磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑動(dòng)力學(xué)

孫佳，李想，鮑穎,，張美景,，侯寶紅,，尹秋響,（天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 30007；化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 30007）

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磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑動(dòng)力學(xué)

孫佳1，李想1，鮑穎1,2，張美景1,2，侯寶紅1,2，尹秋響1,2
（1天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072；2化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072）

摘要：通過(guò)溶液結(jié)晶方法制備了磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物（SD-NMP），根據(jù)熱重?cái)?shù)據(jù)計(jì)算可知其中磺胺嘧啶（SD）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）的摩爾比是1:2。采用熱重分析、熱臺(tái)顯微鏡、掃描電子顯微鏡、粉末X射線衍射和傅里葉紅外光譜對(duì)SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)SD-NMP溶劑化合物晶體脫除溶劑后產(chǎn)物與磺胺嘧啶晶體的晶習(xí)、晶型相同，磺胺嘧啶溶劑化合物的形成和溶劑的脫除是一個(gè)可互相轉(zhuǎn)變的過(guò)程?；诓煌姆磻?yīng)模型，對(duì)70、75、80、85℃下SD-NMP溶劑化合物的脫溶劑過(guò)程動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，計(jì)算得到活化能，結(jié)果表明幾何收縮模型能很好地描述SD-NMP溶劑化合物的脫溶劑過(guò)程，對(duì)應(yīng)的機(jī)理為相界面反應(yīng)，其控制步驟為相界面的推進(jìn)，與WET3理論一致。

關(guān)鍵詞：磺胺嘧啶；N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物；結(jié)晶；化學(xué)過(guò)程；動(dòng)力學(xué)模型；脫溶劑動(dòng)力學(xué)機(jī)理

2015-12-02收到初稿，2016-01-20收到修改稿。

聯(lián)系人：尹秋響。第一作者：孫佳（1989—），女，碩士研究生。

Received date: 2015-12-02.

Foundation item: supported by the National Natural Science Foundation of China(2012B1-0022).

引　言

溶劑化合物的形成在藥物結(jié)晶過(guò)程中很常見(jiàn)[1-2]。溶劑化合物通常指溶劑分子嵌入溶質(zhì)分子晶格中而形成的化合物晶體[3-4]。溶劑分子進(jìn)入溶質(zhì)晶格中會(huì)改變晶體的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變化合物的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度、溶解速率等方面的性能[5]。在干燥、壓片、存儲(chǔ)、運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程中發(fā)生的脫溶劑行為也會(huì)對(duì)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)以及制備過(guò)程產(chǎn)生影響[6-7]。因此，研究溶劑化合物的形成和脫溶劑過(guò)程的動(dòng)力學(xué)行為對(duì)藥物的制備、制劑、存儲(chǔ)和運(yùn)輸過(guò)程具有重要的意義[4]。

研究脫溶劑過(guò)程最常用的方法有粉末衍射、熱重分析、熱臺(tái)顯微鏡、紅外光譜法、拉曼光譜法等，這些方法可以探究溶劑化合物的脫溶劑行為。通過(guò)選擇合適的動(dòng)力學(xué)模型，對(duì)所獲得的溶劑化合物脫溶劑過(guò)程動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，計(jì)算出動(dòng)力學(xué)速率常數(shù)和活化能數(shù)據(jù)，進(jìn)而確定溶劑化合物的脫溶劑過(guò)程機(jī)理[7-9]。Khawam等[10-11]對(duì)文獻(xiàn)已報(bào)道的脫溶劑過(guò)程的動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行了歸納分析，總結(jié)出了溶劑化合物脫溶劑過(guò)程的4種固態(tài)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)機(jī)理模型，包括成核、幾何收縮、擴(kuò)散和反應(yīng)級(jí)數(shù)模型，這些動(dòng)力學(xué)模型對(duì)于溶劑化合物脫溶劑過(guò)程研究具有重要意義。Kim等[12]采用模型關(guān)聯(lián)方法對(duì)甲基萘丙酸鈉水合物脫水過(guò)程進(jìn)行研究，確定了最佳的動(dòng)力學(xué)模型和對(duì)應(yīng)的機(jī)理，并計(jì)算出脫水活化能。Galwey[13]對(duì)多種水合物脫水過(guò)程進(jìn)行研究，提出了WET（water evolution type）理論，該理論側(cè)重于介觀脫溶劑動(dòng)力學(xué)的描述與研究，不需要經(jīng)過(guò)模型擬合即可得到脫溶劑過(guò)程機(jī)理，不足之處在于沒(méi)有從晶體結(jié)構(gòu)角度分析脫溶劑前后固體形態(tài)的變化。因此，WET理論可對(duì)動(dòng)力學(xué)模型關(guān)聯(lián)法確定的脫溶劑機(jī)理進(jìn)行驗(yàn)證，動(dòng)力學(xué)模型關(guān)聯(lián)法和WET理論結(jié)合使用將有助于對(duì)脫溶劑機(jī)理的理解。

