甲狀腺癌手術中納米碳示蹤劑的應用

房輝++陳旭偉

[摘要] 現(xiàn)階段治療甲狀腺癌的主要手段仍是外科手術，手術中淋巴結的徹底清掃及甲狀旁腺的保護至關重要。甲狀腺癌患者頸部淋巴結轉移情況的準確評估有利于術中徹底的切除；通過保護甲狀旁腺及其血供，可以避免術后發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退，這對于甲狀腺外科手術來說至關重要。淋巴示蹤劑在腫瘤診斷、治療中的廣泛應用使甲狀腺癌手術中淋巴結的清掃范圍更合理，并且有利于甲狀旁腺的保護。本文根據(jù)國內外發(fā)表的相關文獻對納米碳示蹤劑在甲狀腺癌手術中的應用進行綜述。

[關鍵詞] 甲狀腺癌；甲狀旁腺；納米碳

[中圖分類號] R615 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）04（a）-0013-04

人體內分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤是甲狀腺癌，最常見的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌，占甲狀腺癌的80%～85%。甲狀腺乳頭狀癌早期易發(fā)生頸部淋巴結轉移[1]。目前甲狀腺癌最常用的手術治療方式是甲狀腺全切除術加中央區(qū)淋巴結清掃，但是手術及徹底的淋巴結清掃極易損傷甲狀旁腺，引起相應手術并發(fā)癥的發(fā)生，如永久性的甲狀旁腺功能低下[2]。因此在手術中注意甲狀旁腺的保護并進行合理的淋巴結清掃尤為重要。納米碳是新型的淋巴組織示蹤劑中常見的一種，在腫瘤手術中主要用來示蹤淋巴組織[3]。隨著手術技術的不斷進步，越來越多的學者在甲狀腺癌手術中利用納米碳示蹤淋巴組織，獲得了良好的效果。現(xiàn)將納米碳示蹤的原理及其在甲狀腺癌根治術中的應用綜述如下。

1 納米碳示蹤淋巴組織的原理及其應用現(xiàn)狀

1.1 常用淋巴示蹤劑的優(yōu)勢及缺點

將淋巴示蹤劑注射到人體后，示蹤劑可以聚集于淋巴組織，對淋巴組織起到標記及定位作用，有利于惡性腫瘤手術中淋巴結的清掃?，F(xiàn)在常用的淋巴示蹤劑有三類：核素類、亞甲藍類和納米碳類[4]。

核素類淋巴示蹤劑有很高的準確度和靈敏度，但是使用要求較高，需要專業(yè)技術人員及特殊儀器，而且會產生放射性污染，一般不推薦使用。

亞甲藍作為傳統(tǒng)的淋巴示蹤劑，有較強的淋巴系統(tǒng)趨向性，吸收快，不直接進入毛細血管，曾一度在臨床手術中被廣泛使用，但是亞甲藍可通過滲透作用擴散到毛細血管及周圍軟組織，使淋巴結檢出率降低，亞甲藍還可使甲狀旁腺藍染，造成甲狀旁腺的誤切，引起永久性甲狀旁腺功能低下；另外亞甲藍為水溶性的小分子化合物，在淋巴組織中運輸快，存在時間短，不利于前哨淋巴結的定位[5]。

納米碳淋巴示蹤劑具有諸多優(yōu)點：很強的趨向于淋巴組織的特性；示蹤淋巴組織的速度快；淋巴組織被染黑的效率高；在淋巴組織中運行緩慢，持續(xù)時間長；染色區(qū)域具有較強的色彩對比度，因此在惡性腫瘤手術中被廣泛應用于淋巴組織的示蹤。

1.2 納米碳示蹤劑的作用原理

納米碳是納米級碳顆粒制成的混懸液體，不進入血管，卻對淋巴組織有高度的趨向性[6]。納米碳不具有生物活性，使用方便安全，不會對機體產生不良影響。有研究表明，納米碳很少引起變態(tài)反應，不會引起基因突變和組織器官癌變，更不會引起神經、心血管和呼吸等系統(tǒng)疾病。由于納米碳顆粒直徑在150 nm左右，不會影響術后組織切片的光鏡檢查，納米碳局限于淋巴組織，也不會影響術后癌變組織的病理檢查[7]；再加之毛細血管內皮細胞間隙為20～50 nm，而毛細淋巴管內皮細胞間隙為120～500 nm[6]，因為毛細淋巴管的基膜發(fā)育不完全，所以納米碳注射后迅速進入淋巴管而不進入血管。進入淋巴管的納米碳顆粒運行緩慢，極易被巨噬細胞吞噬。研究表明，淋巴管會隨著甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展不斷生長[8]，因此包括癌組織在內的甲狀腺組織全部都會被黑染，并引流至甲狀腺周圍的淋巴組織，而甲狀旁腺不被染色，不僅有利于保護甲狀旁腺，而且有利于前哨淋巴結的定位和頸部淋巴結的清掃，既保證了手術的徹底性，降低了甲狀腺癌的復發(fā)率，也降低了術后并發(fā)癥的發(fā)生率。

