中藥對嬰兒膽道閉鎖術后的干預作用及其遠期療效的觀察

陳　黎　胡　艷　楊　夢　何　強（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045）

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中藥對嬰兒膽道閉鎖術后的干預作用及其遠期療效的觀察

陳黎胡艷△楊夢何強
（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045）

【摘要】目的觀察中藥對嬰兒膽道閉鎖術后的干預作用及其遠期療效。方法將患兒52例按隨機數(shù)字表法分為兩組，治療組25例予中藥湯劑聯(lián)合西藥（葡醛內(nèi)酯、熊去氧膽酸）退黃保肝，對照組27例予單純西藥（葡醛內(nèi)酯、熊去氧膽酸）治療。通過隨訪觀察，分別比較兩組患兒治療1、3、6、12、18、24個月不同療程各項檢查結果，利用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，比較治療組與對照組臨床療效及實驗室指標的改善情況。結果1）治療后，兩組患兒膽紅素較前均下降（P＜0.05）；治療1、3、6個月時，治療組退黃總有效率均高于對照組總有效率（P＜0.05）；治療6個月后兩組患兒膽紅素平均水平趨于正常，均無明顯反彈現(xiàn)象。2）治療組患兒ALT、AST較前均有所下降；對照組治療1、3個月ALT較前均升高，治療24個月時AST有明顯反彈現(xiàn)象。3）治療組與對照組在治療3月后TBA、GGT均降低，兩組之間治療療效無明顯差異。4）治療組肝硬度測量值與之前相比較雖有所升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組肝硬度測量值與之前相比較明顯升高（P＜0.05）；治療組治療3、6、12個月時肝纖維化控制療效總有效率均高于對照組總有效率（P＜0.05）。結論1）膽道閉鎖Kasai術后中藥干預與單純西藥治療相比，退黃作用較好，在治療早期優(yōu)勢顯著。2）治療組較對照組可更快、更平穩(wěn)降低患兒ALT、AST。3）兩種治療方案對患兒TBA、ALP、GGT改善情況無明顯差異。4）治療組與對照組相比，可更有效控制患兒肝纖維化的進展，且在治療6月時療效顯著。

【關鍵詞】嬰兒先天性膽道閉鎖中藥干預遠期療效

嬰兒膽道閉鎖（BA）是發(fā)生于嬰兒時期的一種先天性疾病，其表現(xiàn)為進行性破壞性膽道炎癥性病變，并逐漸引起肝內(nèi)外膽道不同程度的纖維化狹窄或閉鎖，進而最終導致肝硬化［1-3］。臨床表現(xiàn)主要為皮膚鞏膜黃染、白陶土色大便、尿色深黃、凝血功能障礙等?？砂橛懈纹⒛[大、腹水、生長發(fā)育受限等，其自然病死率達100%［1］，嚴重威脅患兒的生命健康。19世紀50年代日本學者Morio Kasai發(fā)明肝門空腸Roux-en-Y吻合術（Kasai術）治療BA，開創(chuàng)了治療嬰兒膽道閉鎖的先河。然而手術本身雖可延長患兒的生命，但不能治愈BA，仍有70%的患兒術后病情仍在進展，逐漸發(fā)生肝纖維化、門脈高壓、肝硬化，需進行肝移植進一步解決肝硬化的問題。但在我國目前國情下，肝移植受多種因素限制，尚不能廣泛開展。因此針對Kasai術后并發(fā)癥的干預治療，延緩甚至終止疾病的進展，成為目前治療本病的關鍵。中藥對本病的干預作用陸續(xù)已見報道，但缺乏隨機對照的研究及對其遠期療效的觀察，尤其是中藥對膽道閉鎖術后患兒肝纖維化程度控制作用的研究尚未見報道。本研究采用隨機對照的方法，進行了中藥治療此類患兒前后的對照研究?？陀^地評價了中藥對膽道閉鎖術后的干預作用及遠期療效?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年1月至2013年12月于北京兒童醫(yī)院外科住院，經(jīng)手術證實為先天性膽道閉鎖，并行Kasai手術術后患兒。診斷標準參考《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準·先天性膽道畸形診斷》［4］。入組患兒52例隨機分為治療組25例，對照組27例，所有患兒初步排除了合并有嚴重的心血管、腎臟、血液系統(tǒng)疾病及肝功能衰竭者。兩組患兒在性別、年齡、病程及肝功能指標方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組患兒臨床資料比較（±s）