磺胺嘧啶屬于磺胺類藥物[14]，作為一種廣譜抗菌藥，它具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉和毒性低等優(yōu)點(diǎn)。在其精制結(jié)晶過(guò)程中，所得晶體產(chǎn)品存在堆密度小、流動(dòng)性差、容易包藏雜質(zhì)、不利于存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)热秉c(diǎn)。而磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物作為一種溶劑化合物，有效地解決了磺胺嘧啶存在的上述問(wèn)題。因此，對(duì)磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮的熱穩(wěn)定性和脫溶劑動(dòng)力學(xué)機(jī)理的研究將對(duì)磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物作為中間體在存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程中條件的設(shè)定有著重要的指導(dǎo)意義。

本文利用熱重分析儀、粉末X射線衍射儀、傅里葉變換紅外光譜儀、熱臺(tái)顯微鏡和掃描電子顯微鏡對(duì)磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑過(guò)程進(jìn)行表征，采用動(dòng)力學(xué)模型關(guān)聯(lián)法確定磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物恒溫條件下脫溶劑最佳模型和對(duì)應(yīng)機(jī)理，計(jì)算脫溶劑活化能，并利用WET理論對(duì)磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑機(jī)理進(jìn)行驗(yàn)證，為研究磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物熱穩(wěn)定性提供理論依據(jù)。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1藥品試劑與儀器

藥品試劑：磺胺嘧啶（SD），購(gòu)于北大醫(yī)藥股份有限公司（純度為99%, 質(zhì)量分?jǐn)?shù)）；N-甲基吡咯烷酮（NMP），購(gòu)于天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所（純度>99%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。

儀器：ML204電子天平（Mettler Toledo）、CF41低溫程序控制儀(Julabo)、熱重分析儀（TGA/DSC, 1/SF, Mettler Toledo）、掃描電子顯微鏡(SEM，Hitachi X650)、粉末X射線衍射儀（D/MAX 2500，Rigaku，Tokyo，Japan）、熱臺(tái)顯微鏡（HSM，Olympus UMAD3）、傅里葉紅外光譜儀[TENSOR27，Bruker （DE）]。

1.2磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物和脫溶劑產(chǎn)物的制備

稱取一定質(zhì)量的SD，置于NMP溶劑中，40℃下恒溫?cái)嚢柚镣耆芙猓? h后新的晶體生成。冷卻至室溫，對(duì)上述溶液進(jìn)行真空過(guò)濾，于45℃干燥4 h，得到SD-NMP溶劑化合物。將制備的SD-NMP溶劑化合物以10℃·min?1的升溫速率從室溫加熱到160℃至溶劑完全脫除，得到脫溶劑產(chǎn)物。

1.3熱分析表征

稱取5～10 mg SD-NMP溶劑化合物于熱重分析儀（TGA）的坩堝中，在N2氛圍中從25℃加熱到300℃，升溫速率為10℃·min?1。

1.4粉末X射線衍射表征

將SD、SD-NMP溶劑化合物和脫溶劑產(chǎn)物進(jìn)行粉末X射線（PXRD）表征。X射線衍射儀的管壓為40 kV，電流為100 mA，Cu靶，2θ掃描范圍為2°～50°，掃描步長(zhǎng)為0.02°。

1.5傅里葉變換紅外光譜（FTIR）表征

將SD、SD-NMP和脫溶劑產(chǎn)物采用KBr壓片制樣。傅里葉變換紅外光譜儀的掃描范圍為4000～400 cm?1，分辨率為4 cm?1。

1.6形態(tài)學(xué)表征

采用熱臺(tái)顯微鏡（HSM）在線觀察SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程中形貌的變化，并用掃描電子顯微鏡（SEM）離線表征SD、SD-NMP溶劑化合物以及脫溶劑產(chǎn)物的形貌。

