、琥珀各0.3 g沖服；黃疸消退，轉(zhuǎn)氨酶升高期以祛濕解毒，活血通絡(luò)，疏肝散結(jié)為主，主要組方為青黛3 g，紫草9 g，蒲公英9 g，生薏苡仁15 g，敗醬草9 g，土茯苓9 g，貫眾9 g，馬齒莧9 g，生鐵落9 g，白花蛇舌草9 g。若伴脘腹脹滿，腹壁膨隆，肝脾腫大質(zhì)硬的則在方中加用桃仁、紅花、大腹皮、鱉甲、橘核等活血通絡(luò)、祛瘀消癥。中藥湯劑每次口服30 mL每日3次。觀察用藥后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月不同時(shí)間段兩組患兒的臨床療效。

1.3觀察指標(biāo)1）臨床療效性觀測指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能檢查包括：總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）、堿性磷酸酶（ALP）。影像學(xué)檢查：肝臟纖維化程度（LSM）。2）安全性觀測指標(biāo)：監(jiān)測治療前后血、尿、便常規(guī)，心、肝、腎功能檢查及不良反應(yīng)。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］制定。1）肝功能恢復(fù)療效評估標(biāo)準(zhǔn)。顯效：黃疸消退，肝功能明顯恢復(fù)。膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶下降≥60%，或降至正常。有效：黃疸減輕，肝功能有所恢復(fù)。膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶下降＜60%，≥30%。無效：黃疸無消退，肝功能無改善。膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶下降＜30%，或較前加重。2）肝臟纖維化療效控制標(biāo)準(zhǔn)。顯效：肝臟纖維化程度明顯改善，LSM下降達(dá)30%以上，或恢復(fù)正常。有效：LSM有所改善或無加重。無效：LSM進(jìn)行性加重。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS for Windows 17.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)分析相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布以（±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)、四分位數(shù)描述。定性資料兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；定量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療12個(gè)月時(shí)LSM療效比較見表2。共有23例患兒定期至解放軍三○二醫(yī)院行肝硬度檢查，隨訪時(shí)間為1年，其中治療組11例，對照組12例。治療12月時(shí)，兩組LSM差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　兩組患兒治療12個(gè)月時(shí)LSM療效比較（n）

2.2兩組不同療程AST、ALT比較見表3。治療1個(gè)月時(shí)兩組ALT、AST平均水平較前均有不同程度升高，治療3～6個(gè)月時(shí)，兩組ALT、AST較前明顯下降，治療組均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療18月時(shí)ALT、AST均有不同程度的反彈升高，兩組差別不大（P＞0.05）；治療24個(gè)月時(shí)，兩組AST較前繼續(xù)升高，對照組升高幅度明顯大于治療組（P＞0.05）。兩組ALT較前下降，且治療組下降速度較對照組快（P＜0.05）。綜上，兩組患兒ALT、AST均較前下降，治療組較對照組下降更快、

表3　兩組不同療程AST、ALT比較（±s）

表3　兩組不同療程AST、ALT比較（±s）

組別　指標(biāo)　治療前1個(gè)月　3個(gè)月治療組　ALT（IU/L）（n=25）　AST（IU/L）對照組　ALT（IU/L）151.30（124.50，260.00）153.90±93.59 113.08±83.32 207.02±126.29160.18±77.82 124.04±92.63 128.80（89.60，191.00）224.03±133.41 149.22±99.68 6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月　24個(gè)月66.00（37.50，120.20）76.00（51.90，103.45）80.75（46.08，116.00）（n=27）　AST（IU/L）237.41±83.44　212.84±89.78 158.69±79.53 69.36±47.73 60.10（42.15，119.90）68.25±51.87 84.90±95.8144.10（32.80，165.80）59.26（43.3，93.8）　66.49±48.90 80.26±59.16　54.95（34.55，141.90）79.65（58.30，154.25）56.30（45.28，108.88）64.00（45.70，104.10）92.56±69.24

