苯佐卡因的改進(jìn)合成
——推薦一個(gè)環(huán)保的多步合成實(shí)驗(yàn)

劉　金　韋　琨　蔡　樂　曹秋娥　劉世熙

(云南大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，昆明650091)

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苯佐卡因的改進(jìn)合成
——推薦一個(gè)環(huán)保的多步合成實(shí)驗(yàn)

劉金*韋琨蔡樂曹秋娥劉世熙

(云南大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院，昆明650091)

摘要：使用三氯異氰尿酸和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)共氧化體系替代經(jīng)典的鉻酸氧化體系完成苯佐卡因的合成，避免了鉻酸氧化體系毒性大、污染大、后處理困難等不利于環(huán)保的因素。共氧化體系安全、環(huán)保，具有反應(yīng)產(chǎn)率高、反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)條件溫和、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象明顯和易操作等特點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：綠色化學(xué)；苯佐卡因；氧化；三氯異氰尿酸；TEMPO

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通過多步反應(yīng)合成一個(gè)藥物分子是藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)、有機(jī)中級(jí)實(shí)驗(yàn)中最能體現(xiàn)有機(jī)合成概念的一類實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，同時(shí)也是一類能讓本科生充分得到綜合實(shí)驗(yàn)技能鍛煉的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。隨著化學(xué)學(xué)科的發(fā)展，合成化學(xué)的綠色化是一個(gè)非常重要的發(fā)展方向。只要可行，合成方法就應(yīng)被設(shè)計(jì)成能使用和產(chǎn)生對(duì)人類健康和環(huán)境無毒或者毒性很低的物質(zhì)，這是綠色化學(xué)在合成設(shè)計(jì)中遵循的基本原則之一[1]。

在有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)中，使用目前已比較成熟、安全的綠色合成方法去替代毒性大、對(duì)環(huán)境不友好的經(jīng)典方法是目前本科有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)或藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)應(yīng)關(guān)注的問題。通過新方法和經(jīng)典方法的對(duì)比，不僅能讓學(xué)生了解到更多更新的合成方法，而且能加深學(xué)生的環(huán)保意識(shí)。對(duì)學(xué)生今后從事化學(xué)、藥學(xué)工作有一定的啟發(fā)作用。

苯佐卡因(Benzocaine)是中國(guó)國(guó)家藥典收錄的局部麻醉藥[2]，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛、潰瘍痛、一般性癢等。由于其合成路線涉及氧化、還原、活性基團(tuán)保護(hù)等有機(jī)合成中最基本的概念和方法，是各大學(xué)藥物化學(xué)、有機(jī)合成綜合實(shí)驗(yàn)常開設(shè)的一個(gè)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)。目前大多數(shù)藥物化學(xué)教材都是使用重鉻酸鹽-濃硫酸這一氧化體系來實(shí)現(xiàn)對(duì)硝基甲苯的氧化[3－5]。重鉻酸鹽毒性比較大，其相對(duì)分子質(zhì)量也大，用量一般為底物物質(zhì)的量的1.3倍以上；再加上氧化鉻類化合物所具有的易粘附、不易除去等特點(diǎn)，使實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生大量的有害廢水，給整個(gè)實(shí)驗(yàn)的后處理帶來很大的麻煩。