1.7恒溫脫溶劑動(dòng)力學(xué)分析

將5～10 mg SD-NMP溶劑化合物樣品在N2氛圍中放到熱重分析儀的坩堝中，分別于70、75、80、85℃恒溫條件下加熱脫溶劑，直至溶劑完全脫除，不再發(fā)生失重，停止實(shí)驗(yàn)。

2　結(jié)果與討論

2.1磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物的結(jié)構(gòu)和熱性質(zhì)

圖1為熱重（TG）圖譜。從圖1可知，在SD-NMP樣品發(fā)生分解前，在50～150℃的溫度范圍內(nèi)存在明顯的失重平臺(tái)，屬于典型的溶劑失重平臺(tái)，失重率為44.38%。其中50～90℃溫度范圍內(nèi)失重非常緩慢，90～150℃溫度范圍內(nèi)失重速度很快。由于SD-NMP溶劑化合物只是在NMP溶劑中結(jié)晶出來(lái)的，失重的只是NMP溶劑的質(zhì)量。經(jīng)過(guò)計(jì)算可知，SD-NMP溶劑化合物晶體中SD和NMP摩爾比為1:2。

圖1　SD-NMP溶劑化合物的TG和DTA譜圖Fig. 1　TG and DTA curves of SD-NMP solvate

2.2磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑過(guò)程

SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程可以通過(guò)在線的HSM和離線的SEM監(jiān)測(cè)。從HSM圖（圖2）可以看出，隨著加熱溫度升高到88.5℃，晶體形貌未發(fā)生明顯變化，脫溶劑速度較慢，這與TG的分析是一致的。當(dāng)溫度達(dá)到89.5℃時(shí)，晶體發(fā)生破碎，產(chǎn)生了大量小的晶體，同時(shí)溶劑從晶格中逃逸出來(lái)。隨著溫度不斷升高，溶劑不斷逃逸出來(lái)，在晶體表面形成的包層不斷擴(kuò)大。當(dāng)溫度升高到93℃后，晶體表面的包層不斷收縮，晶體的透明性下降。溫度到110℃后，晶體幾乎不透光，也不再發(fā)生明顯變化。

圖2　SD-NMP溶劑化合物熱臺(tái)顯微鏡照片F(xiàn)ig. 2　HSM images at different temperatures

圖3為SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物的SEM照片。通過(guò)對(duì)比可知，SD為長(zhǎng)棒狀晶習(xí)，SD-NMP溶劑化合物為菱形塊狀晶習(xí)，而脫溶劑后的產(chǎn)物又變?yōu)榘魻罹Я?xí)。SD和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物的晶習(xí)是基本相同的。SEM圖可以反映磺胺嘧啶溶劑化合物的形成和脫溶劑過(guò)程的晶習(xí)的變化。

為了進(jìn)一步了解SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程，對(duì)SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物的PXRD譜圖進(jìn)行了比較。通過(guò)圖4可知，與SD相比，SD-NMP溶劑化合物的PXRD譜圖在8.08°、10.24°、15.4°、15.72°、17.28° 和19.52°等位置上出現(xiàn)新的特征峰，而在7°、14.62°、16.46°和18.96°等位置上的特征峰消失，因此可知SD-NMP溶劑化合物和SD的PXRD是不同的。而SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物和SD的PXRD譜圖基本相同，說(shuō)明SD-NMP溶劑化合物經(jīng)過(guò)脫溶劑，晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，與未形成溶劑化合物的SD晶體晶型一致。由PXRD譜圖的變化可知SD溶劑化合物的形成和溶劑的脫除過(guò)程都發(fā)生了相轉(zhuǎn)變。

圖3　SD(a)、SD-NMP溶劑化合物(b)和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物(c)的掃描電子顯微鏡照片F(xiàn)ig. 3　SEM photographs of SD (a), SD-NMP solvate (b), and SD-NMP desolvation product (c)

圖4　SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物的PXRD譜圖Fig. 4　Powder X-ray diffraction patterns of SD, SD-NMP solvate and SD-NMP desolvation product

SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物的紅外譜圖如圖5所示。圖中SD 和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物的紅外譜圖是一致的，在3100～3000 cm?1波長(zhǎng)范圍內(nèi)的3個(gè)吸收峰3101、3072和3037 cm?1對(duì)應(yīng)的是苯環(huán)上質(zhì)子的伸縮振動(dòng)。而SD-NMP溶劑化合物的紅外譜圖不同，在3500～3100 cm?1波長(zhǎng)范圍內(nèi)只有3354和 3213 cm?1兩個(gè)吸收峰，其中3354 cm?1處的吸收峰較寬，這可能是NMP溶劑分子上的和SD溶質(zhì)分子上的—NH形成了N—H··O氫鍵，使—NH的伸縮振動(dòng)發(fā)生了紅移，締合成一個(gè)較寬的吸收峰。當(dāng)溶劑脫除后，—NH的伸縮振動(dòng)吸收峰又藍(lán)移到原先的位置。FTIR譜圖的比較可以更進(jìn)一步說(shuō)明SD-NMP溶劑化合物脫溶劑前后結(jié)構(gòu)的變化。

圖5　SD、SD-NMP溶劑化合物和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物的FTIR譜圖對(duì)比Fig. 5　Comparison among SD, SD-NMP solvate and SD-NMP desolvation product in infrared spectra

對(duì)SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程的研究表明，SD和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物的晶習(xí)和晶型相同，磺胺嘧啶溶劑化合物的形成和溶劑脫除過(guò)程是一個(gè)可互相轉(zhuǎn)變的過(guò)程，如圖6所示。

圖6　SD-NMP溶劑化合物形成和脫溶劑過(guò)程相互轉(zhuǎn)變Fig.6　Diagram of phase transformation of formation and desolvation of SD-NMP solvate

2.3磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮脫溶劑動(dòng)力學(xué)

SD-NMP溶劑化合物在恒溫條件下脫溶劑過(guò)程如圖7所示，脫溶劑速率隨反應(yīng)進(jìn)行而減慢。

脫溶劑轉(zhuǎn)化率α可根據(jù)式（1）[15]計(jì)算

式中，mi、ma、mf分別為初始時(shí)刻、t時(shí)刻、結(jié)束時(shí)刻樣品的質(zhì)量。

脫溶劑動(dòng)力學(xué)可由式（2）描述[16]

式中，t為時(shí)間；f(α)為反應(yīng)模型的微分形式；k(T)為速率常數(shù)，符合Arrhenius方程[17-18]。

式中，A為指前因子，min?1；E為脫溶劑活化能，kJ·mol?1；R為氣體常數(shù)，8.314 J·mol?1·K?1；T為熱力學(xué)溫度，K。

圖7　SD-NMP溶劑化合物在不同溫度下恒溫脫溶劑動(dòng)力學(xué)曲線Fig. 7　Isothermal desolvation kinetic curves of SD-NMPsolvate at different heating temperatures

恒溫條件下對(duì)式（2）和式（3）積分，得到反應(yīng)模型的積分形式g(α)[19]

因此，g(α)和t呈線性關(guān)系，斜率等于k(T)。再根據(jù)式（3）可求出脫溶劑活化能和指前因子。

根據(jù)表1中的不同反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型，采用動(dòng)力學(xué)模型關(guān)聯(lián)法對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，擬合結(jié)果列于表2。根據(jù)表2可知，R1、R2、R3模型最適合于描述SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程動(dòng)力學(xué)變化，都屬于幾何收縮模型，對(duì)應(yīng)的機(jī)理是相界面反應(yīng)，控制步驟是相界面向晶體內(nèi)部的推進(jìn)[10-11]。根據(jù)最佳模型，可以計(jì)算出脫溶劑活化能和指前因子，動(dòng)力學(xué)結(jié)果列于表3。由表3可知，根據(jù)R1、R2、R3模型獲得的活化能和指前因子基本相同，脫溶劑活化能為90.64～90.74 kJ·mol?1。

表1　固態(tài)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型Table 1　List of reaction models used in solid-state reaction kinetics

表2　恒溫脫溶劑反應(yīng)模型擬合R2結(jié)果Table 2　Correlation coefficients R2for curve fitting ofisothermal desolvation data of SD-NMP solvate