表1　兩組患兒臨床資料比較（±s）

DBIL （μmol/L）治療組25　 16/9　 75.04±18.43 67.04±19.41 3（2，4）151.30（124.5，260.00）207.02±126.29 427.44±213.94 928.64±451.90 86.80±44.17 60.35±43.35 28.51±23.23對照組27　 14/13　 75.30±16.60 68.30±16.96 4（3，10）128.80（89.60，191.00）237.41±83.44 331.32±128.35 930.24±518.45 9.81±49.11 90.57±47.43 41.31±22.66組　別　n　性別（n，男/女）手術日齡（d）病程日數(shù)（d）發(fā)病日齡（d）ALT （IU/L）AST （IU/L）ALP （IU/L）GGT （IU/L）TBA （μmol/L）TBIL （μmol/L）

1.2治療方法對照組予熊去氧膽酸10 mg/（kg·d）、葡醛內(nèi)酯（150 mg/d）口服退黃保肝治療；治療組在對照組治療方案基礎上加服中藥治療。黃疸期以清利濕熱、活血祛瘀、利膽退黃為主，主要組方為生麥芽9 g，茵陳12 g，通草3 g，金錢草9 g，澤蘭9 g，黃柏3 g，丹參9 g，云苓9 g，白術4 g，另青黛、血竭、明礬、琥珀各0.3 g沖服；黃疸消退，轉氨酶升高期以祛濕解毒，活血通絡，疏肝散結為主，主要組方為青黛3 g，紫草9 g，蒲公英9 g，生薏苡仁15 g，敗醬草9 g，土茯苓9 g，貫眾9 g，馬齒莧9 g，生鐵落9 g，白花蛇舌草9 g。若伴脘腹脹滿，腹壁膨隆，肝脾腫大質(zhì)硬的則在方中加用桃仁、紅花、大腹皮、鱉甲、橘核等活血通絡、祛瘀消癥。中藥湯劑每次口服30 mL每日3次。觀察用藥后1個月、3個月、6個月、12個月、18個月、24個月不同時間段兩組患兒的臨床療效。

1.3觀察指標1）臨床療效性觀測指標實驗室檢查：肝功能檢查包括：總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）、堿性磷酸酶（ALP）。影像學檢查：肝臟纖維化程度（LSM）。2）安全性觀測指標：監(jiān)測治療前后血、尿、便常規(guī)，心、肝、腎功能檢查及不良反應。

1.4療效標準參照《中醫(yī)病證診斷療效標準·中醫(yī)兒科病證診斷療效標準》［5］制定。1）肝功能恢復療效評估標準。顯效：黃疸消退，肝功能明顯恢復。膽紅素、轉氨酶下降≥60%，或降至正常。有效：黃疸減輕，肝功能有所恢復。膽紅素、轉氨酶下降＜60%，≥30%。無效：黃疸無消退，肝功能無改善。膽紅素、轉氨酶下降＜30%，或較前加重。2）肝臟纖維化療效控制標準。顯效：肝臟纖維化程度明顯改善，LSM下降達30%以上，或恢復正常。有效：LSM有所改善或無加重。無效：LSM進行性加重。

1.5統(tǒng)計學處理應用SPSS for Windows 17.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)分析相關數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布以（±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)、四分位數(shù)描述。定性資料兩組比較采用χ2檢驗；定量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1兩組治療12個月時LSM療效比較見表2。共有23例患兒定期至解放軍三○二醫(yī)院行肝硬度檢查，隨訪時間為1年，其中治療組11例，對照組12例。治療12月時，兩組LSM差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2　兩組患兒治療12個月時LSM療效比較（n）