由于現(xiàn)在大學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)綠色化的追求已是大勢(shì)所趨，所以很多高校的實(shí)驗(yàn)課都不開設(shè)污染較大的氧化反應(yīng)這一實(shí)驗(yàn)，而是直接使用對(duì)硝基苯甲酸作為起始原料，省略了氧化步驟。我們課題組認(rèn)為氧化反應(yīng)是有機(jī)合成及藥物合成中最重要的反應(yīng)類型之一，不應(yīng)該在整個(gè)實(shí)驗(yàn)體系中省去。本課題組結(jié)合自身科研實(shí)踐，選用了以2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)為催化劑并加氧化劑的方法[6]將對(duì)硝基芐醇氧化為對(duì)硝基苯甲酸。實(shí)驗(yàn)中所選用的氧化劑為三氯異氰尿酸(TCCA)，具有很強(qiáng)的殺菌及漂白作用，已經(jīng)廣泛用于游泳池消毒和飲用水消毒等方面，具有安全、無毒且價(jià)格便宜的特點(diǎn)。催化劑(TEMPO)用量少，必要時(shí)可回收使用。共氧化體系為無機(jī)鹽、水-丙酮溶劑組成，在室溫條件下反應(yīng)，是一個(gè)安全、低毒的反應(yīng)體系。使用本文推薦的三氯異氰尿酸加TEMPO共氧化體系來替代經(jīng)典的鉻酸氧化體系來完成苯佐卡因的合成，既能環(huán)保地完成氧化實(shí)驗(yàn)，又能加深學(xué)生的環(huán)保概念，符合有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)綠色化的原則。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1合成路線

苯佐卡因的合成路線如圖1所示。

圖1　苯佐卡因的合成路線

1.2實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

(1)通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本方法和過程。

(2)掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。

(3)通過現(xiàn)有氧化方法與經(jīng)典氧化方法的比較，培養(yǎng)環(huán)境保護(hù)意識(shí)。

1.3儀器與試劑

1.3.1儀器

磁力攪拌電熱套，平板磁力攪拌器，100 mL單口燒瓶，100 mL三頸瓶，球形冷凝管，250 mL燒杯，滴液漏斗，布氏漏斗，抽濾瓶，分液漏斗，紅外干燥箱，真空干燥器，展開槽，層析板，毛細(xì)管，紫外燈。

Bruker AM-300MHz核磁共振儀，Bio-Rad FTS-135紅外光譜儀。

1.3.2試劑

對(duì)硝基芐醇，TEMPO，TCCA，NaBr，丙酮，無水乙醇，濃硫酸，鐵粉，碳酸氫鈉，二氯甲烷，無水碳酸鈉，廣泛pH試紙。

1.4實(shí)驗(yàn)步驟

1.4.1對(duì)硝基苯甲酸的制備(氧化)

在裝有磁力攪拌器和冰水浴的100 mL三頸瓶中，加入4 g (26 mmol)對(duì)硝基芐醇，35 mL丙酮，開動(dòng)攪拌，待芐醇溶解后，加入15 mL 15%碳酸氫鈉溶液，然后依次加入0.4 g (4 mmol)溴化鈉，0.2 g TEMPO (1.3 mmol)和12 g TCCA (52 mmol)，此時(shí)溶液由混濁開始變?yōu)辄S色透明溶液，混合液在冰水浴下反應(yīng)10 min后，除去冰水浴，室溫反應(yīng)60－90 min，由薄層色譜(TLC)檢測(cè)反應(yīng)完全。冷卻后，蒸餾除去丙酮，剩余固體溶于15 mL 10%氫氧化鈉溶液中，抽濾，濾液加入0.1 g活性碳脫色，趁熱抽濾。冷卻，往濾液中慢慢滴加15%硫酸，有白色沉淀產(chǎn)生，邊加邊攪拌，將溶液調(diào)至堿性，抽濾，洗滌，紅外箱干燥得對(duì)硝基苯甲酸(熔點(diǎn)：237－240°C)，稱重并計(jì)算收率。

1.4.2對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備(酯化)

