抵抗素誘導(dǎo)肥胖機(jī)體胰島素抵抗的炎癥機(jī)制

王正義　甘霖莉　左之才

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，雅安625014)

抵抗素誘導(dǎo)肥胖機(jī)體胰島素抵抗的炎癥機(jī)制

王正義甘霖莉左之才*

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，雅安625014)

摘要：抵抗素是一種脂肪因子，被證明與胰島素抵抗密切相關(guān)，但其作用機(jī)制尚不明確。近年研究表明抵抗素參與了肥胖有關(guān)的炎癥進(jìn)程，對(duì)胰島素敏感組織(脂肪、肝臟)炎癥狀態(tài)起到重要調(diào)控作用。肥胖誘導(dǎo)的慢性低度炎癥是導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗的重要因素，抵抗素通過(guò)對(duì)炎癥的調(diào)控參與肥胖機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)生。本文主要從組織及分子層面探討抵抗素誘導(dǎo)胰島素抵抗的炎癥機(jī)制，為進(jìn)一步了解抵抗素在肥胖相關(guān)疾病病理機(jī)制中的作用提供一些思路。

關(guān)鍵詞：抵抗素；胰島素抵抗；炎癥；肥胖；機(jī)制

抵抗素是Steppan等[1]在2001年發(fā)現(xiàn)的一種由小鼠脂肪組織特異分泌的小分子蛋白質(zhì)，因其具有胰島素抵抗的作用而被人們所關(guān)注。在綿羊、豬、牛、兔等動(dòng)物的肝臟、脾臟、脂肪組織、肺臟中抵抗素均有不同程度的表達(dá)，而肥胖或2型糖尿病動(dòng)物模型中抵抗素表達(dá)顯著增加，與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)[2-4]。王婭等[5]研究發(fā)現(xiàn)，重組牛抵抗素具有明顯的生物學(xué)活性，可提高小鼠血液中葡萄糖和胰島素水平，促進(jìn)糖異生，降低胰島素敏感性。可見(jiàn)，抵抗素與胰島素抵抗確實(shí)存在密切聯(lián)系，然而其誘導(dǎo)胰島素抵抗的具體機(jī)制尚不明確。近年來(lái)研究表明抵抗素具有強(qiáng)烈的促炎效應(yīng)，在多種炎性疾病中起到重要調(diào)控作用，而腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)以及C反應(yīng)蛋白(CRP)等也可誘導(dǎo)抵抗素表達(dá)，由此形成正反饋調(diào)節(jié)效應(yīng)擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[6]。肥胖狀態(tài)下的系統(tǒng)慢性炎癥與胰島素抵抗密切相關(guān)，脂肪組織炎癥更被認(rèn)為是胰島素抵抗發(fā)生的始源，多種炎性細(xì)胞及炎癥因子均可作用于胰島素信號(hào)通路誘導(dǎo)胰島素抵抗[7]。本文就抵抗素激活肥胖機(jī)體胰島素敏感器官的相關(guān)炎癥應(yīng)答誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生做一簡(jiǎn)要綜述。

1抵抗素誘導(dǎo)組織器官胰島素抵抗

1.1誘導(dǎo)脂肪組織胰島素抵抗

抵抗素通過(guò)趨化脂肪組織免疫細(xì)胞聚集并擴(kuò)大脂肪組織炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)損害胰島素信號(hào)通路，最終導(dǎo)致脂肪組織胰島素抵抗的發(fā)生。在健康成年人注射脂多糖(LPS)構(gòu)建的內(nèi)毒素血癥模型中，炎癥因子TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、急性期反應(yīng)蛋白和代謝標(biāo)記物抵抗素、皮質(zhì)醇、游離脂肪酸的水平升高，但只有抵抗素和急性期反應(yīng)蛋白的最高值與胰島素穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)的改變顯著相關(guān)，可見(jiàn)抵抗素與炎癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗有著密切的關(guān)系。Qatanani等[8]發(fā)現(xiàn)高脂飼喂Humanized resistin mice(敲除鼠抵抗素基因而在巨噬細(xì)胞表達(dá)人源抵抗素的鼠)與Retn-/-mice(抵抗素基因敲除鼠)相比，脂肪組織TNF-α、IL-6、MCP-1、白介素-1β(IL-1β)的表達(dá)量顯著增加，胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)絲氨酸307位點(diǎn)磷酸化水平上升，胰島素敏感性降低，說(shuō)明抵抗素誘導(dǎo)和維持的脂肪組織炎癥環(huán)境是促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生的一個(gè)重要因素，在機(jī)體先天性免疫和代謝中起到重要連接作用。