2.4磺胺嘧啶N-甲基吡咯烷酮溶劑化合物脫溶劑機(jī)理

根據(jù)2.3節(jié)中的模型擬合結(jié)果可知，SD-NMP溶劑化合物恒溫脫溶劑過(guò)程符合幾何收縮模型，屬于相界面反應(yīng)機(jī)理，控制步驟是相界面的推進(jìn)。根據(jù)Galwey提出的WET理論[13]，可知SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程符合WET3理論，溶劑脫除過(guò)程中由于晶格內(nèi)部張力過(guò)大，不足以維持晶格內(nèi)部結(jié)構(gòu)不變，先出現(xiàn)晶格的破裂，溶劑分子發(fā)生逃逸，再發(fā)生包層的收縮。整個(gè)脫溶劑過(guò)程的控制步驟是界面層的推進(jìn)。這與熱臺(tái)顯微鏡觀察到的脫溶劑過(guò)程以及模型擬合得到的結(jié)果是一致的。這說(shuō)明WET3理論和動(dòng)力學(xué)模型關(guān)聯(lián)法的結(jié)合對(duì)SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程動(dòng)力學(xué)機(jī)理的研究是非常合理的，SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程的動(dòng)力學(xué)機(jī)理是以相界面的推進(jìn)為控制步驟的相界面反應(yīng)。

表3　SD-NMP溶劑化合物恒溫脫溶劑動(dòng)力學(xué)結(jié)果Table 3　Result of SD-NMP solvate desolvation kinetics in isothermal mode

3　結(jié)　論

（1）通過(guò)TG確定了SD-NMP溶劑化合物晶體中SD和NMP摩爾比為1:2。

（2）利用HSM、SEM、PXRD和FTIR對(duì)SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程進(jìn)行研究，確定了SD和SD-NMP溶劑化合物脫溶劑產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相同，SD溶劑化合物形成和脫溶劑過(guò)程是可互相轉(zhuǎn)變的過(guò)程。

（3）采用動(dòng)力學(xué)模型關(guān)聯(lián)法確定了恒溫條件下SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程最適合的模型是幾何收縮模型，脫溶劑活化能為90.64～90.74 kJ·mol?1。

（4）根據(jù)模型擬合和HSM觀察可知，SD-NMP溶劑化合物脫溶劑過(guò)程符合WET3理論，屬于相界面反應(yīng)機(jī)理，其控制步驟為界面層的推進(jìn)。

符號(hào)說(shuō)明

A——指前因子，min?1

E——活化能，kJ·mol?1

f(α)——反應(yīng)模型微分形式

g(α)——反應(yīng)模型積分形式

k(T)——速率常數(shù)，min?1

ma——t時(shí)刻樣品的質(zhì)量，g

mf——結(jié)束時(shí)刻樣品的質(zhì)量，g

mi——初始時(shí)刻樣品的質(zhì)量，g

R——?dú)怏w速率常數(shù)，8.314 J·mol?1·K?1

T——熱力學(xué)溫度，K

t——時(shí)間，min

α——脫溶劑轉(zhuǎn)化率

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Desolvation kinetics of sulfadiazine N-methylpyrrolidone solvate

SUN Jia1, LI Xiang1, BAO Ying1,2, ZHANG Meijing1,2, HOU Baohong1,2, YIN Qiuxiang1,2
(1School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China;2Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Chemical Engineering, Tianjin 300072, China)

Abstract:Sulfadiazine N-methylpyrrolidone solvate (SD-NMP) was prepared by solution crystallization method. The molar ratio of sulfadiazine (SD) to N-methylpyrrolidone (NMP) in the solvate was 1:2 from the calculation of thermal gravimetric data. The desolvation bebavior of SD-NMP solvate was investigated by thermal gravimetric analysis, hot stage microscopy, scanning electron microscopy, powder X-ray diffraction and Fourier transform infrared spectroscopy. According to the same crystal habit and crystal form between the desolvation product of SD-NMP solvate and sulfadiazine crystal, it can be known that the formation and desolvation of SD-NMP solvate was a reversible transformation process. The desolvation kinetics of SD-NMP solvate under temperature of 70℃, 75℃, 80℃ and 85℃ was studied by use of the model fitting method according to the different reaction models. The results showed that the most appropriate model was the geometrical contraction one, and the desolvation of SD-NMP solvate was attributed to phase boundary reaction and the rate-limiting step was the inward advance of the phase boundary from the surface to the center of the crystals. The above research results were consistent with the WET3 theory.

Key words:sulfadiazine; N-methylpyrrolidone solvate; crystallization; chemical processes; kinetic modeling; desolvation kinetics mechanism

中圖分類號(hào)：TQ 468.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：0438—1157（2016）06—2349—06

DOI：10.11949/j.issn.0438-1157.20151822

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目：溶劑介導(dǎo)藥物晶型轉(zhuǎn)化的過(guò)程研究（2012B1-0022）。

Corresponding author:YIN Qiuxiang, qxyin@tju.edu.cn