Gitelman綜合征：附1例報道并文獻復(fù)習(xí)

陳芬琴，王滌非，劉珂，吳坤艷，張艷玲，趙巖

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，沈陽110001）

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Gitelman綜合征：附1例報道并文獻復(fù)習(xí)

陳芬琴，王滌非，劉珂，吳坤艷，張艷玲，趙巖

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，沈陽110001）

摘要Gite1man綜合征是一種少見性遺傳性疾病，本文通過回顧性分析1例Gite1man綜合征患者臨床表型特征及基因測序，發(fā)現(xiàn)Gite1man綜合征可能存在SLC12A3基因外的突變，需要更多的基因篩查研究加以證實。

關(guān)鍵詞Gite1man綜合征；低血鉀；低尿鈣；SLC12A3

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Gite1man綜合征（Gite1man syndrome，GS）是一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，也被稱為家族性低鉀低鎂血癥。1966年由Gite1man首次發(fā)現(xiàn)，其病因為編碼腎遠曲小管上皮細胞上噻嗪類敏感性Na/C1協(xié)同轉(zhuǎn)運（Na-C1 cotransporter，NCCT）基因突變所致。臨床表現(xiàn)為頑固性低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣、血壓正?；蚪档停瑫r可伴低氯性堿中毒，腎素-血管緊張素-醛固酮水平升高，部分患者醛固酮水平也可能為正常，腎臟病理檢查可見腎小球旁器增生［1］。GS的發(fā)病率較低且臨床認識不足，基因分析更是貧乏。本研究總結(jié)了我科收治的1例 GS患者的臨床資料及基因序列分析結(jié)果，并參閱國內(nèi)外相關(guān)文獻分析本病基因型與表型之間的關(guān)系。

1　臨床資料

女性患者，33歲，以“乏力10余年，雙手抽搐半個月”為主訴于2015年7月入院。患者于10余年前出現(xiàn)乏力，8年前行剖腹產(chǎn)手術(shù)時被告知低血鉀，對癥補鉀后未系統(tǒng)診治。半個月前無明顯誘因出現(xiàn)雙手抽搐，伴麻木無力感，急查血鉀為2.49 mmo1/L，給予靜脈及口服補鉀治療，上述癥狀好轉(zhuǎn)，但復(fù)查血鉀波動在2.38～3.20 mmo1/L之間，多次測血壓正常，為明確低鉀原因收入我科?；颊卟頍o惡心嘔吐，無腹痛腹瀉病史，無多尿多飲史，否認服用利尿劑及其他藥物史，飲食及睡眠可，發(fā)育正常，育有1女，家族中無類似疾病史，父母親均健康，無其他兄弟姐妹，1女健康。

患者身高157 cm，體質(zhì)量47.5 kg，體質(zhì)量指數(shù)19.27 kg/m2，血壓106/69 mmHg，心、肺、腹部無異常，Trousseau征及Chvostek征陰性。入院后多次查血鉀為2.61～3.21 mmo1/L（參考值3.5～5.3 mmo1/L），血鎂0.36～0.47 mmo1/L（參考值0.78～1.28 mmo1/L），血氯94.3～101.1 mmo1/L（參考值99～110 mmo1/L），血碳酸氫鹽26.3～31.5 mmo1/L（參考值22～29 mmo1/L），血鈉138.4～141.4 mmo1/L（參考值137～147 mmo1/L），血鈣2.19～2.53 mmo1/L（參考值2.17～2.57 mmo1/L）。24 h尿量750～1 430 mL，24 h尿鉀分別為88.61、91.44、71.52 mmo1，24 h尿鎂分別為3.30、3.16、3.44 mmo1，24 h尿氯分別為156.86、216.97、172.26 mmo1，24 h尿鈉分別為125.19、197.86、146.34 mmo1，24 h尿鈣分別為1.73、1.23、1.28 mmo1。尿鈣/尿肌酐分別為0.21、0.10、0.07。血氣分析：pH7.438，PaO279.6 mmHg，PaCO235.8 mmHg，HCO3-29.4 mmo1/L，剩余堿（base excess，BE）6.3 mmo1/L。腎素—血管緊張素—醛固酮檢測結(jié)果見表1，甲狀腺功能、肝腎功能、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、腎上腺皮質(zhì)激素系列、風(fēng)濕抗體系列和血沉均未見明顯異常。

腎上腺增強CT：左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)支增粗，密度均勻。腹部彩超：脂肪肝。心電圖：輕度ST改變。

基因序列檢測回報有6處突變，其中外顯子1 c.-213C＞G，c.142C＞T，這2處突變均為非編碼區(qū)突變；外顯子2 c.366A＞G，導(dǎo)致A1a122A1a，不過此為同義突變；外顯子2，21，23有3處內(nèi)含子突變（表2，圖1）。

患者存在低血鉀、低血氯、低血鎂，血壓正常，腎素活性增高，低尿鈣，尿鈣/肌酐＜0.2，臨床診斷“Gite1man綜合征”，給予氯化鉀口服液20 mL、門冬氨酸鉀鎂298 mg、螺內(nèi)酯20 mg日3次口服，對癥補鉀補鎂治療，3 d后血鎂上升至0.52 mmo1/L，血鉀變化不大，但患者自覺乏力癥狀較前好轉(zhuǎn)，2周后隨訪患者血鉀上升至正常水平，同時其父母及女兒化驗血離子都在正常范圍。