肥胖機(jī)體脂肪組織炎癥以脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，被認(rèn)為是系統(tǒng)慢性低度炎癥及胰島素抵抗的使動(dòng)環(huán)節(jié)[7]。肥胖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織與MCP-1對(duì)血液中單核細(xì)胞的趨化作用密不可分，高脂飲食誘導(dǎo)小鼠胰島素抵抗形成以及脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)伴隨著脂肪組織及血液中MCP-1水平的升高，敲除MCP-1基因后，小鼠胰島素抵抗及脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度均顯著降低[9]。Verma等[10]研究表明抵抗素能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)MCP-1、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecul-1,VCAM-1)。隨后Pirvulescu等[11]也證明在內(nèi)皮細(xì)胞/平滑肌細(xì)胞共培養(yǎng)體系中抵抗素促進(jìn)MCP-1、趨化因子(fractalkine,FKN)的表達(dá)，并以FKN為效應(yīng)器正反饋誘導(dǎo)MCP-1的表達(dá)，加強(qiáng)單核細(xì)胞遷移。在Humanized resistin mice模型中，抵抗素誘導(dǎo)MCP-1水平上升是引起脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的主要因素，加劇了脂肪組織炎癥以及脂解作用，最終導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。而在體外試驗(yàn)中，抵抗素與T細(xì)胞趨化因子具有相似的作用，可通過(guò)活化Src-激酶和磷脂酰激醇3-激酶誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞的定向遷移[12]。因此，肥胖機(jī)體中抵抗素的增多無(wú)疑會(huì)加劇血液中單核細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞向脂肪組織的遷移，促進(jìn)脂肪組織炎癥微環(huán)境的形成并進(jìn)一步誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。

肥胖不僅誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞積聚于脂肪組織，還

促進(jìn)其由抗炎的M2態(tài)表型[主要表達(dá)促炎因子白介素-10(IL-10)、IL-1β]向促炎的M1態(tài)表型(主要表達(dá)抗炎因子TNF-α、IL-6等)轉(zhuǎn)變，這也是巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)胰島素抵抗的主要作用機(jī)制[13]。Li等[14]通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠胰島素抵抗的發(fā)生，恢復(fù)正常飲食后，機(jī)體胰島素敏感性得到恢復(fù)，M1態(tài)表型巨噬細(xì)胞也由炎癥狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉茄装Y狀態(tài)。Wentworth等[15]在人類(lèi)肥胖中的研究也得到了一致的結(jié)論。抵抗素可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌促炎因子的能力，上調(diào)TNF-α、IL-6、MCP-1、白介素-12(IL-12)的基因表達(dá)水平，有利于M1態(tài)表型巨噬細(xì)胞的極化[16-18]。此外，嗜中性粒細(xì)胞作為在炎癥中最先發(fā)揮作用的免疫細(xì)胞，在肥胖早期便在脂肪組織浸潤(rùn)中發(fā)揮促炎效應(yīng)并誘導(dǎo)胰島素抵抗的形成[19]。國(guó)內(nèi)外研究均表明嗜中性粒細(xì)胞的嗜苯胺藍(lán)顆粒中儲(chǔ)存有大量的抵抗素，炎癥刺激(LPS、TNF-α)條件下，嗜中性粒細(xì)胞分泌抵抗素的能力明顯增加，并將其釋放到組織中，從而參與局部組織炎癥反應(yīng)[20-21]。

可見(jiàn)，在肥胖早期抵抗素便在脂肪組織大量表達(dá)，一方面刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放MCP-1等趨化因子，促進(jìn)單核細(xì)胞向脂肪組織遷移；另一方面，抵抗素激活脂肪組織炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)大量促炎因子釋放，有利于M2態(tài)表型巨噬細(xì)胞向M1態(tài)表型轉(zhuǎn)化，從而加重脂肪組織炎癥程度，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生(圖1)。

Resistin:抵抗素；IR：胰島素抵抗 insulin resistance。

圖1抵抗素在肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織胰島素抵抗中的促炎作用

Fig.1The pro-inflammatory effect of resistin in the insulin resistance of obesity-induced adipose tissue