在裝有磁力攪拌器的100 mL干燥的圓底燒瓶中，加入3 g (18 mmol)制得的對(duì)硝基苯甲酸，20 mL無水乙醇和2.5 mL濃硫酸(無水乙醇和濃硫酸的用量可根據(jù)制得的對(duì)硝基苯甲酸的量按比例調(diào)整)。裝上附有無水氯化鈣干燥管的球型冷凝管，開動(dòng)攪拌，加熱回流90－120 min，由薄層色譜(TLC)檢測(cè)反應(yīng)完全。待溶液冷卻后，將反應(yīng)液傾入到盛有100 mL水的250 mL燒杯中，慢慢加入碳酸鈉固體粉末，邊加邊攪拌，將溶液調(diào)至pH = 8，抽濾，用少量水洗滌，真空干燥得對(duì)硝基苯甲酸乙酯(熔點(diǎn)：55－59°C)，稱重并計(jì)算收率。

1.4.3對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備(還原)

A法：在裝有磁力攪拌器及球型冷凝管的100 mL三頸燒瓶中，加入15 mL水、0.8 g (15 mmol)氯化銨，開動(dòng)攪拌加熱至微沸，稍冷，加入還原鐵粉2.8 g (50 mmol)，再加熱至微沸活化20 min；稍冷，加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯2 g (10 mmol，氯化銨和鐵粉的用量可根據(jù)制得的對(duì)硝基苯甲酸乙酯的量按比例調(diào)整)，加熱回流90－120 min，由TLC檢測(cè)。反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，加入少量5%碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至弱堿性，用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)層；用30 mL 5%鹽酸萃取有機(jī)層3次，合并酸液，往酸液中慢慢滴加40%氫氧化鈉溶液，有白色沉淀產(chǎn)生，邊加邊攪拌，將溶液調(diào)至pH = 8，抽濾，用少量水洗滌，真空干燥得苯佐卡因(熔點(diǎn)：89－92°C)，稱重并計(jì)算收率。

B法：在裝有磁力攪拌器及球型冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯2 g，錫粉5 g，開動(dòng)攪拌，從冷凝管上口慢慢加入10 mL濃鹽酸，反應(yīng)立即開始。反應(yīng)液中錫粉逐漸減少，反應(yīng)至溶液呈透明狀。冷卻，將溶液傾至250 mL燒杯中，除去剩余的錫塊，往溶液中慢慢滴加濃氨水，邊加邊攪拌，調(diào)至堿性。抽濾除去沉淀。往濾液中慢慢滴加冰醋酸，有白色沉淀產(chǎn)生，邊加邊攪拌，將溶液調(diào)到中性，抽濾，洗滌，真空干燥得苯佐卡因(熔點(diǎn)：89－92°C)，稱重并計(jì)算收率。

1.4.4重結(jié)晶

將苯佐卡因粗品加入到100 mL圓底燒瓶中，裝上球型冷凝管，置于裝有水浴的磁力攪拌器上，加入3－5倍50%乙醇(需要計(jì)量)，在水浴上加熱，并從冷凝管上口補(bǔ)充適量50%乙醇(需要計(jì)量)，使粗品剛好溶解，再補(bǔ)入少量的50%乙醇，稍冷，加活性碳脫色(一般為粗品質(zhì)量的1%－3%)，再加熱回流10 min，趁熱抽濾。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻至室溫，再用冰浴冷卻至結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50%冷乙醇洗滌1－2次，真空干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。

2　結(jié)果與討論

2.1氧化劑TCCA用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間及收率的影響

固定對(duì)硝基芐醇4 g(26 mmol)，TEMPO 0.2 g(1.3 mmol)，共氧化劑NaBr 0.4 g，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，產(chǎn)物經(jīng)過后處理，真空干燥后計(jì)算收率，考查氧化劑TCCA用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間及收率的影響，結(jié)果見表1。

從表1可以看出，如果使用等物質(zhì)的量的氧化劑來氧化對(duì)硝基芐醇，需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，得到的對(duì)硝基苯甲酸的產(chǎn)率較低。使用1.5倍物質(zhì)的量以上的氧化劑，能得到較滿意的結(jié)果，考慮到實(shí)驗(yàn)課時(shí)的限制，以及TCCA的用量不宜過大，以2倍物質(zhì)的量比較合適。