與本組治療前比較，*　P＜0.05；與對照組同時(shí)期比較，△　P＜0.05。下同。更平穩(wěn)。

2.3兩組不同療程TBIL、DBIL比較見表4。治療1月時(shí)，兩組TBIL、DBIL均有明顯消退，治療組較對照組消退速度更快（P＜0.05）。治療3、6個(gè)月時(shí)，對照組消退幅度較治療組大（P＜0.05），兩組患兒平均膽紅素水平在6個(gè)月后恢復(fù)正常，且無明顯反彈跡象。

表4　兩組不同療程TBIL、DBIL比較（±s）

表4　兩組不同療程TBIL、DBIL比較（±s）

組別　指標(biāo)　治療前1個(gè)月　3個(gè)月治療組　TBIL（μmol/L）（n=25）　DBIL（μmol/L）對照組　TBIL（μmol/L）6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月　24個(gè)月60.35±43.35　 26.50（18.50，43.15）16.80（9.75，21.00）28.51±23.23　 16.04±16.49　5.20（2.45，7.70）90.57±47.43　 78.30（28.20，104.70）　32.20（14.8，56.4）（n=27）　DBIL（μmol/L）11.50（9.95，17.9）2.80（1.95，5.95）16.20（8.83，32.70）11.90（8.55，16.55）2.40（1.75，4.70）11.55（7.08，18.80）13.25±5.91　 13.58±6.85 2.60（1.60，4.23）2.6（2.20，4.35）11.91±8.72　 14.95±8.80 41.31±22.66　 35.96±23.8116.00（3.50，25.20）5.60（1.45，16.63）2.65（1.83，4.55）2.30（1.80，4.30）3.15（1.95，6.30）

2.4兩組患兒治療12個(gè)月肝硬度測量值比較見表5。治療12個(gè)月時(shí)兩組患兒肝硬度測量值與之前相比較，治療組無明顯變化（P＞0.05）；對照組變化顯著（P＜0.05）。說明治療12個(gè)月時(shí)，治療組患兒肝纖維化程度無明顯變化，而對照組患兒肝纖維化程度較前加重；兩組患兒LSM變化值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明治療12個(gè)月時(shí)，對照組肝硬度測量值較治療組明顯升高。

表5　兩組患兒治療12個(gè)月肝硬度測量值比較（分，±s）

表5　兩組患兒治療12個(gè)月肝硬度測量值比較（分，±s）

組別　n1個(gè)月12個(gè)月治療組11　 12.56±7.78　 18.83±8.91對照組12　 16.18±8.74　 34.49±8.91

3　討　論

BA是發(fā)生于嬰兒時(shí)期的一種先天性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性破壞性膽道炎癥病變，導(dǎo)致肝內(nèi)外膽道不同程度的纖維化閉鎖，最終導(dǎo)致肝硬化［1-3］。臨床表現(xiàn)為黃疸、陶土樣大便、尿色加深、凝血功能障礙等。大于3個(gè)月的患兒可伴有肝脾腫大、腹水、生長發(fā)育受限等。亞洲地區(qū)發(fā)病率較高，約1/5000活產(chǎn)兒［4］。歐美地區(qū)發(fā)病率相對，約1/15000～19000活產(chǎn)兒［1］。嬰兒膽道閉鎖的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，可能的病因包括先天遺傳因素、感染因素、炎癥、免疫反應(yīng)、母體因素、血管因素等［1-3，5-7］，均表現(xiàn)為膽道管腔閉鎖或缺如，進(jìn)行性的肝臟損害。其自然病死率可達(dá)100%，嚴(yán)重威脅嬰幼兒的生命安全。目前本病的治療主要采用外科手術(shù)治療。手術(shù)雖可延長患兒生命，但不能治愈BA。由于術(shù)后可能發(fā)生的諸多并發(fā)癥，如發(fā)生的膽管炎及仍未停止的肝纖維化進(jìn)程，使本病遠(yuǎn)期預(yù)后差。多數(shù)患者逐漸發(fā)生肝纖維化、門脈高壓、肝硬化，仍需肝移植進(jìn)一步解決肝硬化的問題。因BA而進(jìn)行肝移植的兒童，占肝移植兒童的40%～50%［8］。本研究中判斷患兒肝纖維化程度采用北京解放軍三O二醫(yī)院Fibro scan測量結(jié)果，有研究證實(shí)其結(jié)果與肝纖維化分期有顯著相關(guān)性［9］。北京兒童醫(yī)院普外科回顧性研究了2012年3月至2013年2月住院接受手術(shù)治療的31例膽道閉鎖患兒臨床資料，包括術(shù)中肝臟病理、術(shù)前Fibro scan檢查以及血清學(xué)指標(biāo)，提出Fibro scan檢查可用于膽道閉鎖患兒肝纖維化程度的評估，并提出肝臟纖維化程度測量值（LSM）判別BA患兒是否已達(dá)肝硬化的界值為15.5 kPa，其準(zhǔn)確性明顯高于APRI［10］。國外有較多學(xué)者對BA患兒術(shù)后TBIL與預(yù)后相關(guān)性進(jìn)行了研究，認(rèn)為術(shù)后6個(gè)月內(nèi)TBIL、DBIL下降水平能反映其長期預(yù)后［11-12］。因此術(shù)后膽紅素的消退與否成為評價(jià)其療效的標(biāo)準(zhǔn)之一。因此通過對Kasai術(shù)后患兒的中西醫(yī)調(diào)治，以達(dá)到延緩甚至終止疾病進(jìn)展的目的，成為治療本病的關(guān)鍵。

