帕金森病認(rèn)知障礙研究進(jìn)展

謝祎　肖勁松

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帕金森病認(rèn)知障礙研究進(jìn)展

謝祎肖勁松

430071武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[謝祎(博士研究生)肖勁松(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.03.022

帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一。運(yùn)動癥狀有靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、姿勢平衡異常，是PD診斷的主要依據(jù)[1]。非運(yùn)動癥狀主要包括神經(jīng)心理障礙(抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、注意力缺乏、淡漠等)、自主功能障礙(直立性低血壓、便秘、心悸、多汗、膀胱功能障礙等)、感覺異常(疼痛、嗅覺障礙、視覺障礙等)、睡眠障礙(失眠、快動眼行為異常、不寧腿綜合癥、白天嗜睡等)[2]。非運(yùn)動癥狀可先于運(yùn)動癥狀若干年出現(xiàn)[3]，對患者生活質(zhì)量和健康狀況的影響甚于運(yùn)動癥狀，卻往往被臨床醫(yī)生所忽視[4]。

帕金森認(rèn)知功能障礙(Parkinson’s disease cognitive impairment,PDCI) 屬于非運(yùn)動癥狀，是PD患者最重要和最常見的癥狀之一，給患者、家庭、公共衛(wèi)生帶來沉重負(fù)擔(dān)。本研究就PDCI做簡要闡述。

1PDCI流行病學(xué)和病理改變

PDCI包括輕度認(rèn)知障礙(Parkinson’s Disease-Mild Cognitive Impairment，PD-MCI)和癡呆(Parkinson’s Disease-Dementia,PDD)[5]。MCI即在日常生活能力保存的基礎(chǔ)上有輕度記憶或認(rèn)知功能損害但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。PD-MCI以PD為病因，受損的認(rèn)知領(lǐng)域有異質(zhì)性[8]，發(fā)展為癡呆的幾率大于認(rèn)知正常者[9]。

因研究方法有差異，流行病學(xué)結(jié)果不盡相同。Aarland等人對來自8項隊列研究的1346例PD患者進(jìn)行橫斷面流行病學(xué)研究，指出有25.8%合并MCI(95%CI 23.5～28.2)，記憶損害最為常見(13.3%；11.6～15.3)，其次是視空間(11.0%；9.4～13.0)和注意/執(zhí)行功能受損(10.1%；8.6～11.9)[10]。Aarland等人通過對171例PD患者和3062例非PD的對照組進(jìn)行為期4.2年的縱向觀察，發(fā)現(xiàn)PD患者有33%合并癡呆，比對照組高出5.9倍(95%CI，3.9～9.1)。其中高齡、H-Y分期>2期、簡易精神狀態(tài)評估(Mini Mental State Examination，MMSE)<29分是PD發(fā)展為癡呆的預(yù)測因素[11]。中國PD患者認(rèn)知主要受教育程度、血尿酸水平、年齡、H-Y分期和抑郁影響[12]。

從診斷PD到發(fā)生PDD的中位時間為12.1年[13]，MMSE平均每年減少1分[14]，病程早期認(rèn)知下降速度較病程晚期慢[15]。在病程早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知下降并及時干預(yù)可提高患者生活質(zhì)量，減少認(rèn)知障礙帶來的不良影響。

PDCI的病理基礎(chǔ)存在爭議，涉及廣泛的神經(jīng)部位和遞質(zhì)系統(tǒng)如皮質(zhì)及皮質(zhì)下、邊緣系統(tǒng)的多巴胺、膽堿能、5-羥色胺和去甲腎上腺素能遞質(zhì)系統(tǒng)。病理檢查顯示黑質(zhì)多巴胺功能進(jìn)行性下降，Meynert基底核膽堿能細(xì)胞缺失、皮質(zhì)和皮質(zhì)下路易小體形成以及淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病理表現(xiàn)[16-17]。

2PDCI臨床表現(xiàn)

PDCI主要影響執(zhí)行功能、視空間、注意力、記憶和語言功能等認(rèn)知領(lǐng)域，具有皮質(zhì)下的特點。

2.1執(zhí)行功能

執(zhí)行功能指有效啟動并完成有目的活動的能力，是控制從目標(biāo)形成、動機(jī)形成直至成功完成的行為的認(rèn)知過程。PD患者后髓板多巴胺能神經(jīng)元嚴(yán)重受累，無意識行為出現(xiàn)異常，需要依賴前額葉皮質(zhì)調(diào)節(jié)有意識行為進(jìn)行代償，導(dǎo)致患者無意識行為速度減慢[18]。