2.2兩組不同療程AST、ALT比較見表3。治療1個月時兩組ALT、AST平均水平較前均有不同程度升高，治療3～6個月時，兩組ALT、AST較前明顯下降，治療組均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療18月時ALT、AST均有不同程度的反彈升高，兩組差別不大（P＞0.05）；治療24個月時，兩組AST較前繼續(xù)升高，對照組升高幅度明顯大于治療組（P＞0.05）。兩組ALT較前下降，且治療組下降速度較對照組快（P＜0.05）。綜上，兩組患兒ALT、AST均較前下降，治療組較對照組下降更快、

表3　兩組不同療程AST、ALT比較（±s）

表3　兩組不同療程AST、ALT比較（±s）

組別　指標　治療前1個月　3個月治療組　ALT（IU/L）（n=25）　AST（IU/L）對照組　ALT（IU/L）151.30（124.50，260.00）153.90±93.59 113.08±83.32 207.02±126.29160.18±77.82 124.04±92.63 128.80（89.60，191.00）224.03±133.41 149.22±99.68 6個月12個月18個月　24個月66.00（37.50，120.20）76.00（51.90，103.45）80.75（46.08，116.00）（n=27）　AST（IU/L）237.41±83.44　212.84±89.78 158.69±79.53 69.36±47.73 60.10（42.15，119.90）68.25±51.87 84.90±95.8144.10（32.80，165.80）59.26（43.3，93.8）　66.49±48.90 80.26±59.16　54.95（34.55，141.90）79.65（58.30，154.25）56.30（45.28，108.88）64.00（45.70，104.10）92.56±69.24

與本組治療前比較，*　P＜0.05；與對照組同時期比較，△　P＜0.05。下同。更平穩(wěn)。

2.3兩組不同療程TBIL、DBIL比較見表4。治療1月時，兩組TBIL、DBIL均有明顯消退，治療組較對照組消退速度更快（P＜0.05）。治療3、6個月時，對照組消退幅度較治療組大（P＜0.05），兩組患兒平均膽紅素水平在6個月后恢復正常，且無明顯反彈跡象。

表4　兩組不同療程TBIL、DBIL比較（±s）

表4　兩組不同療程TBIL、DBIL比較（±s）

組別　指標　治療前1個月　3個月治療組　TBIL（μmol/L）（n=25）　DBIL（μmol/L）對照組　TBIL（μmol/L）6個月12個月18個月　24個月60.35±43.35　 26.50（18.50，43.15）16.80（9.75，21.00）28.51±23.23　 16.04±16.49　5.20（2.45，7.70）90.57±47.43　 78.30（28.20，104.70）　32.20（14.8，56.4）（n=27）　DBIL（μmol/L）11.50（9.95，17.9）2.80（1.95，5.95）16.20（8.83，32.70）11.90（8.55，16.55）2.40（1.75，4.70）11.55（7.08，18.80）13.25±5.91　 13.58±6.85 2.60（1.60，4.23）2.6（2.20，4.35）11.91±8.72　 14.95±8.80 41.31±22.66　 35.96±23.8116.00（3.50，25.20）5.60（1.45，16.63）2.65（1.83，4.55）2.30（1.80，4.30）3.15（1.95，6.30）

2.4兩組患兒治療12個月肝硬度測量值比較見表5。治療12個月時兩組患兒肝硬度測量值與之前相比較，治療組無明顯變化（P＞0.05）；對照組變化顯著（P＜0.05）。說明治療12個月時，治療組患兒肝纖維化程度無明顯變化，而對照組患兒肝纖維化程度較前加重；兩組患兒LSM變化值差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明治療12個月時，對照組肝硬度測量值較治療組明顯升高。