2 納米碳示蹤劑對頸部淋巴結的清掃作用

2.1 甲狀腺癌頸部淋巴結清掃的必要性

甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺髓樣癌易發(fā)生淋巴結轉移[9]。甲狀腺癌術后復發(fā)可由多種因素引起，但最常見的原因是頸部淋巴結清掃不徹底，因此術中徹底的淋巴結清掃對甲狀腺癌預后及治療意義重大[10]。目前對甲狀腺癌術中淋巴結清掃的范圍尚存在很多爭議，雖然徹底的淋巴結清掃能夠保證手術的根治性，但是手術范圍的擴大也容易引起諸多并發(fā)癥，如甲狀旁腺和喉返神經的損傷，因此確定頸部淋巴結清掃的范圍至關重要[11]。

2.2 納米碳示蹤劑有助于確定淋巴結清掃范圍

手術中快速確認區(qū)域淋巴結的狀態(tài)是確定頸部淋巴結清掃范圍的關鍵。Cabanas于1977年首次提出了前哨淋巴結的概念，前哨淋巴結是腫瘤淋巴結轉移的第一站，前哨淋巴結活檢能夠較準確地預測區(qū)域淋巴結的狀態(tài)。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結活檢技術有助于判斷甲狀腺癌是否出現(xiàn)隱匿的頸部淋巴結轉移，有利于確定頸部淋巴結的清掃范圍。由于前哨淋巴結單憑肉眼很難判斷，淋巴結示蹤技術的出現(xiàn)很好地解決了這個問題。近年來納米碳示蹤劑廣泛被應用于多種腫瘤的前哨淋巴結活檢，如乳腺癌和胃癌，均取得了很好的效果。在局部腫瘤組織注射納米碳后，納米碳能夠快速地進入淋巴組織，使腫瘤組織引流區(qū)域的淋巴組織黑染，有助于術者確定淋巴結的清掃范圍，術中可以對前哨淋巴結進行活檢，快速冷凍，根據(jù)活檢結果確定頸部淋巴結的清掃范圍。在確定頸部淋巴結的清掃范圍方面，納米碳具有很多優(yōu)點，如示蹤清晰、不易外滲、維持時間久、能準確定位頸部淋巴結，可見納米碳是安全可靠的淋巴組織示蹤劑[13]。

3 納米碳示蹤劑對甲狀旁腺的保護作用

3.1甲狀旁腺的形態(tài)結構和功能

甲狀旁腺是人體重要的內分泌腺，外形一般為扁橢圓形，直徑3～6 mm，似米?；驂罕獾狞S豆，外面包裹著薄層結締組織膜[14]。甲狀旁腺數(shù)目不定，文獻報道48%～62%的人群具有4枚，多于或少于4枚的變異也可出現(xiàn)，在我國僅有2枚甲狀旁腺的發(fā)生率約為15%[15]。甲狀旁腺附于甲狀腺腺葉的背面，大多數(shù)位于甲狀腺固有被膜與外科被膜形成的纖維囊內。骨和腎是甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素的主要靶器官。甲狀旁腺激素的主要作用是調節(jié)鈣的代謝與鈣磷之間平衡的維持。如果甲狀旁腺在手術中受到損傷，臨床上會出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退的現(xiàn)象，引起低鈣血癥，具體表現(xiàn)為肢體麻木及抽搐。甲狀腺手術中具有良好血供的甲狀旁腺保留1枚及以上，永久性甲狀旁腺功能低下一般不會出現(xiàn)[16]。

3.2 甲狀旁腺保護的常用方法

3.2.1 手術中可以觀察甲狀旁腺的形態(tài)特征，并注意其是否能夠耐受缺血，利用肉眼的辨認來判斷甲狀旁腺的功能狀態(tài)。手術中需要精細化甲狀腺的被膜解剖，以此來保護甲狀旁腺；在切除甲狀腺時應該緊貼甲狀腺固有被膜處理進出甲狀腺的三級血管，這是甲狀腺手術的關鍵步驟。這些處理對甲狀旁腺的原位保留及血供的保護非常重要。送冷凍病理檢查前應該在切除的組織中尋找有無被誤切的甲狀旁腺。對于手術中誤切的甲狀旁腺可以進行自體移植來避免術后永久性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生[17]。常用的甲狀旁腺自體移植方法有顆粒包埋法和勻漿注射法。