表1　患者腎素—血管緊張素—醛固酮測定結(jié)果

表2　患者基因測序結(jié)果

2　討論

GS被認為是一種罕見性疾病，發(fā)病率約為1/50 000，雜合體攜帶者大約為1/100。隨著基因檢測技術(shù)的不斷開展，越來越多的低鉀血癥被診斷為GS［2］。GS具有高度的遺傳異質(zhì)性和表型多樣性。GS常由位于染色體16q13的SLC12A3基因失活突變所致，該基因共有26個外顯子，1 030個氨基酸，編碼遠端小管噻嗪類利尿劑敏感的離子通道NCCT［3］，二級結(jié)構(gòu)包括跨膜區(qū)、細胞內(nèi)氨基端和羧基端細胞外疏水的環(huán)狀區(qū)。NCCT表達于腎臟遠曲小管（dista1 convo1uted tubu1e，DCT）管腔上皮細胞的頂膜，正常情況下DCT負擔(dān)重吸收腎小球濾過全部氯化鈉的7%，NCCT失活后DCT重吸收鈉減少，尿鈉排出增多，血容量減少導(dǎo)致血壓偏低，血容量減少激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致血鉀降低和代謝性堿中毒［4］?；颊吣蜮}降低可能與聯(lián)合轉(zhuǎn)運異常使細胞內(nèi)的超極化作用減弱、回吸收增加有關(guān)。低鎂血癥被認為是GS區(qū)別于Batter綜合征的特征之一，但目前其機制仍不十分明了。鎂的排泄率由遠端腎小管調(diào)節(jié)，主要依靠上皮TRPM6基因調(diào)控，在GS患者中該基因可能有突變下調(diào)，尿鎂產(chǎn)生增多從而導(dǎo)致低鎂血癥［5］；另外，也可能是在醛固酮的作用下，管腔側(cè)鈉離子重吸收增加形成了管腔側(cè)負電位，通過Na+/Mg2+交換增加，導(dǎo)致尿鎂增多，血鎂降低［6］。

圖1　患者的基因測序圖

GS的表型有極大的個體差異，表型和基因型之間無明顯相關(guān)性。GS表型的異質(zhì)性不僅表現(xiàn)在不同的個體，即使相同的突變，表型也不一樣，同時血鎂水平可能也能影響表型［7］。相關(guān)研究表明，男性患者的癥狀一般比女性重，可能與女性的激素水平相關(guān)。即使基因突變點相同，女性患者的臨床表型也可能不同于男性患者［8］，臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與SLC12A3的基因突變類型無明顯相關(guān)性，有多個突變的等位基因可能比單個突變的等位基因臨床表型重，基因型和表型之間的關(guān)系有待深入研究。

2014年人類基因組數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，GS共有425個基因突變點，其中錯義突變最為常見，雜合突變比純合突變多見［9］。大多數(shù)患者有2個不同的突變位點，中國人中T60 M突變是最為常見的氨基酸突變位點［10］，也是亞洲人群最常見的突變［11-12］，而歐洲人群中IVS9+1G＞T最為多見。突變引起NCCT功能減弱或喪失的機制可能包括蛋白合成減少，功能蛋白與膜的結(jié)合減弱，協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白的功能減弱，蛋白轉(zhuǎn)運或降解加速。本研究中，測序結(jié)果表明患者雖有SLC12A3基因的突變，卻未引起蛋白的變化，其臨床表型可能有以下幾種原因：突變位點可能位于未進行測序分析的SLC12A3調(diào)節(jié)序列，如非編碼區(qū)突變；包含1個或多個外顯子的基因片段重排難以通過單個外顯子分析的方法確定；單核苷酸多態(tài)性也可能干擾NCCT的表達和功能；突變可能位于其他調(diào)節(jié)NCCT功能的基因。

對癥補鉀補鎂是治療GS的基本措施，研究證明非選擇性醛固酮抑制劑螺內(nèi)酯可能對GS有潛在的治療作用［13］，而選擇性醛固酮抑制劑依普利酮可能對GS亦有治療作用［14］。女性患者的癥狀一般比男性輕微，可能與女性的激素水平相關(guān)［8］，這為雌激素成為GS的替代治療方法提供了理論依據(jù)。

綜上所述，本研究提示GS患者可能存在除SLC12A3以外的基因突變，突變可能發(fā)生在SLC12A3的調(diào)控序列，有待更進一步的基因篩查研究加以證實。

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（編輯王又冬）

Gitelman Syndrome：ACase Reportand Literature Review

中圖分類號R596.1

文獻標(biāo)志碼A

文章編號0258-4646（2016）06-0563-03

DOI：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.06.022

基金項目：遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項目（L2015564）

作者簡介：陳芬琴（1981 -），女，主治醫(yī)師，博士研究生.

通信作者：王滌非，E-mai1：wdf81m@163.com

收稿日期：2015-10-27