一系列標(biāo)準(zhǔn)化的測試可以用來檢測PD患者的執(zhí)行功能，包括韋氏卡片分類測驗(Wisconsin Card Sorting Test,WCST)、連線測驗(Trial Making Test,TMT)、詞語流暢性(word fluency,WF) 等。Kudlicka等人在一項meta分析中發(fā)現(xiàn)早期、非癡呆、未行藥物治療的PD患者執(zhí)行功能不同維度如語音流暢性、語意流暢性、語言交替流暢性、數(shù)字廣度-逆向、韋氏卡片分類測驗、連線測驗等明顯受損[19]。

2.2視空間

視空間知覺是指通過視覺信號對物體距離、形狀、大小、方位等空間特性的知覺。PD患者視網(wǎng)膜節(jié)前多巴胺神經(jīng)元缺失，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維受損，早期即可出現(xiàn)視空間障礙如伸手拿物困難、物體運(yùn)動速度與正常不符、辨距不良、空間抽象綜合能力下降等[20]。

18F-FDG PET結(jié)果顯示發(fā)生癡呆的患者后皮質(zhì)代謝顯著下降[20]，SPECT也得出相似的結(jié)論[21]，說明后皮質(zhì)功能障礙也許是認(rèn)知損害的早期顯著特征。PD患者視空間功能和語言記憶受損較阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease,AD)患者更快[22]。測評視空間功能的方法有線段方向判定試驗(Judgment of Line Orientation,JOLO)、畫鐘測驗(Clock Drawing Test,CDT)以及格林寧格視空間推理智力測驗(the subtest Visuospatial Reasoning of the Groningen Intelligence Test,GIT)等[23]。

2.3注意力[23]

注意力指人的心理活動指向和集中于某種事物的能力。Muslimovic等人進(jìn)行一項為期3年的前瞻對照研究，納入新診斷的PD患者89例，既往PD診斷52例，健康對照64例，發(fā)現(xiàn)新診斷的PD患者的注意力在診斷后的3年內(nèi)顯著下降。評價注意力的方法有連線測驗B(Trail Making Test-part B,TMT-B)、斯普魯色詞測驗C(Stroop Color Word Test part C,SCWT-C)和數(shù)字廣度測驗(forward and backward digit span,DIGSP-FW/BW)等。

2.4記憶力

PD患者的再認(rèn)、回憶和順行性記憶都有損害，隨病程有增加趨勢[24]。Leplow等人發(fā)現(xiàn)PDD和老年性癡呆的記憶受損具有可比性，主要表現(xiàn)為瞬時記憶和短時記憶受損，長時記憶相對保留[25]。Lewis納入3組患者，分別為帕金森病伴執(zhí)行功能損害患者PDE、帕金森病無認(rèn)知功能損害患者PDNE、健康對照組HC，發(fā)現(xiàn)PDE組工作記憶較另外2組明顯受損[26]，說明PD患者記憶受損可以促進(jìn)執(zhí)行功能受損。

常用的記憶評價方法有Rey聽覺語言學(xué)習(xí)測驗(Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT)、Rivermead行為記憶測驗-邏輯記憶(Rivermead Behavioural Memory Test-Logical Memory subtest,RBMT-LM)、Wechsler記憶量表III-面部再認(rèn)(Wechsler Memory Scale-III Faces Recognition subtest)等[23]。

2.5語言功能

PD語言障礙主要表現(xiàn)為語言流暢性下降、語音障礙、語義障礙、自發(fā)語言障礙、復(fù)述障礙、閱讀理解障礙和命名障礙。

Muslimovic等人發(fā)現(xiàn)PD患者語言功能明顯受損，在3年隨訪期內(nèi)受損程度無明顯改變[24]。Saxena等人分析PD患者音頻頻譜，同時以BOLD記錄大腦局部血流情況，發(fā)現(xiàn)PD患者的聲音強(qiáng)度明顯減低、發(fā)音起始時間延遲、鼻輔音受損，與第一運(yùn)動區(qū)腦血流下降、喉肌功能障礙，不能協(xié)調(diào)發(fā)音功能相關(guān)[27]。因此，對于PD患者應(yīng)綜合分析語言功能障礙是發(fā)音肌肉的運(yùn)動障礙還是認(rèn)知障礙引起。語言功能評價方法有波士頓命名測驗(Boston Naming Test,BNT)[23]、等級命名(Graded Naming Test,GNT)[28]。

3PDCI診斷

3.1PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]