3.2.2 通過對甲狀旁腺的標記定位來保護甲狀旁腺，常用的方法有甲狀旁腺正顯影和負顯影。正顯影是指將顯影劑注射進局部組織后，可以使甲狀旁腺染色，有助于手術中辨認甲狀旁腺，此種方法最常用的顯影劑是亞甲藍。隨著研究的深入，有學者發(fā)現(xiàn)亞甲藍可使病理性甲狀旁腺染色，正常甲狀旁腺組織有較低的染色率。研究還發(fā)現(xiàn)，使用亞甲藍可使患者出現(xiàn)遲緩性運動障礙、心率紊亂、精神異常及神經毒性等副作用。甲狀旁腺負顯影是指注射淋巴示蹤劑后，甲狀腺及周圍淋巴組織黑染，甲狀旁腺，甲狀腺上、中、下級血管和喉返神經未見黑染，這對手術中保護甲狀旁腺及喉返神經非常重要[18]。

3.2.3 通過術中快速測定甲狀旁腺素來判斷是否誤切甲狀旁腺，此方法也可以用來判斷甲狀旁腺的功能狀態(tài)。不過這項技術尚存在很多局限性，如需要多次抽血送檢，延長了手術時間，增加了治療費用；需要精良的儀器裝備，價格昂貴，現(xiàn)階段只有為數(shù)不多的大型甲狀腺外科中心開展此項業(yè)務，其還不具備廣泛推廣的條件。

3.3 納米碳在甲狀腺癌中的應用及其使用方法

手術中使用納米碳負顯影甲狀旁腺，可以很好地保護甲狀旁腺及其血管，大大降低了術后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率，國內外諸多研究均有報道。納米碳淋巴示蹤劑負顯影甲狀旁腺的關鍵在于甲狀腺和甲狀旁腺的淋巴引流無交通現(xiàn)象[19]，將納米碳示蹤劑注射到甲狀腺組織后，甲狀腺及引流區(qū)域的淋巴組織會被染黑，而甲狀旁腺并沒有被染黑，這有利于甲狀旁腺的辨認。Huang等[20]研究表明，使用納米碳示蹤劑負顯影甲狀旁腺后，術后永久性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率顯著降低。其他學者的研究[21]也得到了類似的結果。在甲狀腺癌根治術中納米碳有助于辨認甲狀旁腺并使之得到保護，朱精強等[22]將其稱為納米碳甲狀旁腺負顯影辨認保護技術。

國內外大多數(shù)手術者推薦在手術過程中注射納米碳，因該方法不會引起皮膚染黑，也不會延長手術時間。手術中依次切開頸白線和甲狀腺的假被膜，適當游離胸骨甲狀肌，甲狀腺兩側葉內的1/3便可顯露，用1 ml皮試注射器抽取納米碳混懸注射液在腫瘤組織周圍緩慢推注，注射量為每側0.1～0.3 ml，為避免注入血管內，注射前要回抽。用紗布按壓注射點1 min左右來避免納米碳外溢，手術可在注射5 min后進行[23]。術前超聲引導下注射納米碳廣泛應用于腔鏡甲狀腺手術中，超聲檢查可以區(qū)分正常組織和病灶區(qū)域，在甲狀腺體積較小的患者中可以避免誤染甲狀旁腺等其他組織，也可以避免穿入血管而使納米碳進入血液循環(huán)，因此超聲引導穿刺可以精準地確定注射部位及其深淺[24]。值得注意的是，對于腫瘤較大、無明顯正常甲狀腺組織的患者，不建議使用納米碳。

4 小結

保護甲狀旁腺和喉返神經、頸部淋巴結清掃和清掃范圍的確定是甲狀腺癌根治術中面臨的三個關鍵問題，重要組織器官的保護可以降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率，徹底的淋巴結清掃則與術后復發(fā)及生存率密切相關，能否解決上述三個問題反映了甲狀腺癌根治術的成功與否。喉返神經和甲狀旁腺的保護有賴于精細的手術操作以及頸部淋巴結清掃范圍的確定[22]，而淋巴結清掃范圍的確定有賴于前哨淋巴結活檢結果。納米碳示蹤劑示蹤效果確切，甲狀旁腺的負顯影降低了損傷概率及永久性甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率，有助于前哨淋巴結的檢出，從而明確頸部淋巴結清掃范圍，即保證了轉移淋巴結清掃的徹底性，又避免了過度清掃引起的喉返神經損傷。納米碳示蹤劑擁有諸多優(yōu)點，但其安全性尚需大樣本臨床試驗來驗證，使用規(guī)范與使用指南尚需大樣本臨床試驗結果來確定。

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（收稿日期：2016-01-13 本文編輯：衛(wèi) 軻）