1.2誘導(dǎo)肝臟胰島素抵抗

肝臟是胰島素作用的主要靶器官，肝臟胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的重要致病因素。抵抗素通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3等信號(hào)通路擾亂糖脂代謝，進(jìn)而誘導(dǎo)肝臟胰島素抵抗，但其作用并沒(méi)有得到一致的認(rèn)可。近年來(lái)，大量研究表明抵抗素在NAFLD肝臟炎癥的調(diào)控中起到重要作用，這為抵抗素誘導(dǎo)肝臟胰島素抵抗的機(jī)制提供了新的思考方向。

肝臟炎癥的激活可誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。杜琳敏[22]研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥可使肝臟胰島素信號(hào)通路受阻，糖異生作用增強(qiáng)。對(duì)30名進(jìn)行減肥手術(shù)患者的調(diào)查研究顯示，血清抵抗素高表達(dá)者具有更高的肝臟脂肪變性以及炎癥評(píng)分[23]。而NAFLD患者中血清抵抗素水平與血清白介素-8(IL-8)水平、胰島素抵抗指數(shù)均呈正相關(guān)[24-25]。體外試驗(yàn)中，抵抗素可直接刺激小鼠肝細(xì)胞(AML-12細(xì)胞)[26]和肝星狀細(xì)胞[27]增加TNF-α、IL-6、MCP-1、IL-8等炎癥因子的表達(dá)。Singhal等[28]通過(guò)在小鼠側(cè)腦室注射抵抗素，發(fā)現(xiàn)抵抗素可通過(guò)神經(jīng)肽Y誘導(dǎo)肝臟TNF-α、IL-6表達(dá)增加2～3倍，并伴隨著蛋白激酶B磷酸化水平降低以及葡萄糖-6-磷酸酶活性上升，從而導(dǎo)致肝臟胰島素敏感性顯著降低，說(shuō)明抵抗素誘導(dǎo)的肝臟炎癥部分參與了肝臟胰島素抵抗的發(fā)生。在LPS誘導(dǎo)的小鼠慢性內(nèi)毒素血癥模型中，BAC-Retn mice(轉(zhuǎn)基因表達(dá)人源抵抗素鼠)的肝臟葡萄糖輸注率顯著低于Rko mice(抵抗素基因敲除鼠)，且葡萄糖產(chǎn)率增加60%，肝臟胰島素抵抗程度更嚴(yán)重，說(shuō)明抵抗素促進(jìn)慢性內(nèi)毒素血癥小鼠胰島素抵抗的發(fā)生[29]。為了進(jìn)一步探究其機(jī)制，研究人員檢測(cè)了肝臟炎癥狀況，發(fā)現(xiàn)BAC-Retn mice肝臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增多，炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、MCP-1表達(dá)量顯著增加，說(shuō)明抵抗素誘導(dǎo)胰島素抵抗與其加劇的炎癥應(yīng)答有關(guān)。

由此可見(jiàn)，在肥胖、NAFLD等動(dòng)物模型或患者中抵抗素與肝臟炎癥程度密切相關(guān)，通過(guò)誘導(dǎo)大量促炎因子的表達(dá)加劇肝臟胰島素抵抗的發(fā)生。這也許是肥胖有關(guān)慢性炎癥誘導(dǎo)機(jī)體胰島素抵抗的重要病理機(jī)制，有可能成為治療胰島素抵抗有關(guān)疾病的藥物靶點(diǎn)。

2抵抗素誘導(dǎo)炎癥促進(jìn)胰島素抵抗的分子機(jī)制

2.1激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)-胰島素受體底物-1(IRS-1)促進(jìn)胰島素抵抗