目前PD-MCI診斷主要依據(jù)2012年國際運(yùn)動障礙協(xié)會(Movement Disorder Society,MDS)制定的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1～3)，包括簡易評價和全面評價，前者臨床常用，后者復(fù)雜耗時主要用于科研。

表1　PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.2PDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]

目前尚沒有公認(rèn)的PDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的為Emre等在2007年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表4～5)。

4PDCI鑒別診斷

4.1與路易體癡呆鑒別

路易體癡呆和帕金森癡呆具有相似的病理表現(xiàn)和臨床特點，二者神經(jīng)元胞漿內(nèi)有路易小體形成，臨床表現(xiàn)都包括認(rèn)知功能障礙、精神病性癥狀(視幻覺)和運(yùn)動障礙。但前者路易小體在紋狀體分布較多，認(rèn)知障礙和視幻覺表現(xiàn)更突出；后者黑質(zhì)神經(jīng)元丟失嚴(yán)重，運(yùn)動障礙和震顫表現(xiàn)明顯[30-32]。臨床上主要以癡呆和錐體外系癥狀出現(xiàn)的時間順序?qū)Χ哌M(jìn)行鑒別，即所謂的“1年原則”：若癡呆在錐體外系癥狀1年后出現(xiàn)，傾向診斷為帕金森癡呆，若癡呆在錐體外系癥狀之前或者之后1年內(nèi)出現(xiàn)，傾向診斷為路易體癡呆。路易體癡呆患者用多巴絲肼治療運(yùn)動癥狀效果不佳，也可作為鑒別的依據(jù)。

4.2與額顳葉癡呆鑒別

表2　5個認(rèn)知域的推薦測驗示例及所需時間

注：2個極其相似的測驗(如2個列表學(xué)習(xí)測驗或兩個故事回憶測驗)在診斷MCI時不能算作兩個異常測驗；同樣地，同1個測驗中高度相關(guān)的分?jǐn)?shù)(如詞語表即刻和延遲回憶)在診斷MCI時不能算作2個異常測驗。2個高度相關(guān)的異常分?jǐn)?shù)只能增加認(rèn)知障礙存在的可信度。

表3　全腦認(rèn)知能力和預(yù)估病前智力的神經(jīng)心理量表示例

額顳葉癡呆病因及發(fā)病機(jī)制不清，可能為神經(jīng)元胞體特發(fā)性退行性變或軸索損傷繼發(fā)胞體變化，影像學(xué)顯示額顳葉萎縮。早期出現(xiàn)人格改變、言語障礙及行為異常臨床表現(xiàn)，晚期出現(xiàn)智能衰退、遺忘、尿便失禁和緘默癥。遺傳學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)多種tau蛋白基因編碼區(qū)或10號內(nèi)含子相關(guān)突變[33]。隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)運(yùn)動不能、肌強(qiáng)直等帕金森綜合癥表現(xiàn)，一般對多巴絲肼治療反應(yīng)差，甚至使癥狀加重。

表4　PDD特征

表5　很可能PDD和可能PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.3與阿爾茲海默病鑒別

PDD的認(rèn)知障礙呈現(xiàn)波動性，多以皮質(zhì)下癡呆為特征，突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力及視空間能力減退，記憶力障礙(回憶困難)及詞匯表達(dá)流暢性下降，語言功能、定向力相對保留，而阿爾茲海默病以皮質(zhì)性癡呆為主，以記憶損害(信息儲存障礙，而非回憶困難)為主要臨床特征，以及高級皮質(zhì)功能障礙如失語、失用、失讀、失認(rèn)等，注意力和執(zhí)行功能損害較輕[34]。

4.4與血管性癡呆鑒別

血管性癡呆多發(fā)生于腦卒中后3個月內(nèi)，認(rèn)知障礙特點是急劇惡化或呈階梯樣進(jìn)展，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)證據(jù)有助于鑒別[34]。

5PDCI治療

PD認(rèn)知改變與神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能和谷氨酸等遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂有關(guān)，可通過調(diào)節(jié)遞質(zhì)治療認(rèn)知障礙。Rolinski于2012年在一項Cochrane分析中納入6項研究共計1236例，指出膽堿酯酶抑制劑對PDD患者的總體評估能力、認(rèn)知功能、行為異常和日常生活活動量表有積極的效果[35]。EXPRESS研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，利凡斯的明顯著提高主要終點事件(總體認(rèn)知和臨床印象)和次要終點事件(注意力、執(zhí)行功能、神經(jīng)心理癥狀和日?；顒?[36]。通過回顧性對三項大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中帕金森病測評量表(ADAS-cog)結(jié)果進(jìn)行因素分析，Daniel Weintraub發(fā)現(xiàn)利凡斯的明能提高PDD的記憶和語言功能[37]。其他類型膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊[38]、美金剛[39]也有一定的作用。