表5　兩組患兒治療12個月肝硬度測量值比較（分，±s）

表5　兩組患兒治療12個月肝硬度測量值比較（分，±s）

組別　n1個月12個月治療組11　 12.56±7.78　 18.83±8.91對照組12　 16.18±8.74　 34.49±8.91

3　討　論

BA是發(fā)生于嬰兒時期的一種先天性疾病，表現(xiàn)為進行性破壞性膽道炎癥病變，導致肝內(nèi)外膽道不同程度的纖維化閉鎖，最終導致肝硬化［1-3］。臨床表現(xiàn)為黃疸、陶土樣大便、尿色加深、凝血功能障礙等。大于3個月的患兒可伴有肝脾腫大、腹水、生長發(fā)育受限等。亞洲地區(qū)發(fā)病率較高，約1/5000活產(chǎn)兒［4］。歐美地區(qū)發(fā)病率相對，約1/15000～19000活產(chǎn)兒［1］。嬰兒膽道閉鎖的病因及發(fā)病機制目前尚未明確，可能的病因包括先天遺傳因素、感染因素、炎癥、免疫反應、母體因素、血管因素等［1-3，5-7］，均表現(xiàn)為膽道管腔閉鎖或缺如，進行性的肝臟損害。其自然病死率可達100%，嚴重威脅嬰幼兒的生命安全。目前本病的治療主要采用外科手術治療。手術雖可延長患兒生命，但不能治愈BA。由于術后可能發(fā)生的諸多并發(fā)癥，如發(fā)生的膽管炎及仍未停止的肝纖維化進程，使本病遠期預后差。多數(shù)患者逐漸發(fā)生肝纖維化、門脈高壓、肝硬化，仍需肝移植進一步解決肝硬化的問題。因BA而進行肝移植的兒童，占肝移植兒童的40%～50%［8］。本研究中判斷患兒肝纖維化程度采用北京解放軍三O二醫(yī)院Fibro scan測量結果，有研究證實其結果與肝纖維化分期有顯著相關性［9］。北京兒童醫(yī)院普外科回顧性研究了2012年3月至2013年2月住院接受手術治療的31例膽道閉鎖患兒臨床資料，包括術中肝臟病理、術前Fibro scan檢查以及血清學指標，提出Fibro scan檢查可用于膽道閉鎖患兒肝纖維化程度的評估，并提出肝臟纖維化程度測量值（LSM）判別BA患兒是否已達肝硬化的界值為15.5 kPa，其準確性明顯高于APRI［10］。國外有較多學者對BA患兒術后TBIL與預后相關性進行了研究，認為術后6個月內(nèi)TBIL、DBIL下降水平能反映其長期預后［11-12］。因此術后膽紅素的消退與否成為評價其療效的標準之一。因此通過對Kasai術后患兒的中西醫(yī)調(diào)治，以達到延緩甚至終止疾病進展的目的，成為治療本病的關鍵。

本病屬中醫(yī)學之黃疸、胎黃、癥積等范疇。中藥治療主要抓住退黃、防治膽管炎、減緩肝纖維化進程這3個環(huán)節(jié)。多項研究表明應用中藥對膽道閉鎖Kasai術后患兒進行干預治療，對提高患兒的生存率及生活質(zhì)量具有重大意義［13］。中藥對BA術后患兒的干預治療，主要采用分期治療，黃疸期選用清肝利膽方，意在清熱祛濕，利膽退黃，使膽道通暢，肝氣條達，以防止膽汁淤積日久轉生癥瘕、積聚。黃疸消退，肝酶持續(xù)升高期為濕熱毒邪相博日久，壅塞肝經(jīng)，肝失疏泄條達，瘀血阻絡所致。其治療上以清肝熱、祛濕毒及涼血散瘀為主，結合BA后患兒隨著病程延長有持續(xù)進展的肝纖維樣變的特點，臨床出現(xiàn)脘腹脹滿，腹壁膨隆，肝脾腫大質(zhì)硬等表現(xiàn)，故治療時將活血化瘀、軟堅散結、祛瘀消癥的思想貫穿始終，在方中加用桃仁、紅花、赤芍、牡丹皮、大腹皮、鱉甲、橘核、延胡索等以活血通絡、祛瘀消癥散結。