NF-κB抑制蛋白激酶(IKKβ)/NF-κB作為炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的樞紐，與機(jī)體免疫應(yīng)答密切相關(guān)。近年研究表明，IKKβ/NF-κB及靶因子TNF-α、IL-6等均具有胰島素抵抗的作用，可通過(guò)誘導(dǎo)IRS-1絲氨酸磷酸化而阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低胰島素敏感性[30]。羅格列酮[31]、中藥復(fù)方四妙散[32]等均可以通過(guò)抑制IKKβ/NF-κB活性改善機(jī)體胰島素抵抗的程度。由此可見(jiàn)，NF-κB炎癥信號(hào)通路的激活與機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)生密不可分。2005年Silswal等[16]首次證明了抵抗素通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)TNF-α、IL-12。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在肝星狀細(xì)胞[27]、脂肪細(xì)胞、人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞[33]以及軟骨細(xì)胞[34]中，抵抗素誘導(dǎo)這些細(xì)胞炎癥因子的釋放也與IKKβ/NF-κB的激活有關(guān)。在NAFLD胰島素抵抗大鼠模型中，肝臟抵抗素與NF-κB的表達(dá)呈正相關(guān)，與胰島素受體底物-2(IRS-2)的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，作者提出抵抗素不僅能直接抑制胰島素受體底物(IRS)的磷酸化而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可能通過(guò)激活NF-κB炎癥通路加重胰島素抵抗反應(yīng)[35]。

盡管目前已經(jīng)證實(shí)了抵抗素對(duì)NF-κB及下游信號(hào)通路具有激活作用，但由于抵抗素的特異性受體還沒(méi)有明確，因此其具體作用機(jī)制還不是很清楚。張健[36]用抵抗素處理巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)抵抗素可以顯著上調(diào)IKKβ上游激酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1(transforming growth factor beta activated kinase 1,TAK1)基因轉(zhuǎn)錄水平以及磷酸化水平，進(jìn)而上調(diào)NF-κB p65亞基mRNA的表達(dá)，部分闡釋了抵抗素激活NF-κB的分子機(jī)制。Toll樣受體-4(Toll-like receptor-4,TLR-4)屬于模式識(shí)別受體，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1(TAK1)-NF-κB信號(hào)通路中重要的跨膜信號(hào)傳遞者，不僅誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答，而且與肥胖機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)。2010年Tarkowski等[37]首次證明抵抗素與LPS競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合人單核白血病細(xì)胞(THP-1)表面的TLR-4受體，激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)促炎因子釋放。但Lee等[17]的研究否定了這一結(jié)論，即抵抗素對(duì)TLR-4并無(wú)影響，而是與THP-1胞膜受體腺苷酸環(huán)化酶有關(guān)蛋白1(adenylate cyclase associated protein 1,CAP1)相結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)，上調(diào)環(huán)腺苷酸(cAMP)濃度，進(jìn)而誘導(dǎo)蛋白激酶A和NF-κB的活性，促進(jìn)IL-6、TNF-α、IL-1β的表達(dá)。同時(shí)，Lee等[17]還提出兔也許比C57BL/6小鼠更適合作為研究人抵抗素的模型動(dòng)物，因?yàn)橥玫挚顾睾虲AP1均在骨髓以及外周血單核細(xì)胞高表達(dá)，與人抵抗素表達(dá)模式相似，但目前關(guān)于兔抵抗素的研究少有報(bào)道，因此加強(qiáng)兔抵抗素相關(guān)生理生化功能的研究也許有利于進(jìn)一步了解人抵抗素的生物學(xué)效應(yīng)。

2.2激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)-IRS-1促進(jìn)胰島素抵抗

MAPK信號(hào)通路是真核生物細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑之一，包括胞外信號(hào)調(diào)節(jié)(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)以及p38，其中JNK和p38 MAPK信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Han等[38]發(fā)現(xiàn)，盡管高脂飲食誘導(dǎo)了巨噬細(xì)胞JNK缺失小鼠肥胖的發(fā)生，但機(jī)體胰島素敏感性并沒(méi)有改變，說(shuō)明JNK是引起肥胖機(jī)體胰島素抵抗發(fā)生的原因之一。在分離的人脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞中，抵抗素上調(diào)JNK1、JNK2的磷酸化水平，從而誘導(dǎo)一系列趨化因子的表達(dá)增加，說(shuō)明抵抗素不僅可以激活NF-κB誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞促炎因子表達(dá)，還可能通過(guò)JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥的調(diào)控[39]。隨后，Benomar等[40]證實(shí)在下丘腦中抵抗素直接與TLR-4結(jié)合，通過(guò)髓樣分化因子88(MyD88)依賴途徑增加外周胰島素敏感器官(肝臟、肌肉、脂肪)中JNK、p38的活性，進(jìn)而誘導(dǎo)促炎因子IL-6表達(dá)，并上調(diào)IRS-1絲氨酸磷酸化水平，在誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答的同時(shí)促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生，闡明了抵抗素通過(guò)炎癥誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生的部分分子機(jī)制。