6深部腦電刺激

目前，DBS是公認(rèn)的PD患者癥狀治療的外科手段，是將刺激電極植入患者腦組織深部目標(biāo)核團(tuán)，通過脈沖發(fā)生器發(fā)出特定頻率的電刺激，對靶點進(jìn)行慢性刺激以達(dá)到治療目的，具有更好的操作性和治療效果[40]。DBS主要用來改善PD患者的運(yùn)動癥狀，對非運(yùn)動癥狀如自主神經(jīng)系統(tǒng)異常、感覺異常、睡眠障礙、神經(jīng)心理障礙也有影響[41]。Parsons通過meta分析指出PD患者在DBS后認(rèn)知功能相對穩(wěn)定，但在執(zhí)行功能、語言學(xué)習(xí)、語言流暢性和記憶方面有下降[42]。

7結(jié)論與展望

認(rèn)知障礙分為PDD和PD-MCI，病程早期即可出現(xiàn)，嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量，臨床表現(xiàn)多樣，主要累及皮質(zhì)下功能，診斷可參考MDS標(biāo)準(zhǔn)，需要臨床醫(yī)生仔細(xì)辨別。目前認(rèn)為DBS對總體認(rèn)知是安全的，需要進(jìn)一步研究認(rèn)知改變機(jī)制，以更好地指導(dǎo)DBS的臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]Janvin CC,Aarsland D,Larsen JP.Cognitive predictors of dementia in Parkinson's disease:a community-based,4-year longitudinal study[J].J Geriatr Psychiatry Neurol,2005,18(3):149-154.

[2]Chaudhuri KR,Schapira AH.Non-motor symptoms of Parkinson's disease:dopaminergic pathophysiology and treatment[J].The Lancet Neurology,2009,8(5):464-474.

[3]Tolosa E,Gaig C,Santamar a J,et al.Diagnosis and the premotor phase of Parkinson disease[J].Neurology,2009,72(7 Suppl):S12-S20.

[4]Martinez-Martin P,Rodriguez-Blazquez C,Kurtis MM,et al.The impact of Non-Motor symptoms on Health-Related quality of Life of patients with parkinson's disease[J].Movement Disorders,2011,26(3):399-406.

[5]Caviness JN,Driver-Dunckley E,Connor DJ,et al.Defining mild cognitive impairment in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2007,22(9):1272-1277.

[6]Petersen RC,Smith GE,Waring SC,et al.Mild cognitive impairment:clinical characterization and outcome[J].Arch Neurol,1999,56(3):303-308.

[7]Petersen RC.Mild cognitive impairment as a diagnostic entity[J].J Intern Med,2004,256(3):183-194.

[8]Kehagia AA,Barker RA,Robbins TW.Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with Parkinson's disease[J].The Lancet Neurology,2010,9(12):1200-1213.

[9]Janvin CC,Larsen JP,Aarsland D,et al.Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson's disease:progression to dementia[J].Mov Disord,2006,21(9):1343-1349.

[10]Aarsland D,Bronnick K,Williams-Gray C,et al.Mild cognitive impairment in Parkinson disease A multicenter pooled analysis[J].Neurology,2010,75(12):1062-1069.

[11]Aarsland D,Andersen K,Larsen JP,et al.Risk of dementia in Parkinson's disease:a community-based,prospective study[J].Neurology,2001,56(6):730-736.

[12]王曉君,羅蔚鋒,王麗君,等.帕金森病患者認(rèn)知功能與尿酸及相關(guān)因素分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(23):1633-1635.

[13]Aarsland D,Kval?y JT,Andersen K,et al.The effect of age of onset of PD on risk of dementia[J].J Neurol,2007,254(1):38-45.

[14]Aarsland D,Andersen K,Larsen JP,et al.The rate of cognitive decline in Parkinson disease[J].Arch Neurol,2004,61(12):1906-1911.

[15]Evans JR,Mason SL,Williams-Gray CH,et al.The natural history of treated Parkinson's disease in an incident,community based cohort[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(10):1112-1118.

[16]Zgaljardic DJ,Foldi NS,Borod JC.Cognitive and behavioral dysfunction in Parkinson's disease:neurochemical and clinicopathological contributions[J].J Neural Transm,2004,111(10/11):1287-1301.