表1　氧化劑TCCA對(duì)時(shí)間及收率的影響

2.2催化劑TEMPO用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間及收率的影響

固定對(duì)硝基芐醇4 g(26 mmol)，TCCA 12 g(52 mmol)，NaBr 0.4 g，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，產(chǎn)物經(jīng)過后處理，真空干燥后計(jì)算收率?？疾榇呋瘎㏕EMPO用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間及收率的影響，結(jié)果見表2。

表2　催化劑TEMPO用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間及收率的影響

TEMPO屬于低毒性化合物，在本實(shí)驗(yàn)中的用量為催化量級(jí)，用量不宜過大，較小量的TEMPO需要較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率也相對(duì)較低，提高用量后能加速反應(yīng)時(shí)間，提高收率。從表2中可以看出，TEMPO用量為0.2 g(即物質(zhì)的量比為0.05)比較適合于學(xué)生實(shí)驗(yàn)。

2.3產(chǎn)品分析

經(jīng)上述方法得到的苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，無臭；熔點(diǎn)：89－91°C；IR (KBr)，νmax(cm－1)：3344，3424，3223，2982，2897，1684，1443，1281，1172，846，773，700。1H NMR (500 MHz，CDCl3)：δ= 7.85 (d，J = 8.5 Hz，2H，ArH)，6.62 (d，J = 8.5 Hz，2H，ArH)，4.31 (m，2H，CH2―Me)，4.10 (br s，2H，NH2)，1.35 (t，3H，CH3)；13C NMR (125 Hz，CDCl3)：δ= 166.7，150.8，131.4，119.9，113.7，60.2，14.3；經(jīng)核磁共振圖譜證實(shí)為對(duì)氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)。

3　結(jié)論

使用三氯異氰尿酸加TEMPO-NaBr共氧化體系氧化對(duì)硝基芐醇為對(duì)硝基苯甲酸，此共氧化體系安全、環(huán)保，具有反應(yīng)產(chǎn)率高(90%以上)、反應(yīng)時(shí)間短(1 h)、溫度低(室溫)、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象明顯、易操作等特點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)共計(jì)劃安排12學(xué)時(shí)，分3次完成，推薦作為大學(xué)本科藥物化學(xué)、綜合有機(jī)化學(xué)、中級(jí)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。

參考文獻(xiàn)

[1]阿納斯塔斯, P. T.;沃納, J. C.綠色化學(xué)理論與應(yīng)用.李朝軍,王東,譯.北京:科學(xué)出版社, 2002.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部). 2010年版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2010.

[3]孫鐵民.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn).北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2008.

[4]王世范.藥物合成實(shí)驗(yàn).北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2007.

[5]馮波,張秀榮.藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn).長(zhǎng)春:吉林人民出版社, 2008.

[6] Luca, L. D.; Giacomelli, G.; Masala, S.; Porcheddu,A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4999.

?師生筆談?

Improved Synthesis of Benzocaine: A Proposal for an Environmentally Friendly Oxidation Method as the Key Step

LIU Jin*WEI KunCAI LeCAO Qiu-ELIU Shi-Xi
(School of Chemical Science and Technology, Yunnan University, Kunming 650091, P. R. China)

Abstract:An improved synthesis of benzocaine is described. The synthetic route developed involves trichloroisocyanuric acid and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) co-oxidation system as the key step. The method could avoid high toxicity, pollution, post-processing difficulties and other unfavorable environmental factors. The reactions were carried out under room temperature for short time with high yield and safe, easy, and environment-friendly operation.

Key Words:Green chemistry; Benzocaine; Oxidation; Trichloroisocyanuric acid; TEMPO

中圖分類號(hào)：O6-31；G64

doi:10.3866/PKU.DXHX20160364

*通訊作者，Email: liujin@yun.edu.cn

基金資助：云南省質(zhì)量工程教改項(xiàng)目(X311308)