由此可見(jiàn)，抵抗素可能與細(xì)胞膜上的TLR-4、CAP1結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)IKKβ/NF-κB以及MAPK炎癥信號(hào)通路，上調(diào)促炎因子IL-6、TNF-α、IL-12的表達(dá)，間接誘導(dǎo)IRS-1絲氨酸磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生(圖2)。

Insulin:胰島素；Resistin:抵抗素；Glycogensynthase:糖原合酶；Glycogensynthesis:糖原合成；AP-1：活化蛋白1 activator protein-1；IR：胰島素抵抗 insulin resistance；PKA；蛋白激酶A protein kinase A；Akt：絲氨酸/蘇氨酸激酶serine/threonine kinase；PI3 kinase肌醇磷脂3-激酶 phosphoinositide 3-kinase。

圖2抵抗素誘導(dǎo)胰島素抵抗的炎癥信號(hào)途徑

Fig.2The inflammatory signaling pathway of resistin induced insulin resistance

3小結(jié)與展望

肥胖機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)與胰島素抵抗已成為密不可分的一個(gè)整體，而炎癥與胰島素抵抗的連接紐帶是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。抵抗素加劇脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促炎表型極化，誘導(dǎo)大量促炎因子釋放，在胰島素敏感的脂肪組織、肝臟中擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。其具體機(jī)制可能與抵抗素激活NF-κB/MAPK-IRS-1通路有關(guān)，為肥胖誘導(dǎo)胰島素抵抗的分子機(jī)制提供一種可能的解釋?zhuān)瑸槎吞悄虿　⒎蔷凭灾靖蔚燃膊〉闹委熖峁┧伎挤较颉?/p>

目前抵抗素在動(dòng)物方面的研究主要集中在小鼠模型上，在其他動(dòng)物上則鮮有報(bào)道，然而鼠抵抗素與人抵抗素表達(dá)模式不盡相同，選擇與人抵抗素表達(dá)模式相近的動(dòng)物模型將有助于更好地認(rèn)識(shí)抵抗素在胰島素抵抗和炎癥中的作用及其醫(yī)學(xué)利用價(jià)值。因此，研究其他動(dòng)物抵抗素的表達(dá)模式及其與胰島素抵抗和炎癥的關(guān)系尤為重要。此外，自然殺傷細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞與肥胖機(jī)體胰島素抵抗也有密切的聯(lián)系，而目前關(guān)于抵抗素對(duì)這些細(xì)胞的影響僅有少量體外試驗(yàn)報(bào)道，基因敲除或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型將有利于明確抵抗素對(duì)這些細(xì)胞的作用及其誘導(dǎo)肥胖機(jī)體胰島素抵抗的作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

[1]STEPPAN C M,BAILEY S T,BHAT S,et al.The hormone resistin links obesity to diabetes[J].Nature,2001,409(6818):307-312.

[2]趙偉利,薛昌斌,高磊,等.綿羊抵抗素基因(RETN)克隆、序列分析及其在饑餓模型中的表達(dá)變化規(guī)律[J].農(nóng)業(yè)生物技術(shù)學(xué)報(bào),2015,23(8):981-990.

[3]于健,鄒迪莎,葉瑤,等.巴馬小型豬T2DM模型胰島素抵抗及瘦素、抵抗素水平的變化[J].山東醫(yī)藥,2015,55(5):10-12.

[4]CHEN X D,LEI T,XIA T,et al.Increased expression of resistin and tumour necrosis factor-α in pig adipose tissue as well as effect of feeding treatment on resistin and cAMP pathway[J].Diabetes,Obesity and Metabolism,2004,6(4):271-279.

[5]王婭,黃文華,鄧俊良,等.重組牛抵抗素對(duì)鼠血糖和胰島素含量的影響[J].中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào),2015,35(6):949-952.

[6]PANG S S,LE Y Y.Role of Resistin in inflammation and inflammation-related diseases[J].Cellular & Molecular Immunology,2006,3(1):29-34.

[7]LEE B C,LEE J.Cellular and molecular players in adipose tissue inflammation in the development of obesity-induced insulin resistance[J].Biochimica et Biophysica Acta:：Molecular Basis of Disease,2014,1842(3):446-462.

[8]QATANANI M,SZWERGOLD N R,GREAVES D R,et al.Macrophage-derived human resistin exacerbates adipose tissue inflammation and insulin resistance in mice[J].Journal of Clinical Investigation,2009,119(3):531-539.