[17]Sabbagh MN,Adler CH,Lahti TJ,et al.Parkinson disease with dementia:comparing patients with and without Alzheimer pathology[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2009,23(3):295-297.

[18]Dirnberger G,Jahanshahi M.Executive dysfunction in Parkinson's disease:a review[J].J Neuropsychol,2013,7(2):193-224.

[19]Kudlicka A,Clare L,Hindle JV.Executive functions in Parkinson's disease:systematic review and meta-analysis[J].Mov Disord,2011,26(13):2305-2315.

[20]Bohnen NI,Koeppe RA,Minoshima S,et al.Cerebral glucose metabolic features of Parkinson disease and incident dementia:longitudinal study[J].J Nucl Med,2011,52(6):848-855.

[21]Nobili F,Abbruzzese G,Morbelli S,et al.Amnestic mild cognitive impairment in Parkinson's disease:a brain perfusion SPECT study[J].Mov Disord,2009,24(3):414-421.

[22]Johnson DK,Galvin JE.Longitudinal changes in cognition in Parkinson's disease with and without dementia[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2011,31(2):98-108.

[24]Whittington CJ,Podd J,Stewart-Williams S,et al.Memory deficits in Parkinson's disease[J].J Clin Exp Neuropsychol,2006,28(5):738-754.

[25]Leplow B,Dierks C,Herrmann P,et al.Remote memory in Parkinson's disease and senile dementia[J].Neuropsychologia,1997,35(4):547-557.

[26]Lewis SJ,Cools R,Robbins TW,et al.Using executive heterogeneity to explore the Nature of working memory deficits in Parkinson's disease[J].Neuropsychologia,2003,41(6):645-654.

[27]Saxena M,Behari M,Kumaran SS,et al.Assessing speech dysfunction using BOLD and acoustic analysis in parkinsonism[J].Parkinsonism Relat Disord,2014,20(8):855-861.

[28]Litvan I,Goldman JG,Tr ster AI,et al.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease:Movement Disorder Society Task Force guidelines[J].Mov Disord,2012,27(3):349-356.

[29]Emre M,Aarsland D,Brown R,et al.Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease[J].Movement Disorders,2007,22(12):1689-1707.

[30]Duda JE,Giasson BI,Mabon ME,et al.Novel antibodies to synuclein show abundant striatal pathology in Lewy body diseases[J].Ann Neurol,2002,52(2):205-210.

[31]Aarsland D,Ballard C,Larsen JP,et al.A comparative study of psychiatric symptoms in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with and without dementia[J].Int J Geriatr Psychiatry,2001,16(5):528-536.

[32]Burn DJ,Rowan EN,Minett T,et al.Extrapyramidal features in Parkinson's disease with and without dementia and dementia with Lewy bodies:A cross-sectional comparative study[J].Mov Disord,2003,18(8):884-889.

[33]Adamec E,Chang HT,Stopa EG,et al.Tau protein expression in front temporal dementias[J].Neurosec Letter,2001,315(1):21-24.

[34]王維治.神經(jīng)病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.

[35]Rolinski M,Fox C,Maidment I,et al.Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies,Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,3(3):CD006504.

[36]Emre M,Aarsland D,Albanese A,et al.Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease[J].N Eng J Med,2004,351(15):2509-2518..

[37]Weintraub D,Somogyi M,Meng X.Rivastigmine in alzheimer's disease and parkinson's disease dementia:an ADAS-cog factor analysis[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen,2011,26(6):443-449.

[38]Dubois B,Tolosa E,Katzenschlager R,et al.Donepezil in parkinson's disease dementia:a randomized,double-blind efficacy and safety study[J].Mov Disord,2012,27(10):1230-1238.

[39]Stubendorff K,Larsson V,Ballard C,et al.Treatment effect of memantine on survival in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with dementia:a prospective study[J].BMJ Open,2014,4(7):e005158.

[40]Benabid AL.Deep brain stimulation for Parkinson's disease[J].Curr Opin Neurobiol,2003,13(6):696-706.

[41]Hwynn N,Ul Haq I,Malaty IA,et al.Effect of deep brain stimulation on parkinson's nonmotor symptoms following unilateral DBS:A pilot study[J].Parkinsons Dis,2011,9(16):1-4.

[42]Parsons TD,Rogers SA,Braaten AJ,et al.Cognitive sequelae of subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson's disease:a meta-analysis[J].The Lancet Neurology,2006,5(7).

(2015-05-11收稿2015-06-23修回)

【中圖分類號】R742.5R749.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)03-0216-05