本病屬中醫(yī)學(xué)之黃疸、胎黃、癥積等范疇。中藥治療主要抓住退黃、防治膽管炎、減緩肝纖維化進(jìn)程這3個(gè)環(huán)節(jié)。多項(xiàng)研究表明應(yīng)用中藥對膽道閉鎖Kasai術(shù)后患兒進(jìn)行干預(yù)治療，對提高患兒的生存率及生活質(zhì)量具有重大意義［13］。中藥對BA術(shù)后患兒的干預(yù)治療，主要采用分期治療，黃疸期選用清肝利膽方，意在清熱祛濕，利膽退黃，使膽道通暢，肝氣條達(dá)，以防止膽汁淤積日久轉(zhuǎn)生癥瘕、積聚。黃疸消退，肝酶持續(xù)升高期為濕熱毒邪相博日久，壅塞肝經(jīng)，肝失疏泄條達(dá)，瘀血阻絡(luò)所致。其治療上以清肝熱、祛濕毒及涼血散瘀為主，結(jié)合BA后患兒隨著病程延長有持續(xù)進(jìn)展的肝纖維樣變的特點(diǎn)，臨床出現(xiàn)脘腹脹滿，腹壁膨隆，肝脾腫大質(zhì)硬等表現(xiàn)，故治療時(shí)將活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、祛瘀消癥的思想貫穿始終，在方中加用桃仁、紅花、赤芍、牡丹皮、大腹皮、鱉甲、橘核、延胡索等以活血通絡(luò)、祛瘀消癥散結(jié)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，桃仁通過作用于纖維蛋白凝塊，增大其溶解，而具有促纖溶作用，益于肝臟纖維化的控制［14］；紅花提取物紅花黃色素，有明顯抑制血小板聚集、抗氧化等作用［15］；肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活和增殖是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)，阻抑激活的HSC增殖和誘導(dǎo)促進(jìn)HSC凋亡是防治肝纖維化的重要措施。有研究證實(shí)鱉甲經(jīng)煎煮后，其大分子蛋白變性成為小分子肽類物質(zhì)而發(fā)揮抑制HSC增殖作用，從而達(dá)到抑制肝臟纖維化進(jìn)展［16］。

綜上所述，我們認(rèn)為配合中藥分期治療，較單純西藥治療能更快更平穩(wěn)地改善嬰兒膽道閉鎖術(shù)后患兒的肝功能情況，有效地延緩患兒肝纖維化的進(jìn)展。值得今后進(jìn)一步的探討研究。

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中圖分類號：R726.7

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1004-745X（2016）02-0353-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.02.060

通信作者△（電子郵箱：huyan1302@sina.com）

收稿日期（2015-11-20）