現(xiàn)代藥理學研究證實，桃仁通過作用于纖維蛋白凝塊，增大其溶解，而具有促纖溶作用，益于肝臟纖維化的控制［14］；紅花提取物紅花黃色素，有明顯抑制血小板聚集、抗氧化等作用［15］；肝星狀細胞（HSC）的激活和增殖是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)，阻抑激活的HSC增殖和誘導促進HSC凋亡是防治肝纖維化的重要措施。有研究證實鱉甲經(jīng)煎煮后，其大分子蛋白變性成為小分子肽類物質(zhì)而發(fā)揮抑制HSC增殖作用，從而達到抑制肝臟纖維化進展［16］。

綜上所述，我們認為配合中藥分期治療，較單純西藥治療能更快更平穩(wěn)地改善嬰兒膽道閉鎖術后患兒的肝功能情況，有效地延緩患兒肝纖維化的進展。值得今后進一步的探討研究。

參考文獻

［1］Hartley JL，Davenport M，Kelly DA. Biliary atresia［J］. Lancet，2009，374：1704-1713.

［2］Bassett MD，Murray KF. Biliary atresia：recent progress［J］. J Clin Gastroenterol，2008，42：720-729.

［3］Mieli-Vergani G，Vergani D. Biliary atresia［J］. Semin Immunopathol，2009，31：371-381.

［4］Hsiao CH，Chang MH，Chen HL，et al. Universal screening for biliary atresia using an infant stool color card in Taiwan［J］. Hepatology，2008，47：1233-1240.

［5］Fabris L，Cadamuro M，Guido M，et al. Analysis of liver repair mechanisms in alagille syndrome and biliary atresia reveals a role for notch signaling［J］. Am J Pathol，2007，171：641-653.

［6］Muraji T. Biliary atresia：new lessons learned from the past［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，53：586-587.

［7］Edom PT，Meurer L，da Silveira TR，et al. Immunolocalization of VEGF a and its receptors，VEGFR1 and VEGFR2，in the liver from patients with biliary atresia［J］. Appl Immunohistochem Mol Morphol，2011：28.

［8］Sokol RJ. Biliary atresia screening：why，when，and how［J］？Pediatrics，2009，123：e951-e952.

［9］Sandrin L，F(xiàn)ourquet B，Hasquenoph JM，et al. Transient elastography：a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis［J］. Ultrasound Med Biol，2003，29：1705-1713.

［10］沈秋龍，陳亞軍，王增萌，等.瞬時彈性成像應用于膽道閉鎖肝纖維化評估的研究［J］.中華小兒外科雜志，2014，35 （4），275-279.

［11］Shneider BL，Brown MB，Haber B，et al．A mulicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States［J］．J Pediatr，2006，148（4）：467447．

［12］Subramaniam R，Doig CM，Bowen J，et al. Initial response to portoenterostomy determines long-term outcome in patients with biliary atresia［J］．J Pediatr Surg，2000，35（4）：593-537．

［13］石李，姜之炎.小兒膽道閉鎖肝纖維化的形成機制及治療方法的研究進展［J］.中西醫(yī)結合肝病雜志，2008，18（3）：191-193.

［14］汪寧，劉青云，彭代銀，等.桃仁活血化瘀作用的研究進展.安徽中醫(yī)學院學報［J］. 2002，21（3）：63-64.

［15］施峰，劉焱文.紅花的化學成分及藥理研究進展［J］.時珍國醫(yī)國藥，2006，17（9）：1666-1667.

［16］高建蓉.鱉甲對肝星狀細胞增殖影響的研究［J］.實用醫(yī)學雜志，2007，23（11）：1618-1620.

中圖分類號：R726.7

文獻標志碼：B

文章編號：1004-745X（2016）02-0353-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.02.060

通信作者△（電子郵箱：huyan1302@sina.com）

收稿日期（2015-11-20）