[9]KANDA H,TATEYA S,TAMORI Y,et al.MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue,insulin resistance,and hepatic steatosis in obesity[J].Journal of Clinical Investigation,2006,116(6):1494-1505.

[10]VERMA S,LI S H,WANG C H,et al.Resistin promotes endothelial cell activation further evidence of adipokine-endothelial interaction[J].Circulation,2003,108(6):736-740.

[11]PIRVULESCU M M,GAN A M,STAN D,et al.Subendothelial resistin enhances monocyte transmigration in a co-culture of human endothelial and smooth muscle cells by mechanisms involving fractalkine,MCP-1 and activation of TLR4 and Gi/o proteins signaling[J].The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,2014,50:29-37.

[12]WALCHER D,HESS K,BERGER R,et al.Resistin:a newly identified chemokine for human CD4-positive lymphocytes[J].Cardiovascular Research,2010,85(1):167-174.

[13]CHINETTI-GBAGUIDI G,STAELS B.Macrophages in obesity and insulin resistance[M]//BISWAS S K,MANTOVANI A.Macrophages:biology and role in the pathology of diseases.New York:Springer,2014:375-385.

[14]LI P P,LU M,NGUYEN M T A,et al.Functional heterogeneity of CD11c-positive adipose tissue macrophages in diet-induced obese mice[J].Journal of Biological Chemistry,2010,285(20):15333-15345.

[15]WENTWORTH J M,NASELLI G,BROWN W A,et al.Pro-inflammatory CD11c+CD206+adipose tissue macrophages are associated with insulin resistance in human obesity[J].Diabetes,2010,59(7):1648-1656.

[16]SILSWAL N,SINGH A K,ARUNA B,et al.Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-12 in macrophages by NF-κB-dependent pathway[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2005,334(4):1092-1101.

[17]LEE S,LEE H C,KWON Y W,et al.Adenylyl cyclase-associated protein 1 is a receptor for human resistin and mediates inflammatory actions of human monocytes[J].Cell Metabolism,2014,19(3):484-497.

[18]FU Y C,LUO L H,LUO N L,et al.Proinflammatory cytokine production and insulin sensitivity regulated by overexpression of resistin in 3T3-L1 adipocytes[J].Nutrition & Metabolism,2006,3:28.

[19]ELGAZAR-CARMON V,RUDICH A,HADAD N,et al.Neutrophils transiently infiltrate intra-abdominal fat early in the course of high-fat feeding[J].Journal of Lipid Research,2008,49(9):1894-1903.

[20]BOSTR?M E A,TARKOWSKI A,BOKAREWA M.Resistin is stored in neutrophil granules being released upon challenge with inflammatory stimuli[J].Biochimica et Biophysica Acta：Molecular Cell Research,2009,1793(12):1894-1900.

[21]高振秋,張巧,徐彤,等.嗜中性粒細(xì)胞是人抵抗素表達(dá)的主要細(xì)胞[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào),2011,27(1):48-54.

[22]杜琳敏.慢性炎癥致C57BL/6J小鼠糖代謝紊亂及其相關(guān)分子機(jī)制的研究[D].碩士學(xué)位論文.重慶:重慶醫(yī)科大學(xué),2013.

[23]EDWARDS C R,HINDLE A K,LATHAM P S,et al.Resistin expression correlates with steatohepatitis in morbidly obese patients[J].Surgical Endoscopy,2013,27(4):1310-1314.

[24]吳佩嫻,藍(lán)薇,張帆,等.非酒精性脂肪性肝病中抵抗素和肝纖維化的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2014,16(4):482-484.

[25]侯鵬高,呂長(zhǎng)淮.抵抗素與非酒精性脂肪肝病相關(guān)性研究[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,31(6):25-26.

[26]趙彩彥,閆蕾,王亞?wèn)|,等.非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病中抵抗素對(duì)肝細(xì)胞的致炎作用[J].中華肝臟病雜志,2009,17(9):683-687.

[27]BERTOLANI C,SANCHO-BRU P,FAILLI P,et al.Resistin as an intrahepatic cytokine:overexpression during chronic injury and induction of proinflammatory actions in hepatic stellate cells[J].The American Journal of Pathology,2006,169(6):2042-2053.

[28]SINGHAL N S,LAZAR M A,AHIMA R S.Central resistin induces hepatic insulin resistance via neuropeptide Y[J].The Journal of Neuroscience,2007,27(47):12924-12932.

[29]PARK H K,QATANANI M,BRIGGS E R,et al.Inflammatory induction of human resistin causes insulin resistance in endotoxemic mice[J].Diabetes,2011,60(3):775-783.

[30]WIESER V,MOSCHEN A R,TILG H.Inflammation,cytokines and insulin resistance:a clinical perspective[J].Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis,2013,61(2):119-125.

[31]ZHOU X L,YOUS Y.Rosiglitazone inhibits hepatic insulin resistance induced by chronic pancreatitis andIKK-β/NF-κBexpression in liver[J].Pancreas,2014,43(8):1291-1298.

[32]LUO T J,WANG K Z,ZHAO W W,et al.Modified Si-Miao-San (四妙散加減) regulates adipokine expression and ameliorates insulin resistance by targeting IKKβ/insulin receptor substrate-1 in mice[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2014,doi:10.1007/s11655-014-1802-x.

[33]張蕓.抵抗素誘導(dǎo)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)NF-κB依賴的通路生成組織因子[J].中國(guó)病理生理雜志,2010(9):1832.

[34]ZHANG Z J,ZHANG Z Q,KANG Y,et al.Resistin stimulates expression of chemokine genes in chondrocytes via combinatorial regulation of C/EBPβ and NF-κB[J].International Journal of Molecular Sciences,2014,15(10):17242-17255.

[35]朱良榮,管小琴,祁明美,等.抵抗素在非酒精性脂肪肝大鼠胰島素抵抗中的作用[J].中國(guó)生物制品學(xué)雜志,2012,25(2):185-189.

[36]張健.Resistin對(duì)炎癥信號(hào)途徑的調(diào)控研究[D].博士學(xué)位論文.武漢:華中農(nóng)業(yè)大學(xué),2010.

[37]TARKOWSKI A,BJERSING J,SHESTAKOV A,et al.Resistin competes with lipopolysaccharide for binding to toll-like receptor 4[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine,2010,14(6b):1419-1431.

[38]HAN M S,JUNG D Y,MOREL C,et al.JNKexpression by macrophages promotes obesity-induced insulin resistance and inflammation[J].Science,2013,339(6116):218-222.

[39]KUSMINSKI C M,DA SILVA N F,CREELY S J,et al.Theinvitroeffects of resistin on the innate immune signaling pathway in isolated human subcutaneous adipocytes[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2007,92(1):270-276.

[40]BENOMAR Y,GERTLER A,De LACY P,et al.Central resistin overexposure induces insulin resistance through Toll-like receptor 4[J].Diabetes,2013,62(1):102-114.

(責(zé)任編輯菅景穎)

Inflammatory Mechanism of Resistin Induced Insulin Resistance in Obesity

WANG ZhengyiGAN LinliZUO Zhicai*

(Key Laboratory of Environmental Hazard and Animal Disease of Sichuan Province, College of Veterinary Medicine,Sichuan Agricultural University, Ya’an 625014, China)

Abstract:Resistin is regarded as being closely related with insulin resistance, but its mechanism is still unclear. Recent studies have indicated that resistin plays an important role in obesity-related subclinical inflammation, especially in insulin sensitive tissues, such as fat and liver. Obesity-induced chronic low-grade inflammation is one of the important factors leading to insulin resistance, and resistin promotes insulin resistance may partly through its inflammatory effects. To provide new ideas for further understanding the effects of resistin on the pathological mechanism of obesity-related diseases, the inflammatory mechanism of resistin-induced insulin resistance in cellular and molecular levels were reviewed in this article.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(6)：1670-1676]

Key words:resistin; insulin resistance; inflammation; obesity; mechanism

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.06.006

收稿日期：2015-12-17

基金項(xiàng)目：四川省科技廳支撐項(xiàng)目(2013NZ0032)

作者簡(jiǎn)介：王正義(1992—)，女，重慶南川人，碩士研究生，研究方向?yàn)橹形鳙F醫(yī)與臨床。E-mail: 1532310795@qq.com *通信作者：左之才，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail： zzcjl@126.com

中圖分類(lèi)號(hào)：Q575.18

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-267X(2016)06-1670-07

*Corresponding author, professor, E-mail： zzcjl@126.com